Способ получения производных 2-/5-нитро-2-фурил/-тиено/2,3- д / пиримидина

 

Соеоа Сот»етсмм»т

Соцлеалмстмчеснмк

Расаублмн (») 500759 (61) Дополнительный к патенту (51» М, л С 07D 307/34

С 0 7 D 239/70

С 079 333/50 (22) Заявлено31.07.73 (2l) 1768158/

/1953843/23-4 (23) Прнорнтет04.04.72 {32) 10.04.71

ГецдаРстеенаье» аенетет

Сеаета Менаетраа СССР

w делам ееебретеией и еткРе»тий (3i) Р 21 17658.9 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 25.01.76 Бюллетень М 3 (45) Дата опубликования описания 06,09. 7 (Р) ÀK547,853.1..02 (088.8) l

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Рейтер (ФРГ)

P2) Авторы нзобретення. Л»с» ..0 ) ! q.ãó:;;:,, : С „ Дй

gn»»:./» (p

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ Гмбх" (ФРГ) (7a) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 2-{5-НИТРО-2-ФУРИЛ)-ТИЕНО(2,3-()ПИРИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(5-нитро-2-фурил)

-тиено (2,3- J. )) п и рpи .м иHд иHнHа, которые обладают биологической активностью и могут тнайти применение, например, в медицине.

В органической химии т»звестно полу.чение нитропроизводных фурана путем нитрования фурана смесью азотной кислоты и ,уксусного ангидрида.

Описываетсг о, нованный на известной в органической химии реакции способ получе, ния производных 2- (5-нитро-2-фурии)-тиено (2,3- d) пиримпдина обшей формулы где тт - свободная аминогруппа или замешенная при необходимости одним или

;двумя атомами хлора, низшая алифатическая ациламиногруппа, неразветвленная или разветвленная моноалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода, диалкиламиногруппа с

1-4 атомами углерода, алкильные группы б которых могут быть одинаковы или раэлич» ны, нераэветвленная или разветвленная оксиалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода и 1-2 гидроксильными группами, которая

» при необходимости у своего атома может

l0; быть замешена алкильным радикалом с 1-

1 4 атомами углерода, нераэветвленная или разветвленная ди-(оксиалкил)-вминогруппа с 1-3 атомами углерода, алкоксиалкил-аминогруппа с 1-2 атомами углерода в

15 алкоксирадикале и 1-3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная аминоалки аминогруппа с 1-3 атомами углерода, Р --ацетилалкилендиаминогруппа с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, пиперидиногруппа, которая при необходимости может быть замешена гидроксильной, группой;

R и Я могут быть одинаковы или

2 различны и означают атомы водорода иЛи метильную, или этнльную группу, или их солей, заключаюшийся в том, что соединение общей формулы 2

R)) 500759

I вают из диоксана с добавлением активного угля. Т, пл. 242-243 С; выход 18,2t (42% от теорий).

Вычислено, %: С 55,00, H 2,77;

М 12,84.

С Н Я О S (мол. в. 218 24)

Найдено, %: С 55,10; Н 2,81;

М 12,64. в которой радикалы Д ., R и Я „, с1 10 имеют указанные значении, подвергают взаимодействию с нитрующи м средством. Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде его соли. В качестве нитруюшего; 15 средстве используют азотную кислоту, смесь азотной и серной кислот или смесь,. азотной кислоты с ацетагидридом., В случае, если в соединении формулы

П радикал R содержит свободные 20 гидроксильные или аминогруппы, их перед взаимодействием снабжают защитными группами, например ацильными радикалами. После нитрования эти группы можно отщеплять, например, действием кислоты

Для проведения нитрования необходима о температура 0-30 С. В некоторых случаях рекомендуется применение инертного растворителя или разбавителя.

Соединения обшей формулы Х при помо-, щи неорганических или органических кислот можно переводить в их физиологически I переносимые кислотноаддитивные соли. В качестве кислот пригодны, например, соI 35 ляная, бромистоводородная, серная, винная, епипиноввя, фумероввя, мелеиноввя, пимен- ная кислоты.

Для получения исходных соединений

, 40 общей формулы П эфиры фуран-2-имино-

-карбоновой кислоты можно подвергать и взаимодействию с эфирами 2-амино-тиофен-)

-3-карбоновой кислоты, причем получают

2-(2-фурил) Ф вЂ” окси-тиено f2,3- 0) пирими- 1

1дины,. которые затем при помощи галоге! 45 нируюших средств, например фосфороксигалогенидов, переводят в соответст-, вующие 2-(2-фурия)-4--галоген-тиено (2,3- g) пиримидины. вО

Пример 1. 2-(2-Фурил)-4-окситнено (2,3- ц,) пиримидина.

