Способ получения 2-карбокси-4оксо-4н,10н-/2/-бензопирано/4, 3- / /1/-бензопиранов

 

iOA ИСАИ ЙЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

СОВналистич64млм

Республии

/ фри

/ 4 у)й ..-Ъ

I (Я) Дополнительный к патенту ! (K) Заявлеио27.08.73 (21) 1962559/23-4 !

) (23) ЙВиоРитет = — - (32) 29.О8.72

Я1) А 7425/72 (оЗ) Австрия (5l ) «4 1 л.С О7 - 7, -.: 00У„00Р0т0000ц0 00иащт

l 000TR МОИОЛР00 ЫИ

00 ДВЛЙИ Ы30000100й!

P. 0YK)h!TH!!, (43) Опублииавано2ф О8.75 Бюллетень №31.:,:,- ) -.:,4 - - - -"45) Д ата оп /бликовании описания 2О.О1. 7i;

Иностранцы

Джон Девлин, Патрик Брайен Стюарт и Курт Фретер (Канада) ( (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"K. Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (I (54) CHGCOB ПОЛЗ ЧЕНИЯ 2-КАРБОКСИ-4-ОКСО-411, 1ОН-(2)- С ЗОПИГ АНО (4,3-() l (1)-r=ы зОПИ:- ДHOa (с карбонилметокси-., 3 -оксиэтокси-. или 3-l

-аминоэтоксигруппа, или их солей. !

Эти соединения обладают цепными,ри;,лов логически активными свойствами„улу чшси-. пыми цо сравнению с ближайшими с. -!!!о, .;.ми подобного действия.

Способ основан на известной ..з орга;; ческой химии реакции получения оксобев .:о пиранов взаимодействием оксиацетс>фоно.: "; в шелочной среде с эфирами карбо"G13LI.". и лот и последующей обработкой их кисло лй..

Предлагаемый способ заклю.ается р что замещенный 2-апетил-3-nKñ -6! Y--.ди."1::.зо (ь, g ) пиран общей формулы Д

Q I(( (1! 10

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 2-карбокси-4-оксо-4Н, 1ОН-(2)-бензопирано (4,3-g) (1 )-6P3IGOHHpBHOB (I30pM) ËÛ где Я 1 — атом водорода или низший @лкил;

R 2 R4 и I(5 - одинаковые или различные, — атом водорода, низшая алкильная, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа, атом 20 галогена, нитрогруппа или группа — Я ОЗН, Я 3 и Г 6 — одинаковые или различны, — атом водорода, низшая алкильная, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа, атом галогена, нитрогруппа или группа — Я 03Н, окси- 2

II

1 .-= с"1 " - 3

Ф

2,,»

4;„; -()ф; ф с1 рС, f 1 )

Д ъ 0 11 Ф„.

482042 где g 1 — g 6 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром щавелевой кислоты в основной неводной среде, например алкоголяте натрия, с последующим нагреванием в кислой среде и вы-, 5 делением целевого продукта или переводом

его в соль известными способами.

При проведении процесса взаимодействий соединения формулы И с эфиром щавелевой кислоты реагенты растворяют или cyc-, 10 ! пендируют в неводном растворителе и за- < тем при комнатной температуре или при небольшом нагревании вводят их в основную среду.

Затем реакционную смесь нагревают с 115 обратным холодильником и полученный сырой продукт конденсации после охлаждения в уксусной кислоте, предпочтительнО в при-

R (0,029 моля) диэтилоксалата и 60 мл этанола смешивают с раствором из 3,3 г (0,145 моля) натрия в 60 мл этанола при

55оС. Реакционную смесь в течение 90мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до. 15оС, Твердый сырой продукт конденсации фильтруют, сушат и в течение

30 мин в смеси из 53 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником.

Затем охлаждают реакционную смесь и фильтруют.

Сырой продукт растворением в насыщен-. ном водном растворе бикарбоната натрия . и выделением с помощью 2 н водной соляной кислоты очищают и затем еще дважды

50 кристаллизуют из водного диметилсульфоксида. Получают 2,6 r (56% от теории) указанного соединения с т. пл. 309-311оС.

/у

Пример 2. 2-Карбокси-4-оксо -10, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано

55 (4,3- () (1)-бензопиран.

А. В раствор из 6,4 r (0,278 моля) натрия в 250 мл этанола при 50оС добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из 8,3 г (0,031 моля) 2-ацетил-3g) -окси-6,6-диметил-6FI-дибензо (ь, d, ) пиСоединения формулы Д1 получают в случае, если Р 1 — водород, восстановлением посредством диборан-трифторида бора или в случае, если Я1 — алкил, алкилированием реактивом миньяра соответствующих лактонов общей формулы которые можно получать из соответственно замешенной о-бромбензойной кислоты взаимодействием ее с производным резорцина.

