Способ получения производных диазепина
— -У1, —.. К- Wt
la1 е" Г,.1 =. Ñ=ìàà мб те (») 482046
О П
ЙЗОБРЕТЕ Н Йя
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПА7ЕНХУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено23.10.73 (21) 1964147/23-4
1771052/ (23) ПриоритетО8.О4. 71, З2) 08.04.71 (51) М. Кл C 07 $ 53/06
Гасударственный комитет
Саветв Министров СССР па делам изобретений и открытий (ÇI) 5233/71 (33) Швейцария 43) Опубликовано 25.08.75 Бюллетень № 31 (53) УДК 547.892.. 07 (088. 8 ) (45) Дата опубликования описания 20.01.7
Иностранцы
Ханс Аллгейер; (ФРГ) и Андрэ Ганье (Швейцария) I (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма (71) Заявитель циба-Гейги АГ» (Швейцария } (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ДИАЗЕПИНА
Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными формакологическими свойствами.
Известен способ получения производных диазепина обшей формулы 1 где 1 — водород или алкилгруппа с
1-3 атомами углерода; — алкилгруппа с 1-4 атомами углерода или — g 2. g 2 — двухвалентный, насышенный, алифатический углеводородный остаток с 2-5 атомами углерода; А и В— кольца, могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, группами трифторметила, нитрогруппами, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода; или ик 5-окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами.
В соединениях обшей формулы (L )
10 1 - алкилгруппа, например метил-, этилили пропилгруппа; g 2 — алкилгруппа, например пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-,или втор-бутилгруппа и в особенности метил- или этилгруппа, или -Я 2 . Я 2 — насышенный алифатический углеводородный остаток с 2-5 атомами углерода1например этилен-, пропилен-, этилэтилен-, триметилен-, 2,2-диметил-триметилен- или 2-этилтриметилен группа.
Кольца А и В замещают галогеном, на-! пример атомами фтора, хлора или брома, а в качестве алкил- или алкоксигрупп с
1-6 атомами углерода применяют, например, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, 25 . бутил-, изобутнл-, трет, бутил-, пентил-, 3 482045 изопенпил-, бутил-, изобутил-, трет,бутил-, пентил-, изопентил-, 2,2-диметил-пропил-, гексил- или изогексилгруппы, или метокси-, этокси-, пропокси, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси, 2,2-диметилпропокси-, гексилокси-, илиизогексилоксигрупп.
Заместитель кольца А находится предпочтительно в положении 8 и является предпочтительно фтором, бромом, нитрогруп- щ пой, трифторметилгруппой и прежде всего хлором.
Кольцо В предпочтительно незамешено или .замешено фтором, хлором или бромом в любом положении, в особенности, однако, 15 фтором или хлором в о-положении.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1, их 5-окиси или соли с неорганическими или органическими кислотами, отличается тем, что альде- 20 гид общей формулы
22 ОН
Ш ипи
®2 ОН, 45 где 1 2 или Р,2. Р,2 имеет указанное ь формуле 1 значение, и если желательно, полученный реакционный продукт переводят в его 5-окись или аддитивную соль с неорганической или органической кислотой.
Процесс предпочтительно проводят в растворе, напрймер в избытке употребляемого алканола общей формулы Ш или ал- 55 кандиола общей формулы (Ч в присутствии катализатора.
В качестве катализатора применяют, например, минеральную кислоту, например, серную и фосфорную, ароматическую суль- 60
35 где Я1 имеет указанное в формуле I зна чение и кольца А и В могут быть замещены, подвергают взаимодействию с соедине- нием общей формулы III или )V 40
4 фоновую кислоту, например о- или и-толуолсульфоновую, или кислоту Льюиса, например бортрифторид. Температура реакции составляется примерно от 20о до
170оС (предпочтительно это температура кипения применяемого растворителя).
