Способ получения производных 2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3- ) пиримидина

 

— Гv, г

) т; к" i,; -;; ., Ä.,,4 1 i, ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН7У

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 501673 (61) . !ополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.07.73 (21) 1768158/

/1953845/23 — 4 (23) Приоритет 04,04,72 (32) 10.04.71

51) М 1 т

С07 D 307/34

С 07 0 239/74

С 07 0 333/50

Государственный комитет

Совета MNHIICTpOB СССР оо делам изобретений н открытий (31) Р 21 17658.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 3р,р1.76. Бюллетень l! 4 (45) Дата опубликования описания !8.11.77 (53 l Ч ДК 547.853.7,02 (088.8) (7Д) Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Рейтер (ФРГ) Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2- (5- НИТРО- 2- ФУРИЛ) - ТИЕНО (2, 3 - dj ПИРИМИДИНА о,м- „

Данное изобретение относится к способу получения новых производных тиенопиримидина, а именно 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиено !2,3д) пиримидина, которые являются биологически активными соединениями, проявляющими улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Новые соединения могут найти применение, например. в медицине.

Известен способ получения тиенопиримидинов, содержащих фурановое ядро с карбоксильной группой в 5-положении, взаимодействием соответствующих тиенопиримидинов с азотной кислотой или ее солью в температурном интервале -20-+50 Ñ в присутствии сильной минеральной кислоты.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиейо (2, 3 - dl пиримидина общей формулы где R означает свободную аминогруппу или замешенную в случае необходимости 1 нли 2 атомами хлора, низшую алифатическую ациламиногруппу, неразветвленную или разветвленную моно5 алкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода, диалкиламиногруппу с 1 — 4 атомами утлерода, алкильные группы которой могут быть одинаковы или различны, неразветвленную или разветвленную оксилалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода и

10 1 — 2 гидроксильными группами, которая в случае необходимости у своего атома азота может быть

I замещена алкильным. радикалом с 1 — 4 атомами углерода, неразветвленную или разветвленную ди-(оксилалкил) - аминогруппу с 1 — 3 атомами угле-!

5 рода, алкоксиалкиламиногрупн с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободную аминоалкиламиногруппу с 1 — 3 атомами углерода, тч ацетнлалкиленднаминогруппу с 1 — 3 атомами утле2О рода в алкиленовой части, пиперидиногруппу, которая в случае необходимости, может быть замешена окснгруппой;

R и R — одинаковы или различны и означают

25 атом водорода, мстил, этил, 3 или их солей, заключанпцийся в том, что соеди пение общей формулы в которой радикалы1 В, py u p имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с азотной кислотой илй ее солью в присутствии сильной минеральной кислоты.

В качестве сильной минеральной кислоты ис/ пользуют, например, концентрированную серную кислоту, которЫ может быть применена одновременно и в качестве растворителя. Реакщ ю проводят при температуре от -20 до +50 С, предпочтительно при от 0 до — 20 С. В качестве солей азотной кислоты могут быль использованы соли щелочных или щелочноземельных металлов. В случае, ест 8 содержит свободные RMHHo-или оксигруппы, перед взаимодействием их известным образом снабжают защитными группами, например ацильными радикалами, После взаимодействия эти защйтные группы в случае необходимости опять о пцепляют.

Соединения общей формулы I с помощью неорганических или органических кислот по обычным методам можно переводить в их физиологически переносимые кислотноапдитивные соли. В качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиновая, фумаровая, мвлеиновая, лнмошгая кис гготьт, Нсходнь|е соедикения общей формулы И получают, например-.путем вэмЬиИвйствйя эфира S-карбалкоксифуран - 2 - нминокарбоновой кислоты с эфиром 2 - амннотиофен - 3 - карбоновой кислоты. Полученное таким образом соединение затем галогенируют, например с помощью фосфороксигалогенида, затем подвергают взаимодействию с соответствующим амином с последующим омылением его в присутствии кислоты, например соляной кислоты.

Пример 1.

2 - (5 - карбметокси - 2 - фурия) - 4:.окситиено (2, 3 - д) пиримидин.