Пример 1. 2-Карбокси-4-оксо-4Н,10Н-(2)-бензопирано (4,3- ) (1)-бензопиран.

Суспензию из 3,8 r (0,016 моля) 2-ацетил-3-окси-6Н-дибенза (ь, g ) пирана с т. пл. 128-130оС в смеси и 4,3 г (сутствии водной минеральной кислоты, нагревают с обратным холодильником.

Для перевода целевых продуктов форму. лы J в их соли кислоту растворяют или суспендируют вводе ив основание добавляют до рН 7. Получаемый раствор соли предпочтительно подвергают сублимационной сушке, так как при упаривании целеуоР продукт может разлагаться.

Исходные вещества общей формулы П можно получать, например, перегруппировкой Фриса сложного эфира 2, полученного

"Ьз соединения формулы Ц(взаимодействием с ангидридом уксусного эфира, в приIсутствии хлорида алюминия, или непосредственным ацилированием соединения формулы Ш уксусной кислотой трифторидои бора по следующей схеме: е

Пример 3. 2-Карбокси-4-оксо-10, 10-ди-н-бутил-4Н, 10Н-(2) -бензопирано (4,3- 9) (1)-бензопиран. 20

Раствор из 5,5 r (0,016 моля) 2-ацетил-3-окси-6, 6-ди-н-бутил-6 Н-диб ензо (в, ) пирана (масло) и 4,2 r (0,028 моля) диэтилоксалата в 50 мл зтанола одновременно при перемешивании добавляют 26 в раствор из 3,2 r (0,14 моля) натрия в 75 мл этанола при 43оС. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником,.и охлаждают до5оС.

Твердый продукт реакции выделяют, су-, ®0 шат и затем в смеси из 43 мл уксусной кислоты и 17,5 мл концентрированной соляной кислоты в течение 50 мин нагревают с обратным холодильником. После охлаждени я реакционной с мес и и дв укра тной перекристаллизации сырого продукта из водного диметилсульфоксида получают 2,2r (35% от теории) указанного соединения с т. пл. 230-232оС (агломерация, начиная с 225оС).

Пример 4. 2-Карбокси-4-оксо-8-метокси-10, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- 9) (1) — бензопиран.

Раствор из 300 мг (0,001 моля) 2-ацетил-3-окси-6, 6-диметил-8-метокси-6Н-дибензо (ь, cf ) пирана (масло) и

0,27 r (0,018 моля) диэтилоксалата в

4 мл зтанола сразу добавляют в размешиваемый раствор из 0,21 r (0,0009 моля) натрия в 6 мл этанола при 50оС. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до 10оС. Твердый продукт конденсации выделяют, сушат и в смеси из 2,3 мл уксусной кислоты и 0,83 мл концентрированной соляной кислоты в течение 75 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, нерастворимые

l ,. 60

1

5 482042 рана с т. пл. 108-109 С в смеси из 8,3гl . (О;057 моля) дизтилоксалата и 150 мл этанола. Реакционную смесь в течение

45 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 25оС. 5 ..Твердый сырой продукт конденсации филь-, труют, сушат в смеси из 110 мл уксусной кислоты и 40 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 45 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь10 охлаждают, нерастворимую желтую твердую массу извлекают из раствора, дважды перькристаллизовывают из водного диметилсул фоксида и получают 4,6г (46% от теории

1 указанного соединения .с т. пл. 247-25О С15 (разложение) . желтые кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают указанное соединение в выходе 170 мг (48% от теории) с т. пл. 230-274оС.

Вычислено, %: С 68, 18; Н 4,58

C20 t) 6O6

Найдено, %: С 67,96; Н 4,74

Пример 5. 2-Карбокси 4 — оксо-8-хлор-10, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- J (1)-бензопиран, В раствор 2,3 г (0,1 моля) натрия в 5 мл этанола при 45оС добавляют при перемешивании суспензию из 3,3 r (0,011 моля) 2-ацетил-3-окси-6,6-диметил-8-хлор-6Н-дибензо (ь, 0, )пирана с т. пл.

204-205оС в смеси 3,0 r (0,0205 моля) дизтилоксалата и 45 мл этанола. Реакционную смесь в течение 20 мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до 8С.

Сырой твердый продукт конденсации выделяют, сушат и затем в течение 45 мин в смеси из 32 мл уксусной кислоты и

11,5 мл концентрированной соляной кисло1. ты нагревают с обратным холодильником..