Исходные вешества обшей формулы Д можно получить, если соединения овшей формулы Ч
Х
%=1
L" Е-В V
6 и где Х вЂ” меркапто-, метилтиогруппа или в соответствующем случае моно- или дизамешенная аминогруппа;
Я 1 — указанное в формуле 1 значение;
А и В - кольца, могут быть замешены, как указано ранее," подвергать взаимодействию с гидразидом бензилоксиуксусной кислоты .при тем пературе от 80о до 160оС в инертном растворителе до получения соответствуюших
1-бензил-оксиметил-4Н- Я -триазоло (4,3-: а) (1,4) бензодиазепинов, которые расщепляют бромоводородом до получения 4Н-5— триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1метанолов. Полученные спирты затем окисляют диметилсульфоксидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида и фосфорной кислотой или двуокисью марганца.
В качестве окислителя для последующего преврашения соединений общей формулы Х в их 5-окиси применяют перекись водорода или надкислоты при температуре примерно от 0 до 70оС. Подходящими надкислотами, могут быть, например, надуксусная кислота, надбензойная кислота или в особенности м- хлорнадбензойная кислота.
Окислители предпочтительно применяют в растворителе, например надуксусная кислота в уксусной кислоте и надбензойная кислота в галогенуглеводородах, например метиленхлориде или хлороформе.
Полученные по предлагаемому способу соединения общей формулы 1 затем переводят, если желательно, также общеизвестным путем в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.
Так, например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе
5 4820 45 йрибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту. Для взаимодействия предпочтительно применяют органические раст ворители, в которых образующаяся соль трудно растворима, чтобы отделить ее последующей фильтрацией. Такими растворителями являются, например, метанол, простой эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-простой эфир, ацетон-этанол, метанол-простой эфир, или этанол-простой эфир 1О
Для образования солей с соединениями общей формулы 1 можно применять, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, этансульфоновую, 2-окси- 15 этансульфоновую или надхлорную кислоты.
Температуры указаны в градусах цельсия и для хроматографии проявления применяют силикагель (Мерк Я„величиной зерна 0,05-0,2 мм); пределы кипен..я 20 употребляемого петролейного эфира от 40
„ 65oC.
Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают лучшимИ свой-25 ствами, чем известные соединения подобно- . ,го действия.
Пример 1. Смесь300мгбфе30 нил-8-хлор-4H- $ — триазоло 1 4,3-à j
1,4) бензодиазепин-1-метанола, 0,57г дициклогексил-карбодиимида, 45 мг фосфорной кислоты и 3 мл абс. диметилсульфоксида перемешивают 6 дней при 25 С и еще 2 дня при температуре от 70 до 80о.
Затем прибавляют метиленхлорид, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат ее над сульфатом магния и выпаривают.
Получают 6-фенил-8-хлор-4H- g -три- азоло (4,3-aj ) 1,4) бензодиазепин-1-карбоксальдегид-сырец, который растворяют в 5 мл этанола. К полученному раствору прибавляют 100 мг п-толуол-сульфоновой 45 кислоты и смесь кипятят 10 час с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде, органическую фазу промывают
5%-ным раствором карбоната калия и íà- 5р сыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.
Остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты-простого эфира-петролейного эфира и получают 55
6-фенил-8-хлор-4Н вЂ” Я -триазоло (4,3-a)
1,4 J бензодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь с т. пл. 133-135оС. Выход
8% от теоретически рассчитанного в двух стадиях. Соединение 6-фенил-8-хлор-4Н- яп
6 - Я -триазоло 14,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол получают в две стадии:
1. Раствор 30 г. 2-метилтио-5-фенил,-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и 19,8 г бензилокси-ацетгидразида в 160 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 8 час до 140оС. Затем растворитель дистиллируют в вакууме и остаток распред еляют между метиленхлоридом и водой.
Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вы— паривают до небольшого объема. (4,3-а) (°
1,4) бензодиазепин выкристаллизовывакрт; он плавится при температуре от 163 до
165оС. Выход 73% от теоретически рассчитанного.
