Способ получения производных бензо-(4,5)-циклогепта (1,2-в) -тиофена

 

iii) 5I27ll

ОГ18С ЛИКЕ

КЗОБРЕТЕИИЯ

Ьошз советских

Социалистических

Республин (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.03.71 (21) 1628614/23-4 (51) М, Кл,- С 07В 333/50 (23) Приоритет — (32) 11.03.70

31.07.70 (31) 3598/70 (33) Швейцария

11593/70

Государственна и комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опуолнковано 30.04.76. Б:оллетень № 16 (53) УДК 547.735.07 (08e 8g

Дата опубликования описания 10.12.7б (72) Авторы изобретения

Иностранцы

)Кан-Пьер Буркин, Густав Шварб и Эрвин Вальдфогель (Швейцария) Иностранная фирма

«САНДОС АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ. ЧЕ11ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗО-(4,5)-ЦИ КЛО ГЕПТА (1,2-b) ТИ О ФЕНА

20

Изобретение касается спосооа получения неописанных ранее производных бопзо- (4,5)циклогепта- (1,2-b) тиофеца общей формулы где Ri — атом водорода, галоид или низшая алкоксигруппа, содержащая до четырех атомов углерода;

R2 — низшая алкилгруппа, содержащая дб четырех атомов углерода; — А —  — означает — СНз — СΠ— или — СΠ— СНз-группу, а также получения солей производных формулы 1.

Указанные производные могут найти применение в ка;сстве биологически активных соединений.

Известен способ получения производных

9,10-дигидро-4Н - бензо - (4 5) - циклогепта (1,2-6) тиофена, имеющих в положении 4 алкеHHJILíûé остаток, несущий в у-положении,вторичную или третичную аминогруппу. Эти производные получают взаимодействием 9,10-дигидро-4Н-бензо - (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофен-4-опа с соответствующим галоидмагний5 органическим соединением, у которого в т-положении находится ампногруппа. Однако соединения формулы 1 не могут быть получены известным способом.

Предлагают способ получения не описан10 «ii i» в литературе производных бензо- (4,5)циклогепта (1,2-b) тиофена указанной общей формулы, заключающийся в том, что соединение общей формулы подвергают гидролизу в кислой среде.

25 В формуле II Ri и R имеют указанные значения, а Х вЂ” заместитель, который стоит в положении 9 или 10 и представляет собой либо низшую алкоксильную группу, либо аминогруппу формулы — М (СНЯз) R<, в которой

30 Rg — атом водорода илн низшая алкилгруппа, 512711

К,— атом водорода или низшая алкилгруппа, неразвегвленная у и-атома углерода.

Лминогруппа, выраженная в формуле I I через Х, может быть также .представлена гетероциклическим остатком, содержащим в некоторых случаях, кроме атома азота, еще атом кислорода, или серы, или азота, Второй гетероатом азота может иметь ннзшуlо алкильную группу в качестве заместителя.

Гидролнз ведут при нагревании до 50—

100 С В Водных растворах ка! неорганн lccких кислот, например хлористоводородной, серной или фосфорной, так и органических кислот, например муравьиной, уксусной, фумаровой, щавелевой и т. д.

Если гидролизу подвергают смесь, состоящую из двух веществ формулы II, которые отличаются только положением Х-заместителя, то образующуюся соответствующую смесь целевых продуктов формулы I, в случае необходимости, подвергают последующему разделению. Так разделение целевых продуктов формулы I, отличающихся только положением карбонильной группы в положении 9 или 10, производят фракционной кристаллизацией их солей, например фумаратов.

Пример 1. 4- (1 - Метил - 4-пиперидилиден) -4Н - бензо - (4,5) - циклогепта (1,2-b) тио фен-9 (10Н) -он.

Смесь из 24,6 г сырого 4-(метил-4- пиперидилиден) -9-пиперидино-4Н-бензо - (4,5) - циклогBIITB(1,2-6)тиофенового основания и 4-(метил-4 - пидперидилиден) — 10 - пиперидино - 4Нбензо - (4,5) - циклогепта(1,2-6)тиофенового основания растворяют в 250 см" 2 и. соляной кислоты и в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. Затем охлаждают при 20 — 25 С, подщелачивают концентрированным раствором Na0H и выделившееся основание экстрагируют 400 см хлороформа. Соединенные экстракты трижды промывают по 30 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 50 см хлороформа и адсорбируют на

1000 г силикагеля. Злюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 6 л элюата удаляют, следующие 4 л упаривают совместно, получают маслянистое вещество, состоящее, главным образом, из обоих изомеров

4-(1 - метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н-бензо(4,5) -циклогепта (1,2-b) тиофен - 9 (1 ОН) - она и

4-(1-метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо(4,5) -циклогепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) - она. С целью разделения 19,7 г смеси растворяют в

200 см изопропанола и кипятят с 7 г фумаровой кислоты и оставляют кристаллизоватья при комнатной температуре. Продукт криталлизации фильтруют и перекр:.с I aллизобывают из тридцатикратного количества эта5ола (95 /О-ный) . Таким образом получают истый 4-(1-метил - 4 - пиперидилиден-4Н)ензо — (4,5) — циклогепта (1,2 - b) тиофен - 9 (I0H)-онфумарат, имеющий температуру разложения 197 — 199 С. 4-(1-Метил - 4 - пипери5илиден) -4Н - бензо - (4,5-ц55клоге пта (1,2-b) 5

4 тиофен-10 (9Н) -он выдел5пот из изопропанольного vàòo÷íoão раствора (см. пример 2).