1,8 r (0,1 моль) метилового эфира S - карбметоксифуран - 2 - иминокарбоновой кислоты (полученный из 5 - карбметоксифуран - 2 - карбонитрила, метанола и соляной кислоты с т,пл. 82 — 83 С) и 1,7 г (0,11 моль) метилового эфира 2 - аминотиофен - 3 - карбоновой кислоты хорошо смешивают и в гечение 4 час нагревают до 140 С.

Некоторое время спустя из прозрачного расплава выделяют кристаллическое вещество.

По окончании реакции содержание колбы отвердевает.

Полученный продукт растирают с этанолом, отсасывают и перекрнсталлизовывают иэ диметил* формамида; т. пл. 243 — 245 С. Выход 1,4 г (S1% от теории) .

501673

Вычислено,%: С 48,90; Н 2,38, N 16,29.

C)gHg Ng 04 S (276,28) ., Найдено,%: С 48,79; H 2,47; и 16,38.

Пример 2. 2- (5- Карбметокси- 2 ° фурил) -4- хлортиено (2, 3 - d) пиримидин.

2,8г (0,01 моль) 2 - (5 - карбметонси - 2фурил) - 4 - окситиено (2, 3 - d) пириь мдина и

20 мл хлорокиси фосфора в течение 90 мнн нагревают с обратным холодильником. Происходит растворение, Избьпок хлорокиси фосфора в вакууме удаляют и остаток разлагают в ледяной воде.

Кристаллический продукт отсасывают на путче, сушат и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида и этанола; т пл. 185 — 187 С. Выход

2,6 r (89% от теории) .

Вычислено,%: С 48,90; Н 2,38; СИ203.

СгэНтСВЧзОэ (294,73).

Найдено,%: С 48,71; Н 2,45; С Е 12,19.

Пример 3. 2- (5- Карбокси 2- фурил) - 4>0 -диметиламинотиено (2, 3 - d) пиримидин.

1;45 r (0,005 моль) 2 - (5 - карбметокси - 2-фурил) - 4 ° хлортиено (2, 3 - d) пиримидинаи

10 мл диметнламина в течение 1 час в бомбе нагревают до 80 С. Избьпок диметиламина отдувают и оставшийся 4 - диметиламино - 2 - (5 - карбокси-диметиламидо - 2 - фурил) - тиено (2, 3 - сЯ)пиримидин с 10 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2час нагревают с обратным холодильником.

Охлаждают, прибавляют то же количество водьт, выделившийся продукт отсасывают на путче, дополнительно промывают небольшим количеством воды и перекристаллиэовывают из метанола; т. пл, 222 — 224 С (разложение). Выход 0,7 г (48% от теории).

Вычислено,%: С 53,97; .Н 3,83; N 14,52.

С Н,1МэОэS (289,32).

Найдено,%: С 54,12; Н3,91; N 14,44, Пример 4. 4 - Диметиламино - 2 - (5 - нитро40 - 2- фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидин, 1,45 r (0,005 моль) 2 - (5 - карбокси - 2.фурил) - 4 - диметнламинотиено (2,3- d) пиримидина растворяют в 10 мл концетрированной серной кислоты.

45 Сильно перемешивая, добавляют охлажденный до 0 С раствор из 0,42 г (0,005 моль) нитрата натрия в 5 мл концентрированной серной кислоты и о перемешивани в течение 2 час при 20 С. Реакционную смесь Выливают на лед и нейтрализуют твердым бикар.

50 бонатом натрия.

Несколько раз экстрагируют хлороформом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфатом натрия, отделяют растворитель в вакууме и остаток перектристаллизовывают иэ сме66 си этанола и диоксана; т, пл. 227 — 229 С. Выход

0,45 r (31% от теории);

Вычислено,%: С 49,65; Н3,48; и 19,30.

С1г Ню Йг Оз S (290,31) .

ЕО Найдено,%, С 49,70; Н 3,50; N 19,50.

501673

) (N

l i йООС О

Аналогично получа ют следующие соединения.