2. Обработанное на первой стадии соединение (25 г) растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и,к раствору прибавляют 170 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь кипятят 90мпн с обратным холодильником, охлаждают до 5оС, при перемешивании доводят концентрированным раствором едкого натра до рН 6 и прибавляют воду и метиленхлорид. Органическую фазу отделяют, промывают ее насыщенным раствором хлорида натрия, сушат ее над сульфатом натрия и выпаривают ее. Остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты метаноле (9:1), раствор фильтруют через колонну, состоящую из 150 г силикагеля (Мерк ) величиной зерна 0,05-0,2 мм) и колонну элюируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты метанолом. Элюат выпаривают и остаток кристаллизуют из сложного этилового эфира уксусной кислоты-простого эфира. Получают 6-фенил-8-хлор-4Н- $—
-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол с т. пл. 209-211, Выход 73! от теоретически рассчитанного.
Пример 2. Аналогично второй стадии, описанной в примере 1, из 300 мг перекристаллизованного 6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло (4,3-а) 1 1,4) бензодиазепий-1-карбоксальдегида вместо сырого продукта получают 6-фенил-8-хлор-4Н-Я р-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазелнн — I—
-карбоксальдегид-диэтилацеталь с т. пл. 133.
-135оС. Выход.-56% от теоретически рассчитанного.
Смесь из 1,3 г 6-фенил-8-хлор-4Н- Я-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепип-1-метанола, 3,4 г двуокиси марганца и 80 мл бензола кипятят в течение 2 час с обратным холодильником. Затем реакционную < смесь фильтруют на слое силикагела и филь—
482045
Предмет изобретения трат упаривают. Оста1ток хроматографируют на силикагеле (Мерк. величиной зерна
0,063-0,2 мм) различными смесями этил-ацетата-этанола с повышенным содержанием этанола в качестве средства для 5 элюирования. Элюированные при помощи этилацетата-этанола (4:1) фракции соединяют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-петролейиого эфи ра и получают 6-фенил-8-хлор-4Н- $ -три-, 1О азоло (4,3-а) (1,41 бензодиазепин-1-кар- . боксальдегид с т. пл. 161-163оС. Выход--35% от теоретически рассчитанного,.
Пример 3. Аналогично второй ста- и дии, описанной в примере 1, из 250 мг
6-(о-хлорфенил) -8-хлор-4Н- Я -триазоло (4, 3-a) (1, 41 бензодиазепин-1-карбоксальдегида получают 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- $ -триазоло t4,3-а) 11,4) бензодия- gp зепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталь с т. пл. 120-121,5oC (из этилацетата-петролейного эфира). Выход 47% от теоретически рассчитанного.
Исходный материал получают следующим 25 образом:
1. Из 16,7 r 2 метилтио-5-(о-хлорфенил)-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и
11,5 г гидрацида 2-(р-метоксибензилокси)
30 уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты получают аналогично примеру 1 (первая стадия) 1- f (-р-метоксибензилокси)-метил1-6-(о-хлорфенил)8хлор-4Н- g -триазоло (4,3-а) 11,4) бензодиазепин с т. пл. 200-203оС (из этилацетата). Выход. 68% от теоретически рассчитанного.
2. К, раствору 3,2 r 1- j(p-метоксибензилокси)-метил1 -6-(о-хлорфенил)-8- 4p
-хлор-4Н- $ -триазоло (4,3 я) (1,4) бензодиазепина в 30 мл ледяного уксуса добавляют при 25оС 48%-ной водной бро- мистоводородной кислоты.
Реакционную смесь перемешивают в те- 45 чение 55 мин, нейтрализуют затем 30%-ным натровым щелоком и экстрагируют хлори стым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упяривяют. Перекристяллизация остатка из этилацетат-петролейного эфира дает 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н— Я -триазоло (4,3-а) (1,4 бензодиазепин— 1-метанол с т. пл. 235-237оС. Выход67% от теоретически рассчитанного.
