Способ получения производных индола или их солей

 

Всеоою= ал

"татен.тио-- . - он В

6ибдиоте.

О П И С А Н И Е (и) 469248

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 03.06.69 (21) 1336088/23-4 (32) Приоритет 07.06.68 (31) 176829;

13.06.68 (31) 1128/67;

04.09.68 (31) P 1620342.2;

04.12.68 (31) P 1695693.7;

10.12.68 (31) 18367/67 (33) Бразилия, Дания, ФРГ, Швейцария (51) М. Кл. С 07d 27/56

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень ¹ 16

Дата опубликования описания 18.12.75 (53) УДК 547.751.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Франц Трокслер и Альберт Хофманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СНз ! ил! СН-,— С вЂ” !1Н вЂ” СН- — С „Н-! и л

10

СН. — i - ХН вЂ” СН2 — I,-,il-, ?l где R — водород или метил, Изобретение относится к области получения новых соединений индольного ряда, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью, и могут найти прпмененис в фармацевтической п ром ы и|лен ности.

Предлагаемый способ получения произволиых иидола общей формулы

0П, СП, I 1

0 — H, — СН вЂ” 1. Н вЂ” NH — С вЂ” СН

2 2 !

l . К

СН

Н или их солей, заключается в том, что 4-окси-2метилиндол обрабатывают эпихлорбромгидрином в среде гидроокиси щелочного металла или аммиака, полученное при этом соединение подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R — имеет вышеуказанное значение или сначала амин общей формулы где R — имеет вышеуказанные значения, обрабатывают эпихлорбромгидрином, полученное при этом соединение подвергают взаи2О модействию с 4-окси-2-метилиндолом с последующим отщеплени ем бензило вой группы в присутствии палладиевого катализатора и выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным спо25 собом.

Полученные производные индола могут быть в виде свободных оснований или их солей очищены общеизвестными способами, например кристаллизацией, из соответствующих раство33 рителей, например этилацетат, низшие алка469248 полы. Опи представляют собой крнсталлп teские вещества, нерастворнмыс практически в воде, а в больши органических растворителей и в водных растворах органических или неорганических кислот растворяются посредстве»to или хорошо. С реактивом Келлера (хлорид железа I II, содержащиЙ э гплацет11т и концентрированная серная кислота) и рса"тивом Ван-Урка (n-диметиламинобепзальдегид и разбавленная серная кислота) они обычно дают характерную окраску. С неорганическими кислотами, например соляная или серная кислота, или с органическими кислотами, такими, как щавелевая, фумаровая, малеиповая, винная, оензойная кислоты, метан-, этанили и-толуолсульфоновая кислоты, N-циклогексилсульфаминовая кислота, они дают стабильные, в большинстве случаев растворимые

В Воде соли.

Пример 1. 4- (2-Гпдрокси-3-изопропиламино пропокси) -2-метилипдол.

В раствор 3,1 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота добавляют при перемешивании 11,6 г 4-гидрокси-2-метилиндола и затем 12,4 мл эпихлоргидрипа. В течение суток перемешивают далее при комнатной температуре, четырежды экстрагируют реакционную смесь хлористым мстиленом и выпаривают соединенные, высушенные над сульфатом магния органические слои под заниженным давлением. Остаток растворяют в 150 мл диоксана и 50 мл изопропиламина и нагревают в течение б час до кипения. Затем выпаривают досуха под зан11женным давлением, четырежды вытряхивают остаток между этилацетатом и 1 н. водным раствором винной кислоты и затем добавляют в соединенные випнокислые фазы 5 н. едкого патра до щелочной реакции.

Затем 6 раз вытряхивают щелочной раствор с хлористым метиленом, высушивают соединенные вытяжки над сульфатом магния и испаряют растворитель в вакууме. Маслянистый вязкий остаток можtto выкристаллизовывать из этилацетата; т. пл. 95 — 97"C.

Цветная реакция Келлера (0,2 мг) серофиолетовая.

Цвет11а5! реа1<10111 В ан-Ъ рка (1 м! ) кр11с!1окоричневая.

Пример 2. 4-(2-Гидрокси-3-изопроппламипопропокси)-2-метилиндO;I.

Аналогично примеру 1 используют вместо эпихлоргидрина эпибромгндрин. Получают соединение, идентичное соединениям примера 1; т. пл. 95- — 97 (по кристаллизации из этилацетата).

Пример 3, 4-(2-Гидрокси - 3 - трет-бутиламинопропокси) -2-метилиндол.