Реакционную смесь охлаждают до 25оС и фильтруют. После перекристаллизации из водного диметилсульфоксида получают указанное соединение с выходом 2,1 г (54% от теории) с т. пл. 304-306оС.

Пример 6. 2-Карбокси-4-оксо-9-хлор-10, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- ) (1)-бензопиран.

В раствор 550 мг (0,024 моля) натрия в зтаноле при 45оС добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из 730 мг (0,024 моля) 2-ацетил-3-окси-6,6-диметил-9-хлор:6Н-дибензо (ь, ) пирана с т. пл. 172-175оС в смеси из 670 мг (O,0046 моля) диэтилоксалата и 8 мл этанола. Реакционную смесь в течение 20 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 10оС. Сырой твердый продукт конденсации выделяют и затем в смеси из 8 мл уксусной кислоты и 3 мл концентрированной соляной кислоты в течение 60 мин нагревают с обратным холодили ником. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимые светло-коричневые кристаллы выделяют. После перекристаллизации из водного диметилсульфоксида получают указанное соединение с т. пл. 290-292оС с выходом 390 мг (46% от теории).

Пример 7. 2-Карбокси-4-оксо-7,8-диметокси-19, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- 9) (1 ) -бензоп иран.

7 482042

8 оксалата в этаноле (100 мл), Реакционную смесь в течение 15 мин нагревакт с обратным холодильником и затем охлаждают.

Сырой твердый продукт конденсации выде ляют, высушивают и затем в течение 30 мин в смеси из 103 мл уксусной кислоты и

4l мл соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь. охлаждают, нерастворимую твердую массу (8,0 r) выделяют и промывают водой. Из маточного раствора отстаиванием получают дополнительное количество (2,0 г) сырого продукта. Соединенные сырые продукты (10 r) в течение 5 мин при комнатной

-температуре размешивают с 1,8 г (0,03 моля) этаноламина в 100 мл воды. Отфильтровывают от растворителя, водный раствор этаноламина подкисляют и выделившийся нерастворимый сырой продукт промывают, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 6,2 r (62,5% от теории) указанного соединения с т. л. 297-300оС.

Пример 10. 2-Карбокси-4-оксо-5, 10, 10-триметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4„3- ) j (l)-бензопиран.

Раствор из 1,47 г (0,005 моля) 1,6, 6-триметил-2-аце тил-3-о кс и-6 Н-диб ензо (ь, d,)пирана и 1,,4 r (0,009 моля) диэтилоксалата в 20 мл этанола, размешивая, при 45оС вливают в раствор 1,15 г (0,05 моля) натрия в 40 мл этанола. Реакционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до

5оС. Сырой продукт конденсации (соль натрия) выделяют в виде нерастворимой твердой массы (0,15 г).

Оставшийся спиртовый раствор подкисляют с помощью избытка 2 н-соляной кислоты (60 мл) и трижды экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты трижды, каждый раз с 20 мл воды, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель упа,ривают. Получают сырой продукт конденсации свободной фенольной формы в виде желтого масла (1,9 г).

Продукты конденсации (соль натрия 0,15 г и свободная фенольная форма 1,9 r) разделяют с помощью смеси из уксусной и соляной кислоты, в течение часа нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 10 С. Нерастворимые сырые продуко ты соединяют и три раза с помощью этанола перекристаллизовывают. Получают 1 08r о

° -э (65 4 от теории) указанного соединения с т. пл. 281-285оС, 60

l.

В раствор из 200 л г (8,7 моля) натрия ! в 4 мл этанола при 40оС добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из

270 мл (0,82 моля) 2-ацетил-3-окси-6.6- диметил-8,9-диметокси-6Н-дибензо (ь, d ) пирана и смеси из 8 мл этанола

° и 238 мг (1,63 моля) диэтилоксалата, Реакционную смесь в течение 40 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до IOоС, Сырой нерастворимый И продукт конденсации (400 мг) выделяют, высушивают и затем в течение часа в сме-, си из 2,2 мл уксусного эфира и 0,9 мл концентрированной соляной кислоты нагре. ва ют с обратным холодильником. Реакцион- . 15 ную смесь охлаждают, нерастворимый сырой продукт выделяют и промывают водой.

После двукратной перекристаллизации из метанола получают 180 мг (58% от теории) ) указанного соединения с т. пл. 294-295оС. ц

Пример 8. 2-Карбокси-4-оксц-7-бром-8-метокси-10, 10-диметил- 4Н, 1ОН-(2)-бензопирано (4,3- ) J (1)-бензопиран.