3. Взвесь 1,3 r 6- ()-хлорфенил)-8-хлор-4Н- Я -триязоло (4,3-а1 (1,4)бензодиязепин-1-метанола и 3,4 r двуокиси марганца в 200 мл бензола кипятят в течение 2 час с обратным холодильником. (6О.8
После охлаждения нерястворившиеся веще-: ства отфильтровывают и фильтрат упаривают.
Остаток после упаривания растворяют в этилацетате и хроматографируют на силикагеле (Мерк. g величиной зерна 0,0630,2 мм), применяя при этом этилацетат как единственное средство для элюации и разделяя по фракциям по 80.мл. Фракции 4-8 соединяют и упаривают, а остаток выкристаллизовывают из этилацетат-эфир-петролейного эфира, причем получают 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- Я -триазоло (4,3-а) j1,4j бензодиазепин-1карбоксальдегид с т. пл. 182-189оС.
Выход 20% от теоретически рассчитанного.
Пример 4. Раствор 7,64г. (0,024 моля) м-хлор-надбензойной кислоты в 140 мл метиленхлорида: прибавляют в течение I
15 минут по каплям при температуре от
0 до 5оС и при перемешивании к раствору
9,0 r(0,,0126 моля ) 6-фенил-8-хлор-4Н- Я -триазоло 1 4,3-а) (1,41 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталя в 100 мл метиленхлорида. Реакционную смесь продолжают перемешивать еше 16 час в оттаивающей ледяной ванне. Затем ее выпаривают до небольшого обьема и прибавляют простой эфир. Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают 2 раза горячим этиловым ацетатом. Полученная 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло (4,3-я) (1,4) бензодиазепин-1-карбоксяльдегид-диэтилацеталь-5-окись плавится при 200-202оС. Выход 168% от теоретически рассчитанного.
Пример 5. К раствору 0,5 r (0,00126 моля) 6-фенил-8-хлор-4Н- $
-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-кярбоксальдегид-диэтилацеталя в 3 мл ацетона и 3 мл метанола прибавляют 0,13 r (0,0013 моля) надхлорной кислоты. После прибавления 5 мл петролейного эфира соль кристаллизуется. После отсасывания получают 6-фенил-8-хлор-4Н- 5 -триазоло (4,3-я)
f1,4) бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтиляцеталь-перхлорат, который разлагается при 250-265оС. Выход 69% от теоретически рассчитанного.
1, Способ получения производных диязепина обшей формулы 1
482045
Н
8,— о с-с
R,— О
CH-Й
1 сН-R1
Составитель Г. Коннова
Редактор Н.Данилович Техреду И.Карандашова 1<оРРектоР Л.Котова
Заказ Я 4/Я
Изд. М Щ Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4
Предприятие <Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 где 1 — водород или алкилгруппа с
1-3 атомами углерода;
К2 — алкилгруппа с 1-4 атомами углерода или — 2 . 2 — двухвалентный, насы- . щенный, алифатический углеводородный остаток с 2-5 атомами углерода;
А и  — кольца, могут быть замешены галогеном до атомного номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода; или их 5-окисей или солей с неорганическими и органическими кислотами, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы 11 где Я,1 имеет указанное в формуле 1 зн
15 чение и кольца А и В, могут быть заме.,шены, как указано выше, подвергают взаимодействию со спиртом обшей формулы
Ц -ОН
g0 g2- OH IU
R2 OH где 1 или К2, Я.2 имеют указанное в формуле значение с последующим выделением целевого продукта в свободном со» стоянии в виде 5-окиси или соли известными приемами.
2. Способ по пункту 1, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят в избытке соединения общей формулы Щ или 1 у в присутствии катализатора.
3. Способ по пункту 1, о т л и—, ч а ю ш и и с я тем, что в качестве катализатора применяют и-толуолсульфоновую кислоту.
4. Способ по пункту 1, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что в качестве соединения общей формулы Д применяют метанол или етанол.