Способ получения 4-или 5-нитромидазолов

 

1 1

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 48З44 (61) Дополнительный к патенту (51) М. КлCO7$ 49/36 (22) Заявлено02.02.73, (21) 1878870/23-4

08.02.72 1810/72 (23) Приоритет27. 12.7432) 18867/72

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй и открытий (33) Швейцария (31) (53) УДК 547.781.. 785 (088.8) (43) Опубликовано25.08.75 Бюллетень № 31 (45) Дата опубликования описания 2О.О1.76

Иностранец

Атсо Илвеспэ (Финляндия) (72) Автор,. изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги А 1 (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- ИЛИ 5-НИТРОИМИДАЗОЛОВ

R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил или вместе обозначают часть замешенного или незамещенного бензольного ядра, конденси5 рованного с ядром имидазол ° или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы (n)

Х н,® где один из ocTBTKQB Р 1 и Q2, Водород или низший алкил, à другой - нитрогруппа;

Я 3 — водород или замещенный, или не- хО замешенный низший алкил;

Р 4 — оксо- или тиоксогруппа;

Р5 — водород, замешенный или незамешенный низший алкил или фенил, ацил или гетероциклический остаток;

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих физиологической активностью, Применение известных реакций, например реакций электрофильного типа, позволило получить новые соединения, обладающие пенными свойствами. г

Описываемый способ получения 4- или . 5-нитроимидазолов формулы конденсируют с соединением формулы,482044 или таутомерным соединением формулы где R y — gy имеют указанные значения;

Р,4 -атом кислорода или атом серы;

Х и У вЂ” отщепляемые остатки, с выделением целевого продукта в свободном виде, в форме соли или оснований, разделением смеси рацематов на индивидуальные рацематы и/или с расщеплением полученных рацематов на оптические анти-, поды известным способом.

Один из остатков Х и У, прежде всего, У может быть атомом металла (шелочно1 го или щелочноземельного) или водорода;

Х вЂ” этерифицированная в простой эфир оксигруппа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа, группа аммония или реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир окси- или сульфонилгруппа.

Реакционноспособной этерифицированной в простой эфир оксигруппой является, например, этерифицированная в простой эфир с помощью ароматического или алифатического, прежде всего низшего алифатического спирта, оксигруппа, например замешенная в соответствующем случае фенокси- или алкоксигруппа, прежде всего низшая алкоксигруппа, в частности метокси или этокси.

Этерифицированной в простой эфир меркаптогруппой является, например, замещенная в соответствующем случае фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа, .или, в частности, низшая алкилмеркаптогруппа, например этил- или метилмеркаптогруппа.

Аммониевая группа, в частности четвертичная аммониевая группа, прежде всего три-низший алкиламмониевая группа, например триметил- или триэтиламмониевая группа или катион ароматического основания азота, например пиридиниевая или хинолиниевая группа.

Реакционноспособную этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, например этерифицированную в сложный эфир оксигруппу получают; в частности, применяя сильную .органическую или неорганическую кислоту, прежде всего галогенводородную кислоту, например хлористоводородную, . бромистоводородную или йодистоводород I. ную кислоту, или органическую сульфоновую кислоту, в частности, ароматическую сульфоновую кислоту, например бензолсульфоновую кислоту, g, -бромбензолили ф -толуолсульфоновую кислоту, или алкан-, прежде всего низший алкансульфоновую кислоту, например метансульфоновую, этансульфоновую или олефинную сульфоновую кислоту, например этенсульфоновую кислоту.

Сульфонилгруппа является, в частности, производной органической сульфоновой кислоты, в частности ароматической сульфоновой кислоты, например бензолсульфо15 новой, 1 -бромбензолсульфоновой или (-толуолсульфоновой кислоты, алкан-, прежде всего низший алкан-сульфоновой кислоты, например метансульфоновой или этансульфоновой или олефинной сульфоновой кислоты, например этенсульфоновой кислоты.

Взаимодействие может осуществляться известным образом. Например, при взаимодействии соединения формулы It, где

Х вЂ” заменяемый остаток, например один

25 из указанных заменяемых остатков, с

l соединением формулы ttl или И!а, где

У вЂ” водород, предпочтительно работают в присутствии щелочного конденсируюшего средства или соединение формулы I l I или

И)а подвергают взаимодействию в виде соли, например соли металла, например соли щелочного или щелочноземельного металла, получаемой, например, из соединения формулы ttl или Ща и сильного основания, например амида, соединения углеводорода, алкоголята, гидроокиси или, в частности, гидрида металла, например щелочного металла, например лития, калия или прежде всего натрия, или Шелочноземельного металла, например магния или кальция, и применяемой без выделения.