В раствор 3,1 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота при перемсшиванпи добавляют 11,6 г 4-гидрокси-2-метилипдола и затем 12,4 мл эпихлоргидрипа. Затем перемешивают в течение суток дальше при комнатной температуре, четырежды экстрагнруют реакционную смесь хлористым метиленом и вы5

:15

65 наривают соединенныс, высушенные над сульфатом магния органические соли по.1 заниженным давлением. 14,6 г полукристаллпческого остатка растворяют в 100 мл диоксана и 21 г трет-бутиламина и нагревают 16 «ас до кипения. Затем выпаривают под заниженным давлением досуха, вытряхивают 4 раза остаток между этилацетатом и 1 и. винной кислотой и добавляют в соединенные виннокислые фазы до щелочной реакции 5 н. едкого натра. Затем щелочной раствор 4 раза вытряхивают с хлористым метиленом, высушивают вытяжки над сульфатом магния и испаряют растворитель в вакууме. Маслянистый сырой продукт затем фильтруют с бензолом и 1 /о-ным метанолом через 150 г окиси алюминия, фильтрат выпаривают и остающийся 4- (2-гидрокси-3трет бутиламинопропокси)-2-метилиндол кристаллизуют из этилацетата; т. пл. 131 †1 С.

Цветная реакция Келлера (0,2 мг) фиолетовая.

Цветная реакция Ван-Урка (1 мг) красная.

Пример 4. 4- (2 - Гидрокси -3-трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

Аналогично примеру 3 используют вместо эпнхлоргидрипа эпибромгидрин, Получают идентичное с полученным согласно примеру 3 продуктом; т. пл. 131 — 133 С (по кристаллизации из этилацетата) .

Пример 5. 4-(2-Гидрокси-3-изопропиламинопропокси) -2-метилиндол.

Аналогично данному в примере 1 предписанию вводят в реакцию 4-гидрокси-2-метилин,Iîë в водном растворе гидроокиси натрия B атмосфере азота с эпихлоргидрином и иагревают продукт реакции с Х-бензилизопропиламином в диоксапе в течение 6 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь обрабатывают, согласно примеру 1, 15 г полученного продукта растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 t палладийного катализатора (5 /о на окиси алюминия) при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Затем отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают досуха под заш1жсш1ым давлением и выкристаллнзовывают остаток из этилацетата.

Получают указанное в заглавии соединение (т. пл. 95 — 97 С), идентичное получе1шому, согласно примеру 1, продукту.

Пр и м е р 6. 4-(2-Гидрокси - 3 - трет-бутнламипо пропокси) -2-метилипдол.

Аналогично примеру 5, по используют вместо М-бснзилизопропиламина X-áåíçèл-третбутиламин. Получают указанное в заглавии соединение, идентичное полученному, согласно примеру 3, продукту; т. пл. 131 †1 С (по кристаллизации из этилацетата).

Г1 р и м е р 7. 4- (2-Гидрокси-3-изопропиламинопропокси)-2-метилиндол.

Смесь 18,4 г эпихлоргидрина и 29,8 г Х-бензилизопропиламина в 100 мл бензола нагревают 24 час с обратным холодильником до кипения, вы паривают растворитель и дистиллируют остаток в глубоком вакууме. 14,6 г де469248

11Н (Н-, 0-(,Н,— (,Н вЂ” 1 .̈́— 1 Н вЂ” (, — (H, 1

К (,Н!

Н (.Н пл1: Г,Н; — (" — ХН вЂ” (.Н-.,— (,,Í;, 8 (Н, (,Н вЂ” (— MH и 2 !

В г,н, CH5 (NH (.H

30

Предмет изобретения

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Казачкова Корректор И, Позняковская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2933!15 Изд. М 1410 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 стпллята (т. кпп. 107 — 110 С (0,03 мм рт. ст.) добавляют в омытый азотом раствор 7,3 г

4-гидрокси-2-метилиндола и 2,25 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. Затем в течение суток перемешивают при 40 С четыре раза экстра- 5 гируют реакционную смесь хлористым метиленом и выпаривают соединенные, высушенные над сульфатом магния органические слои под заниженным давлением. Остаток трижды вытряхивают между этилацетатом и 1 н. ра- 10 створом винной кислоты и добавляют в соединенные виннокислые фазы до щелочной реакции едкий натр. Затем вытряхивают с этилацетатом, высушивают органическую фазу над карбонатом калия, добавляют 1 г палладийного катализатора (5% на угле) и вытряхивают с водородом до окончания поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха, остаток выкристаллизовывают из этилацетата. Получают указанное в заглавии соединение (т. пл. 95—

97 С), идентичное с полученным, согласно примеру 1, продуктом.

Вместо эпихлоргидрина можно использовать также в качестве исходного продукта эпибромгидрин.

Пример 8. 4- (2-Гидрокси - 3- трет-бутиламинопропокси) -2-метилиндол.

Аналогично примеру 7 с использованием вместо N - бензилизопропиламина - N - бензилтрет-бутиламина. Получают указанное в названии соединение (т. пл. 131 †1 С). 35

Способ получения производных пндола обцей формулы где R — водород или метил, или их солей, отличающийся тем, что 4-окси-2-метилиндол обрабатывают эпихлорбромп1дрином в среде гидроокиси щелочного металла или аммиака, полученное при этом соединение подвергают взаимодействию с амином общей форм .ль1 где R — имеет вышеуказанные значения, плп сначала амин общей формулы где R — имеет вышеуказанное значения, обрабатывают эпихлорбромгидрином, образовавшееся соединение подвергают взаимодействию с 4-окси-2-метилиндолом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными .приемами, или если он содержит бснзпчовую группу, последнюю отщепляют в присутствии палладиевого катализатора.