Способ получения 2-замещенных 5-сульфамилбензойных кислот

 

ас . 1:*мьер . % in —.. e-.Г1;г1тотт11т=ттгд у

Ъ ."!:>.%

469245

И С А Н И Е

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 24,01.72 (21) 1740119/23-4 (51) Ч. Кл. С 07с 143/58 (32)— (33) (23) Прпоритет— (31) Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.. 33.07 (088.8) Опубликовано 39.04.75. Бюллетень хЪ 16

Дата опубликования описания (72) Автор изобретения

Иностранец

Джеральд Фаган Холланд (США) 1!пострапная фирма

«Пфизер Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

5-СУЛЬФАМИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ .-.-so5

Е2 — (0 Н,)) — 1

1

Изобретение относится к способу получения новых 2-замещ;нных 5-сульфамилбензойных кислот, обладающих высокой биологической активностью, в связи с чем они могут быть использованы в фармацевтической про- 5 мышлеш1ости. Известен способ получения гидразидов 5-сульфамилбензойных кислот взаимодействием гидразина с 5-сульфамилбензойными кислотами.

Предложено получать новые соединения, 10 обладающие высокой биологической активностью.

Полученные соединения имеют общую форM) "oI g 1 где А — водород, низший алкил, циклоалкил с

5 — 8 углеродными атомами, бензил или фенпл;

 — представляет собой радикал где и равно от 0 до 3;

R и Р каждый представляет собой водород, хлор, бром, алкил или алкокси- с 1 — 4 уг.1еродными атомами, карооксигруппа, трифтормстил, фе1н1л, бензил или оснзилоксигрупII a

6 — . Iop, бром, окси, низший алкокси-, амино-, моно-, или динизшпй алкиламино-, бензпламино-, фенэтиламино-, пиперидино-, моно- пли диниз1ний алкилпш ерпд1шогруппа, ппрролидиннл, гексамстилсппмипо- или морфолиногруппа.

Если А представляет собой водород плн низший алкил, то В также представляет собой низший алкил или циклоалкил с 5 — 8 углеродиыми атомами;

А и В взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, например морфолин, ппперазинил, гексаметиленимип, гептаметиленпмин, октаметилени:1ин, 3-азабицикло- (3,2,2).нона!1ил, тетрагидропиридил, или моно-, илп дизамещенные производные этих гетероциклических колец; заместителями могут быть алкил, алкилоксигруппа ил!1 ал1 илоксиалки,! с

1 — 4 углеродными атомами в каждой алкильной группе, окси, isoð, бром, грпфторметил, фенил, толил, бензил, бензилоксигруппа, хлорметил плп оксиметил.

Или гетероциклическое кольцо представляет собой незамещенный или моно- или дизамещеннь1й пиперидин, причем заместителями могут быть алкил, алкилоксигруппа или алкилоксинлк1тл с 1 — 4 углеродными атомами в

469245

Зо

45

05 каждой алкильной группе, оксигруппа, хлор, бром, трнфторметил, оксогруппя, фенил, толил, бензил, бензилоксигруппа, бензплокспмстил, хлорметил или оксиметил.

Соединения общей формулы 1 могут быть выделены в виде их производных: ями, ов, низших алкиловых эфиров или солей.

Способ состоит в том, что амин оощей формулы II где А и В имеют указанное выше значение подвергают взаимодействию с соединением сб щей формулы III.С 001I

11а1--

Ш

W где На! — галоид и W имеет указанное выше значение, при этом, целевой продукт может быть выделен в свободном виде, в виде амида, алкилового эфира нли в виде соли извесп:ым способом.

К амидам относятся как замещенные, так и незамещенные амиды и получают их стандартной методикой, например обработкой соответствующего эфира сульфамилбензойной кислоты в спирте аммиаком, или смешением соответствующего сульфамилбензоилхлорида с амином в щелочной среде и осаждением амида минеральной кислотой.

Из эфиров низших алкилов предпочтительным является этиловый эфир, но можно применять эфиры сложных спиртов, например яцетамидоэтилового спирта. Эфиры получают конденсацией кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора.

В качестве солей применяются аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли, а также соли соответствующих аминов.

Соли получают обычным способом, например добавлением кислоты к водному раствору, содержащему эквивалентное количество соответствующего основания.

Пример 1. 2-Хлор-5- (1з,1з -дихлордиэтиляминосульфонил) -бензойная кислота.

К раствору 1,8 r (10 моль) хлоргидрата >,р -дихлордиэтиламина в 20 мл воды, 20 мл ацетона и 30 мл 1 н.водного раствора едкого патра добавляют 2,55 г (10 моль) 2-хлор-5хлорсульфонилбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 час смесь промывают 20 мл эфира и подкисляют концентрированной соляной кислотой, получают 0,7 r кристаллического продукта с т. пл. 161 †1 С. Перекристаллизация из смеси бензола и гексана пе изменила температуру плавления, 5

Iu (5

4

Найдено, %: С Зб,бб; Н 339; Х 3,71.

С q1H q04NSC1з.

Вычислено, о . С 36,G4; Н 3,35, Х 3,88. Мол. ,ес 360,65.

Пример 2. 2-Хлор-5-(2- (n-хлорфенил)-этиляминосульфонил)-бензойная кислота.

3,5 r (0,014 моль) 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты добавляют к каствору

G,5 г (0,042 моль) 2- (n-хлорфепил) -этиламина в 25 мл метиленхлорида. Полученную суспепзию перемешивают в течение ночи и фильтруют, получают 9,7 г продукта. Его перекристаллизовывают три раза из водного изопропаноля, затем растворяют в 1 н.водном растворе едкого патра, три раза промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Вьп:явший осадок дважды перекристаллизо«ывгнот из водного изопропанола и получают нужный продукт с т. пл. 176 — 178 С.