С целью выделения основания к 7,4 г фумарата добавляют 200 см воды и подщелачивают раствором 3 н. едкого патра. Основание экстрагируют 150 см хлороформа. Соединенные экстракты промывают 50 см воды и сушат над сульфатом натрия. Раствор упаривают и кипятят с 20 см" уксусноэтилового эфира, затем охлахкдают при 0 — 5 С в течение ночи и отфильтровывают кристаллический осадок. После сушки получают чистое 4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4Н - бензо-(4,5)-циклогепта (1,2-6) тиофен-9 (10Н) -оновое основание, плавящееся при 148 — 149 С.

Микроанализ соответствует формуле

С5дН5дМОЯ. Структуру устанавливают с помощью ИК-, ЯМР- и масс-спектров.

П р и I I е р 2. 4 - (1-Метил-4-пиперидилиден)

4Н-бензо- (4,5) - циклогепта (1,2-b) тиофен-10(9Н) -он.

Изопропанольный маточный раствор (из примера 1) упаривают в вакууме. К выпаренному остатку добавляют 100 см воды и 6 г поташа и выделенное основание по порциям экстрагируют 200 см хлороформа. Хлороформенные экстракты промывают 50 см воды и сушат над сульфатом натрия. После упаривания полученного раствора получают маслянистый остаток, который кристаллизуют путем кипячения с 20 см уксусноэтилового эфира.

После охлаждения за ночь при 0 — 5 С, фильтрования и сушки получают чистое

4- (1-метил-4-пнперидилиден) - 4Н-бензо- (4,5)циклогепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -оновое основание, плавящееся при 152 — 153 С.

Микроанализ соответствует формуле

С5дН,дХО .

Структуру определяют посредством ИК-, ЯМР и масс-спектров. ь1тобы получить фумарат, 8 r чистого основания и 3,2 г фумаровой кислоты растворяют в 100 см абсолютного этанола при температуре кипения и оставляют кристаллизоваться на ночь при 0 — 5 С. После фильтрования и сушки получают чистый 4-(1-метил-4-пиперидилиден) - 4Н - бензо-(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-10 (9Н) -онфумарат с т. пл. 192 С (c разложением) .

Пример 3. 4-(1-Зтил-4-пиперидилиден)4Н-бензо (4,5) - циклогепта (1,2-0) тиофен-9(10Н) -он.

Смесь из 43 г сырого4-(1-этил-4-пиперидилиден) -9-пиперидино-4Н-бензо- (4,5) -циклогепта (1,2-b) тпофенового основания и 4- (1-этил-4пиперидилиден) - 10-пиперидино - 4Н-бензо(4,5) -циклогепта (1,2-b) тиофенового основания

-раг 3op5IIQT B 130 сМ 3 Ii. coляной KHc.tloTbl H B

ic Icíèå 30 мин выдерживают при 90 С. Затем охлаждают до 20 — 25 С, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и выделившееся основание по порциям экстрагируют 450 смд хлороформа. Соединенные экстракты дважды промывают по 50 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

512711

Остаток растворяют в 150 см хлороформа, содержащего 3% метанола п ядсорбируют на

1000 г силикагеля. Элюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 5 л элюата удаляют, следующие 4 л совместно упаривают. В остатке получают маслянистое вещество, состоящее, главным образом, из обоих изомеров 4-(1-этил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо- (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофеч-9 (10H) -она и 4- (1-этил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо- (4,5)циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9H) -она. С целью разделения этой смеси 22 г остатка в 80 см абсолютного этапола растворяют при нагревании и добавляют горячий раствор 8,3 г фумаровой кислоты в 140 см абсолютного этанола. Из полученного раствора при стоянии в течение 2 час при комнатной температуре выделяется кристаллический продукт, которьш перекристаллизовывают из 750 см этанола (90%-ного). Получают чистый 4-(1-этил-4-пиперидилиден) - 4Н-бензо- (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофен-9 (10Н) -он фумарат, имеющий точку разложения 231 С. Для выделения основания 7,5 г фумарата суспендируют в 30 см воды и подщелачивают раствором 3 н. едкого натрия. Основание экстрагируют 60 см хлороформа. Хлороформенный экстракт промывают 25 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток растворяют при кипении в 12 см уксусноэтилового эфира и оставляют кристаллизоваться HQ ночь при 0 — 5 С. Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат v, вакууме. Получают чистое 4- (1-этил-4-пиперидилиден) -4Нбензо- (4,5) - циклогепта (1.2-Ь1тиофен-9- (10Н)оновое основание с т. пл. 128 †1 С.