4 - метиламино - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил).тиено (2,3- d) пиримидин из 2- (5- карбокси- 2фурил) - 4 - метиламипотиено (2, 3 - d) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл. 263 — 264 С (диоксан-этанол);

4 ° этиламино - 2 - (5 - нитро ° 2 - фурил) ° .тиено (2, 3 - 4) пиримидиниз 4- этиламино - 2- (5карбокси - 2 - фурил) - тиено (2, 3 - d)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл. 223 С (этанол);

4 - изопропилэмино - 2 - (5 - нитро - 2 фурил)-тиепо (2, 3 - d) пиримидин,, из 2- (5 - карбокси - 2- фурил) - 4 - изопропиламинотиено (2, 3 - d) пиримирина, нитрата натрия и серной кислоты; т, пл. 196 — 198 С (этанол);

4 - (2 - оксиэтиламино) - 2 - (5 - нитро - 2-фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидин. из 2 - (5-карбокси - 2 - фурил) ° 4 - (2 - оксиэтиламино)гиено (2, 3 ° 4) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т, пл. 205 — 206 С (уксусный эфир — петролейный эфир);

4 - (2- оксипропиламино) - 2- (5 - нитро- 2-фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидин из 2 - (5-карбокси - 2- фурил) - 2- (2- оксипропиламино)«тиено (2, 3 ° d) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл. 177 — 179 С (зтанол);

4- (2 - метоксиэтиламино) - 2 ° (5 ° нитро - 2-фурил) - тиено (2, 3 - 4) пиримидин иэ 2 - (5карбокси - 2 - фурил) - 4 - (2 - метоксиэтиламино)° тиено (2, 3 - d) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл. 170 — 171 С (этанол);

4 - (2 - ацетиламиноэтиламино) - 2- (5 - нитро- 2 - фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидин из 4- (2- ацетиламиноэтиламино) - 2 - (5 - карбокси - 2фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т пл. 257 С (этанол);

4 ° амино - 2 - (5 - нитро.- 2 - фурил) - тиено(2 3 - 4) пиримидин из 4- амино - 2 - (карбокси - 2 - 4о

-фурил) - тиено (2, 3 - 4) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл, 300 С (диметил° формамид);

4- (2- оксиэтилметиламино) - 2- (5- нитро - 2-

- фурил) - тиено (2, 3 - d) пиримидин из 2- (5 - s карбокси - 2 - фурил) - 4 - (2 - оксиэтил)метиламинотиено (2,3- d) пиримидина, нитрата. натрия !и серной кислоты; т. пл. 161 — 162 С (этанол);

5 - метил - 4 - мепгламино - 2 - (5 - нитро - 2 фурил) - тиено (2, 3 - 4) пиримидин из 2 - (5 карбокси - 2 - фурил) - 5 - метил- 4- метиламинотиено (2, 3 - 4) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты; т. пл. 192 — 193 С (метилэтилкетон).

Формула изобретения . l. Способ получения производных 2 - (5 - нитро-2 - фурил) - тиено (2, 3 - dl пиримидина общей формулы I где R означает свободную аминогруппу или замешенную в случае необходимости 1 или 2 атомами хлора низшую алифатическую ациламиногруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу с 1 — атомами утлерода, диалкиламиногруппу с 1 — 4 атомами утлерода, алкильные группы которой могут быть одинаковы или различны, неразветвленную или разветвленную оксиалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода и 1 — 2 оксигр уппами, которая в случае необходимости у атома азота может быть замещена алкильным радикалом с

1 — 4 атомами утлерода, неразветвленную или раз-. ветвленную ди - (оксиалкил) - аминогруйпу с à — 3 атомами углерода, алкоксиалкиламиногруппу с

1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободную аминоалкиламиногруппу с 1 — 3 атомами углерода, и - ацетилалкилендиаминогруппу с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовой части, пиперидиногруппу, которая, в случае необходимости, может быть замещена оксигруппой, и

Rr u Rq могут бьггь одинаковы или различны и означают атом водорода, метил, этил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где радикалы R, Rr u Rq имеют вьшкукаэанные значения, подвергают взаимодействию с азотной кислотой или ее солью в температурном интервале от — 20 до

+50 С в присутствии сильной минера чьной кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном аиде или в виде соли известными приемами, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю гц и и с ятем,,что в качестве минеральной кислоты применяют концентрированную серную кислоту.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в температурном интервале от 0 до — 20 С.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что в качестве соли аэ тиой кислоты применяют нитраты щелочных или щелочноземельных металлов,