Основными конденсирующими средствами являются, например, шелочные или шелочноземельные гидроокиси, например гидроскись натрия, калия и кальция или органические третичные основания азота, например триалкиламины такие, как триэтил или триметиламин, или ароматические основания

50 азота, например пиридин или хинолин. Можно приня-,ь и избыток соединения формулы

Щ или lit à, в частности, если Я вЂ” не водород. Предпочтительно работают при повышенной температуре и/или в присут55, ствии инертного растворителя, в частности

J инертного полярного растворителя, например ацетоиитрила, диметилсульфоксида, тетра метилмочевины, высококипяшего эфира, на- пример диоксана, дифенилового эфира, ди60

482044 зо 1

40

45 (Й1 а) 50 изопропилового эфира, эфира этиленгликоля или тетрагидрофурана, воды, высшего спирта, одного из названных оснований азота или,:в частности, диметилформамида.

Пример 1. В суспензию 4,8 г

50%-ного гидрида натрия в 100 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение 15 мин при перемешивании и 20ЗОО раствор 11,4 r 2-меркапто-l-метил-. имидазола в 60 мл диметилформамида.

Полученный раствор затем прикапывают в течение 30 мин при перемешивании и

20-30о в раствор 20,5 r 1-метил-2метилсульфонил-5-нитро-имидазола B 80 мл; диметилформамида. Затем продолжают перемешивать еще в течение часа при 100О, и реакционную смесь выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, взбалтывают, применяя 200 мл метиленхлорида и200мл воды, вытяжку из метиленхлорида отделяют, промывают, применяя 50 мл воды, сушат над свободным от воды сульфатом магния и выпаривают.

Обьединенные маточные растворы после кристаллизации выпаривают и отделяют на хроматографической колонне диаметром

50 мм, наполненной 500 r силикагеля.

При этом элюируют, применяя метиленхлорид и получают фракции, каждая по 600 мл.

Фракции 17-.24 соединяют, вьщаривают и перекристаллизовывают. из 85 мл абсолютного этанола. Таким образом, получают чистый I-метил-3-(1-метил-5-нитро2-имидазолил)-4-имидазолил-2-тион с т. пл. 180-182о.

П .р и м е р 2. 11 5 г 1-метил-— (1-метил-5-нитро-2-им идазо лил) -4-ими- . дазолин-2-тиона, 30 r йодида калия и

160 мл диметилформамида нагревают в течение 15 час при температуре дефлегмации. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 1000 мл воды, выпавший продукт отсасывают на нутче и промывают сначала водой, а затем изопропанолом. Полученный таким образом плавящийся при 236-238О сырой продукт перекристаллизовывают из 225 мл 2-этоксиэтанола. Получают 1-метил-3-(1-метил4-нитро-2-имидазолил)-4-имидазолин2-тион с т, пл. 241-243ОС.

Предмет изобретения

1. Способ получения 4- или 5-нитроимидазолов формулы где один из остатков Я 1 и 2 — водород или низший алкил и другой обозначает нитрогругпу;

Б, 3 — водород или замещенный, или . незамещенный низший алкил;

1 4 ОксО- или тиоксогруппа;

15 5 - водород, замещенный или неза мещенный низший алкил или фенил, ацил или гетероциклический остаток; 6 и 3 7 независимо друг от друга

20 обозначают водород или низший алкил, или вместе обозначают часть замешенного или незамещенного бензольного ядра, конденсированного с ядром имидазола, или их солей, отличающий- с я тем, что соединение формулы конденсируют с соединением формулы ф

I или таутомерным соединением формулы где я 1 — %(7 имеют указанные значения ;

Р, 4 — атом кислорода или атом серы;

Х и У вЂ” отщепляемые остатки, с выделением целевого продукта в свободном виде, в форме соли или основания, разделением смеси рацематов на индивидуальные рацематы, и/или с расщеплением полученных рацематов на оптические антиподы известными способами. ! ыичч составитель Г.Жукова

Р д РН.джарагетти ТехРед И.Карандашова КоРРе"TDÐ Т.Гревц,ва

Заказ,3 -г Я

Изд. K J fg Тира)к 5 29 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 1!3035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Приоритет по признакам от 08.02.72 один из остатков Р1 и R2 — водород или низший алкил, а другой - нитрогруппа;

ЯЗ вЂ” водород или замешенный, или незамешенный низший алкил;

R4 - оксо- или тиоксогруппа;

Я5 — водород, замешенный или незамещенный низший алкил или фенил, ацил или гетероарил;

R g и К 7 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил или вместе обозначают часть замешенного или незамешенного бензольного ядра, конденсированного с ядром имидазола;

Р, 4 — атом кислорода или атом серы;

Х и У вЂ” отщепляемые остатки; от 27. 12. 72

Р5 - гетероциклические остатки, кроме

1О гетероарила.