36,8 г (0,2 моля ) этилового эфира фуран-2-имино-карбоновой кислоты и

33,0 г (О,21 моля) метилового эфира

2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 150 мл ксилола и в течение 50 час нагревают до 140 С.

Охлаждают, отсасывают выделившиеся

) кристаллы на нутче и перекристаллизовы- 60

Пример 2. 4-Хлор-2-(2-фурил)-тиено(2,3- о,)пиримидин.

21,8 г (0,1 моля) 2-(2-жмурил) -окситиено(2,3 d,) пиримидина и 75 мл хлорокиси фосфора в течение часа нагревают с обратным холодильником, причем происхо-,: дит растворение. Избыток хлорокиси фосфо- ра отделяют в вакууме и остаток разлагают в ледяной воде. Кристаллическое вещество отсасывают на нутче, дополнительно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 133-134 С; выход 17,1г (72% от теории).

Вычислено, %: С 50,75; Н 2,13;

К 11,82.

С Н Cl N O3 (мол. в. 236,70).

Найдено, %: .С 50,63; Н 2,19;

11,71.

Пример 3. 4-Дибутиламино-2-(2-фурил)-тиено (2,3- ) пиримидина.

Раствор 4,7 r(0,,02 моля) 4-хлор-2-(2-фурил)-тиено-(2,3- Д ) пиримидина. и 20 мл дибутиламина в 75 мл этанола нагревают с обратным холодильником, по истечении 15 мин вливают в воду и экстра- гируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают а вакууме и оставшийся остаток перекристалли-: зовывают из петролейного эфира. Т. пл. о

89-70 С; выход 4,3 г (65% от теории).

Вычислено, %; С 65,61; Н 7,04;

К 12,75.

С Н N ОЯ (мол. в. 329,47)

Найдено,%: С 65,70 Н 7, ll;

Й 12,73.

Пример 4. 4-Дибутиламино-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено (2,3- ) .

К раствору 1,65 г (0,005 моля)

4-дибутила мино-2- (2-фурил ) -тие но (2,3- g) пиримидина в 30 мл ацетангидрида при комнатной температуре добавляют

0,1 мл концентрированной азотной кислоты, охлаждают до -15оС и прикапывают 6,5 мл концентрированной серной кислоты. Наблюдается интенсивное окрашивание в красный цвет. По истечении 5 мин выливают реакционную смесь на лед. Нейтрализуют„

1 охлаждая концентрированным аммиаком

500759

5 6 рН 6), отсасывают выделившееся веще- Вь числено, %: С 48,28; Н 3,48; ство. Его очищают хроматографией на И 16,09. (,,б „. аг ль для хро„«,а С Н g О Я (мол. в. 348 34), 1 14 12 4 5

Ъ ° айдеио % С 48 40 H 3,5 теории). Аналогично получают следующие соеди, нения;

Аналогично получают следующие соеди4-(2-ацетоксипропиламино)-2-(5-нит» пения:

1 ро-2-фурил)-тиено(2,3 - 4 ) пиримидин из

4-метиламино-2-(5-нитРо-2-фУРил)-тие" i 4 (2ццетоксипропилами о)-:2-(2-фурил)-метиламинотиено(2,3- Ct ) пиримидина и ты z. пл 148„150оС. азотной кислоты; т. пл. 263-264 С (диокt

4- ((2-ацетоксиэтил)-метиламино) 2-(5сан/этанол);

1к -нитро:2- -фурил)-тиено (-2,3- ц ) пирцм4дни яА

4-этиламино-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено; 4- ((2-ацетоксиэтил)-ме гила мино -2-(2-.

2,3- ") пиримидин из 4-этиламино 2-(2-фурил)-тиено(2,3- и,) пиримидина и азотной -фурил)-тиено(2,3- g)èèðè÷èëèíà и азотной о о кислоты; т. пд. 134-135 С; кислоты; т. пл. 223 С (этанол);

4-ацетамино2 (5-нитро-2-фурил)-тиено4-изопропиламино-2-(5-нитро-2-фурил),2 3,, щ: (2,3- J ) пиримидин из 4-ацетамино-2-(2-

-тиено(2,3- а ) пиримидин, из 2-(2-фурил) -фурил)-тиено(2,3- gj пиримидина и азотной

-4-изопропиламино-тиено(2,3- а ) пиримиди- 278 2 0о -. о кислоты; т. пл. 278-280 С: на и азотной кислоты; т. пл. 196-198 С (этанол);

Пример 6. Получение 4 (2-окси4- (2-ме токс иэтила мино )-2- (5-нитро-275 этиламино)-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено-фурил)-тиено(2,3- ) пиримидин из 2-(2

-фурил)-4-(2-метоксиэтиламино)-тиено- (1 ) 4, (2,3- ) пиримидина.