Найдено, %: С 48,19; II 3,31: Х 3,42.

С1з Н 1з О 4Х Я С!2.

Вычислено, %: С 48,14; Н 3,50; N 3,72.

Пример 3. 2-Хлор-5-хлорсульфонилбеизойная кислота реагирует с каждым из указ l«fthlx ниже аминов и дает соответствующую сульфамилбензойную кислоту.

Амин Т. пл., С

2,5-Диметилпиперндин 128,5 — 131

3,5-Диметилморфолин 20! — 208

3-Пиперидилкарбинол 191 в 193

3,5-Диэтилптперидин 182- †1

2,2-Диметилтиоморфолин 181,1 — 183

2-Бензилпиперидин 164 †1

4-этокси-4-фенилпиперидин 200 †2

3-Оксипипередин 175 в 177 цис-3,4-Дибензилоксипирролидин 70 — 75

3,5-Дипропилпиперидин 170 †1

3,4-Диоксипиперидин 172 †1

1-(N-$-оксиэтил-4-пиперидил)-3-(4-пиперидил)-пропан 187 †1

4-Бепзилоксиметилпиперидин 129 †1

3-Метоксипиперидин 191 †1

1-Октаметиленимин 232 †2

Диметиламин 175 — 177,5

17%-ный водный аммиак 209 †2

3-Бензилпиперидин 145 в 148

3,5-Дибензилпиперидин 175 †1

3,4-Дихлорпиперидин 185,5 — 187

Пример 4. Соединения получают реакцией 2-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислоты с соответствующим амином.

2-Бром-5- (иис-3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота 237,5 — 239,5

2-Бро и-5- (3-трифторметил-4-хлорфенилсульфамил) -бензойная кислота 199 †2

2-Бром-5-(3-фенилпропилсульфямил)-бензойная кислота 160 †1

2-Бром-5- (4- я-толил-1-пиперазинилсульфонил) -бензойная кислота 207 †2

2-Бром-5- (2-карбоксифенилсульфамил) -бензойная кис469245

2-Бром-5-(2- (n-хлорфенил)-этиламиносульфони1)-бензойная кислота

236 †2

149 †1

176 — 176,6 5

93,5 — 194,5

184 †1

Предмет изобретения

194,5 — 195,5 10

195 †1

121 †1

181 †1

231,5 — 232 "0 (cn i„—

141 †1

198 †3

200 †2

192 193 30

216 — 217,5

179 †1

231 †2

171 †1

194 †1 40

213 — 214,5

173 †1

143 — 143,5

176 †1

226 — 228 50

186 †1

150 †1 55

180 †1

Составитель П. Сидякин

Техред Л, Казачкова

Редактор Л. Герасимова

Корректор f.. Хмелева

Заказ 1607 Изд, Чв 1960 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открьпий

113035, Москва, Ж-35, Раушскан наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал лота

2-Бром-5- (N-фенил-N-бутилсульфамил) -бензойная кислота

2-Бром-5- (4-метоксибензил)-сульфамилбензойная кислота

2-Бром-5- (4-фенилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота 1

2-Бром-5-(3-азабицикло-(3,2,2)-нонан-3-илсульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5- (1,2,5,б-тетрагидро-1-пиридилсульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5- (1-метил-3-оксипропилсульфамил) -бензойная кислота

2-Бром-5-(3-оксиметилпиперидипсульфонил)-бензойная кислота

2-Бром-5-(2-карбокси-5-хлорфенилсульфамил)-бензойная кислота

2-Бром-5-(N-метил-N-циклопентилсульфамил)-бензойная кислота

2-Бром-5- (3,5-диметил-1-пиперазинсульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5- (циклогексилметилсульфамил)-бензойная кислота

2-Бром-5- (1-гексаметилениминосульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5- (1-гептаметилениминосульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5 (4,4-диметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5-октаметилениминосульфонилбензойnàÿ кислота

2-Бром-5-циклооктисульфамилбензойная кислота

2-Бром-5-(3-оксипиперидинсульфонил)-бензойная кислота

2-Бром-5-(1-пирролидинсульфонил) -бензойная кислота

2-Бром-5-диметиламиносульфонилбензойная кислота

2-Бром-5-диэтиламиносульфонилбензойная кислота

2-Бром-5-циклопентилсульфамилбензойная кислота

2-Бром-5-сульфамилбензойная кислота

2-Бром-5-(3,5-диэтилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота

2-Бром-5-(3-бензилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота

2-Бром-5- (3,5-дибензилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота

Способ получения 2-замещенных 5-сульфамилбензойных кислот общей формулы 1

15 где А — водород, низшии алкил, циклоалкил с 5 — 8 углероднымн атомами, бензил или феннл;

 — радикал где n — число от 0 до 3;

Rq H Кз — водород, хлор, бром, алкил пли алкоксигруппа с — 4 атомами углерода, карбокси-, бензоилоксигруппа, трифторметил, фе1шл или бензнл;

Ю вЂ” iëîð, бром, окси-, низшая алкокси-, амино-, моно- нлн дннизшая алкиламино-, бензиламино-, пиперидино-, моно- или динизшая алкилпиперидино, гексаметиленимино-, морфолиногруппа, или пирролндинил; прн этом А и В вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместители; если А — водород или низший алкил, то  — низший алкил или циклоалкил с 5 — 8 углеродными атомами; нли их производными по карбоксильной группе, отлпчаюирися тем, что амин общей формулы II где А н В имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где На1 — галоид н Ж имеет указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде амида, алкилзамещенного эфира илн в вндс соли известным способом.