Суспензию из 3,0 r (0,0008 моля) 2-ацетил-3-окси-6, 6-диме тил-8-метокси-9-бром-10Н-дибензо (b, J, ) пирана в 2,2 г (0,015 моля). диэтилоксалата в этаноле при 75оС вливают в раствор 1,6 r (0,07 моля) натрия в этаноле. Реакционную смесь 30 в течение 45 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают. Сырой твердый продукт конденсации выделяют и в течение 3 час в смеси из 17,5 мл уксусной кислоты и 14 мл концентрированной 35 соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимый сырой продукт (2,3 г,67% от теории) выделяют и определяют в качествь смеси из указанного соединения и соот- 40 ветствующего этилового эфира. Эту смесь суспендируют в 100 мл воды и в течение

lO мин при комнатной температуре обрабатывают 10% — ньц Гводным раствором этаноламина в количестве 10 мл. Полученный 45 раствор фильтруют и подкисляют с помощью (jt молиной кислоты. После перекристаллизациц из диметилсульфоксида получают 1,4г (41% от теории) указанного соединения с т. пл. 3 12-318оС 50

Пример 9. 2-Карбокси-4 — оксо-Я-фтор-10, 10-димет ил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- ) (1)-бензопиран.

К раствору 9,6 г (0,41 моля) натрия в 200 мл этанола, размешивая, при 75оС сразу добавляют суспензию, состоящую из

13,5 г (0,047 моля) 2-ацетил-3-окси-6,6-дцметил — 8-фтор-6Н-дибензо (ь, ц, ) иц1 аца в 1.2,5 г (0,0860 моля) диэтилПример 11. 2-Карбокси-4-оксо-8-1 О, 10-диме тил-411, 1 OH- (2)-бензопирано f 4,3- ) j бензопиран..0

482042

О

ll

С вЂ” ОН

О

II с †

35

Составитель г! Дьяченко редактор Н.ДжарагеттиТелред И.Карандашова Корректор A.Галахова

Заказ Я /g Изд. те 9Щ / Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Суспенэию иэ 5 г (0,0176 моля) 2-ацетил-3,8-диокси-10, 10-диметил-6Н-дибензо (ь, ) пирана в 30 мл этанола и

4,7 r (0,032 моля) диэтилоксалата г1ри

75оС добавляют к раствору 4 r (0,17моля). 5 натрия в 70 мл этанола. Реакционную смесь в течение 40 мин нагревают с обрат-, . ным холодильником и охлаждают до 12оС.

Сырой продукт конденсации отделяют, высушивают и в смеси из 38,6 мл уксусной, 10 кислоты и 15,7 мл концентрированной соляной кислоты в течение 30 мин нагрева ют с обратным холодильником. Получаемую реакционную смесь охлаждают и нерастворимый сырой продукт (2,15 г) определяют как смесь укаэанного соединения и соответствующего этилового эфира. Эту. смесь обрабатывают с помощью 100 мл водного раствора карбоната 2 н, натрия в течение

10 мин при комнатной температуре. Раствор фильтрованием освобождают от 1;0 г нерастворимого сложного эфира и затем подкисляют с помощью 6 н. соляной кисло ты. После перекристаллизации из водного диметилсульфоксида получают 1,15 г (20% от теории) указанного соединения с т. пл.

305 308оС

Аналогичным путем получают

2-карбокси 4-оксо-8-ацетокси-10, 10диметил-4Н-10Й-(2)-бензопирано 4,330 (1)-бензопиран с т. пл. 340оС (разложение -2 60оС ) .

Вычислено, %: С 66,31; Н 4,24

С21Н1607

Найдено, %: С 65,99; Н 4,08

2 карбокси-,4-оксо-8 нитро-lO, 10-диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано (4,3- ) (1)-бензопиран с т. пл. 293-300оС;

2-карбокси-4-оксо-8-сульфо-10 101

40 диметил-4Н, 10Н-(2)-бензопирано C 4,3— $) (1)-бензопиран с т. пл. 350оС (разложение. 290оС) .

Предмет изобретения

Способ получения 2-карбокси 4- оксо-4Н,10Н-(2)-бензопирано (4,3- !1 J (1)-бензопиранов обшей формулы где К1 - атом водорода или низший алкил;

R 2, R 4 и g 5 — одинаковые или различные, — атом водорода, низшая алкильная, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа, атом галогена, нитрогруппа или группа8ОЗН;

R 3 и R6 — одинаковые или различные, — атом водорода, низшая алкильная, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа„ атом галогена, нитрогруппа или группа — Я 03Н, оксикарбонилметокси-, p -оксиэтокси- или

Р -аминоэтоксигруппа, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей формулы где К l— - g 6 имеют указанные значения, в неводной основной среде подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты с последующим нагреванием в кислой среде и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.