3,5 r (0,0 1 моля) 4- 2-ацетоксиэтил(2,3- ц,) пиримидина и азотной кислоты; амино)-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3. — g) пиримидина и 25 мл концентрированной

4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-(5-нит30 соляной кислоты в течение 10 час нагреро-2-фурил)-тиено(2,3- d ииримидин из вают до 100оС. Выпаривают раствор досу4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-(2-фурил)ха, обрабатывают остаток при помощи раз-тиено(2,3- и j пиримидина и азотной кислобавленного водного раствора аммиака, отты; т. пл. 257 С (этанол); сасывают твердое aemdt=rao, промывают

5-метил-4-метиламино-2-(5-нитро-2 5:водой и перекристаллизовывают из смеси

-фурил)-тйено(2,3- ) пиримидина из 2-(2а уксусного и петролейного эфиров, Т. пл.

-фурил)-4-метиламино-5-метилтиено(2,3- ц) пиримидина и азотной кислоты; т. пл.

192-193 С (метилэтилкетон) .

C Н Я O 9 (мол. в. 306,dl)

Р

Пример 5. 4-(2-Ацетоксиэтилами- 12 10 но)-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3- g) Найдено,, %: С 47,20; Н 3,35; пири мидии. 18, 17.

K раствору 3,0 r (0,01 моля) 4-.(2- Аналогично получают следующие соеди-ацетоксиэтиламино )-2- (2-фурил )-тиено- д, нениЯ: (2,3- ц,) пиримидина (т. пл. 143-145 С,, 4-(2-оксипропиламичо)-2-(5-иитро-2уксусный эфир/гексан) в 30 мл ацетаигяд . -фурил)-тиено(2,3- ) j ииримидин из 4-(2рида при комнатной температуре добавляют,. -ацетоксипропиламиио)-2-(5-нитро-2-фурил)0,2 мл концентрированной азотной кислоты,, -тиено(2,3- ц,) пиримилчиа и коицеитриро-, Q о охлаждают по -15 С и прикалывают 10 мл. g ванной соляной кислоты; т. пл. 17 (-179 С концентрированной серной кислоты. Через : (этанол);

15 мин реакционную смесь выливают на 4- ((2-оксиэтил)-метиламнио) -2-(5лед, нейтрализуют, охлаждая концентрирован- -нитро-2-фурнл)-тиоио(2;3- g ) пиримицин ным аммиаком (pH 6), и отсасыва1от выде из 4-((2-ацетоксизтил)-метиламиио) -2лившееся вещество. Его очищают хромато- 5к i -(5-нитро-2 фурии)-тиеио(2,3- J) иирими

Я графивй на колонне (сорбеит: силикагель, дина и концентрицоиаииой соляной кислоты; о .: для хроматографии на колонне, 0,2-О,5мм; . т. пл. 161-162 С (этаиол); . растворитель; бензол/ацетон-8; 2 ). T. пл. 4-амино-2-(5-и итро-2-фурии) -тие ио182-183 С; выход 0,73 г (21% от тео-, (2,3- )пиримипии из 4-ац.тамии >-2рии) . 60 I -(5-нитро-2-фурии)-тиеио(2,3- g ) пири;ии500 < 5.-,« где 8 означает свободную амин-. руппу или замешенную в случае н=.-обходимо= сти 1 или "= ато.:ами хлора, низсну?о "..лнфатическую ациламяногруппу, неразвет:-: е?:г?ую иля разветвленную моноалкиламино:: руппу с 1 -5 атомам?! углерода, диалкил:мннвгруппу с 1-4 атомами углерода, алкильные I руппы которой Moi yT быть

Одинаковы пли различны, неразветвленную !

ЯЛИ РаЗВ"!BЛЕННУЮ ОКСЯаЛКИЛаМИНОгР«.ПП" с 1-" атомами углерода и 1-2 гидроксиль ??ы:.,гя группами, которая в случае необходи-!

; o"..I;, =вон."о атома азота может. быть зг:. гчде,;! с.лки.?ьныг радикалом с 1-4 ,!7rOr.«аиП Г уГЛЕрОда, НЕраЗВЕтВЛЕННуЮ ИЛИ разве тв ле нную ди- (окс палки л ) -а м «адно-дуплу с, . -3 Б ГО ма ми ir г ?Bр да «алкок иалкил ак..г?огруп?ту с 1-2 а Гомйми углерОда B :. -:кокс??родик.:.лс: 1--3 атомами углерода !

3 аг?кипеновом радикале, свободную аминоалкиламяногр сг.пу с 1." ".. атомами углеро да М -а??ет?аг::сс??лендиамяногруппу с 1-3 атомами углерода э алкяленовой части, няперидиногруппу, которая в слу гае необходимости может быть замешена гидроксяльной группой, я Й и Р,, могут быть

2, OГ?,:,,;а! ОЕЫ "... и r«7?Т «ЧНЫ и 0rBH7ЧГНОт а" ОМЫ водорода, метильную или ! : У j;If@, И.".я ИХ СОЛей, О T Л я -: «! Ю f!f И и С Я тс f, «!To соо -г:я хяе Общей формулы тиль:y:o

1«

=ют указанные значения, подвергают взаимодействию с ннтру?о?цим средством с последующим выделением целе О.о продукта в свободном виде или в виде сол! . извес:тным способом.

2, C«ОСОб ПОП, 1, ОтЛНЧ а Ю?дяйя тем, что в качестве нитрую?пего сред"ва применяют азотную кислоту, смесь язотнс?й я серной кислот или смесь из аЗСгтяой, :?гс.,ГГОтЫ И ацЕтаНГИдрнда.

3. Способ по IHI.. 1 и 2, о т л и ч а ю- и,и.!«и и с я тем, что реакцию проводят при

„" l ...3(I с с?

Г; Т Лрх??нова I ." Р Ре" о Р A.,f«(овсова

Редактор H а!?сарагрт:, ??техред Т.?су!-È"i,êo! ?рс«е« "«?аг!

:.:Г" «

Дчяа И «;r "": :«,, ЬЕ.lfHOf1 ОЛ!?НОЙ Б?!«С ?отЫ; т ° !тл. w С.? i., f,«".«ь:ст!!.! "Ормамяд ?, П р н м =-.:. 4, f! ..:Лученяе гидрс;хлоря-. фу?-,«?),? -а, - 3:: «) Hp?if«,««;;

3. 5:- 6:..",с ?. ., мо««ч! ) 4-;: - -:i!.;.« ".л.ам??но"-.

«

« (2 3- * ) п!" Очмидин ? Оо .;;;! :.",„««!«Я рованной сола. fo I я "..:.ы в ;« е; я-.

1С? ч«аг (а! f «BBQIA н«« " " пГ« -ff в« дя" О?! Оа

Нг.. г":Г Нда,в.-а " РаотВОР ДОСУХа и К.:, =ХО««:гС- -,а Лf? «r,,—.;«,;:",а««т ЯЗ«, ВО«ДНОГС-«O!I?fry Еа ! . «?л, 283--285 С;; вь)ход 1,.8 .

Иычис,г?ено, i; C 42 16 Н 54:

:.1 19,38.

C.,,-I .,:! С!,., : HC1 (мол«::, 341 7Й)

Найдено,. Ъ.

« 4« а Г?а«?О! !«Г?НО -„O!7«ltf О С Л«-,Д «r«O?r!«; СОЕД!! нения:

Гидрохло!)ид -z-(2-а;"г шо= т?«ти .«!????О ) =

-5-метил-2- (5-H?»po„.,2-1?ури 7 )- тие: ?О (2 3-о . ) Пирямидян яз 4:-(2-BIIBTvггамя?го;;тилам??=. но)-5-метил- -.., -(5 IHTpî-2-фур, л)--тя НО- !"=„ ! « (2 3- Я j ГNpVi7?H а И КОГггд?Е??трярояапиой о

СОЛЯНО. К;.С...О«! Ь!.,; . Пл..с: г? С „ВОДИ«! и

Эта«?ОЛ I, Гидро;:-„-„О „«?," „4,.4 2 а!„ Гя?fr«ÿò!räÿ-,I IIII«! ) ö=

r

-к;етил-2-(О -.HHTpo 2-фуp!«! -- -I!BI!0 с 2,« - 3О ! «

Q ) пирим??дина ??з 4- г, 2,. -B»e сп.-fa I,I!IHoBT?f 7:=. г

НО "«,3" - г,. ) !7!If),IM?III?Iflc3 я ?со?г я«! i ?Ов7H"

HO?f СO« - ««О (воднь!й е"т „:,-;, ; Ö гидро.-.:„=г ид 4-(2-ам??нозт?!«7 I?I»o)-5,71-днметял-2=-(5-пятно-2 -c|, )-тиено(«

2,3- ц ) Пяр?г!«г

-фури7) — тиен= i2,3- г! «!.?:?р??м??дина и кон ?9 цент !ированной соля??ОЙ к??скоты; т. Пл.

3сгО С (водный етанол), Ф о р м у lf а,. з о б р е T е п и я

1. Способ .Получння::; пг?о?!зводны.; 2« -(5--нитро=2.-;.,у,.-!?!.г! . тяенс „.=, 3--. с! ) ?г???вимг,:= . ДИНЯ Об?7?Ей Е?О«рмуЛЫ.« ! ?! !ИИ1??а в которой радикаль! Я, g u.:*! (и ж 5 j :,". ПО-? II?f«IIOB