Микроанализ соответствует формуле

CzoH<7OS. Структуру определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерного магнитного резонанса.

Из маточного раствора выделяют 4-(1-этил4-пиперидилиден)-4Н - бензо - (4,5)-циклсгспта(1,2-Ь)тиофен-10(9Н)-он (см. пример 4).

Пример 4. 4- (1-Этил - 4-пиперидилиде;i —

4Н - бензо - (4,5) - циклогепта (1,2-b) тиофеп-10 (9Н) -он.

Этанольный маточный раствор (из примера 3) упаривают в вакууме. К остатку дсоязляют 80 см воды и раствор 3 и. едкого натрия до щелочной реакции. Выделившееся основание Ilo порциям экстрягпр1 ют 80 с. Р хлороформа. Хлороформенныс экстракты промывают 23 см воды, сушат пад сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток растворяют при кипении в 13 с..: изопропапола и оставляют кристаллизоваться ня ночь при 0 — 5 С. Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат, получают чистое

4-(1 - этил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бсн о(4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9Н) - оновое основание, плавящееся при 113 — 115 С.

Микро анализ соответствует формуле

CgoHg>NOS. Структуру определяют при помощи ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 5. 4-(1-Метил - 4 - пипсридилн—

15

30

40

50

G лен) -41-1 - бснзо- (4,5) -циклогепта (1,2-b) тиофен9 (10Н) -он.

Смесь из 23.5 г сырого 9-трет-бутокси-4-(1метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо- (4,5)циклогеп га (1,2-b) тиофенового основания и

10-трет- бутокси - 4 - (1 - метил — 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта(1,2-b) тиофенового основания растворяют при 50 С в

235 см"" 3 и. соляной кислоты. Затем раствор при температуре масляной ванны 130 С в течение 0,5 час кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают до комнатной температуры и подщслачивают концентрированным раствором едкого натрия. Выделившееся основание экстрагируют 300 см хлороформа. лороформснный экстракт промывают 100 мп воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток растворяют в 200 см хлороформа, содержащего 3% метанола, и адсорбируют на 500 г силикагеля. Продукт элюируют содержащим 3% метанола хлороформом. Первые 2 л элюата удаляют, следующие 1,5 л совместно упаривают. В остатке получают маслянистое вещество, которое состоит из обоих изомеров 4-(1 - метил - 4 - пиперидилиден) — 4Н - бензо - (4.5) — циклогепта(1,2-Ь) тиофен-9 (10Н) -она и 4- (1-метил-4-пиперидилиден) - 4Н бензо - (4,5) - циклогепта(1,2- b) тиофен-10(9Н)-она. С целью разделения смеси 1 г остатка растворяют в 45 см изопропанола и добавляют горячий раствор 5,65 г фумаровой кислоты, растворенной в 130 см изопропанола и оставляют при 40 С в течение ночи кристаллизоваться. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из тридцатикратного количества абсолютного этанола, получают чистый 4-(1 — метил - 4 — пиперидилиден)4Н - бензо - (4,5) - циклогепта(1,2-Ь)тиофен-9 (10Н)-онфумарат с точкой разложения 197—

199 С.

Из маточного раствора выделяют 4-(1-метил - 4 — пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5)циклогепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -он (см. пример 6).

Пример 6. 4 - (1 — Метил — 4 - пиперидилиден) - 4Н вЂ” бензо - (4,5) — циклогепта (1,2 - Ь) тио фен-10 (9Н) -он.

Изопропанольный маточный раствор (из примера 5) упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют 100 см воды и концснтрирсвянный растгор едкого патра до щелочнои реакции. Выделившееся основание экстряг..руют 90 см хлороформа, Хлороформенный экстракт промывают 30 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают маслянистое основание, которое кристаллизуют из 25 см" изспропапола. Получают чистое

4-(1 - мстил 4 - пиперидилпден) - 4Н - бензо(4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофен - 10 (9Н) - оновое основание с т. пл. 152 — 153 С.

П р и м с р 7. 6- Хлор - 4 - (1 - метил - 4пипсридилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - цш.логептя (1,2-b) тиофсп-9 (10Н) -он.

Смесь из 47 r 6-хлор-4-(1-метил-4 - пиперидилидсн) -9 - пипсридино - 4Н - бензо- (4,5)512711

7 8 циклогепта(1,2-Ь)тиофенового основания и растворяют в хлороформе, адсорбируют на

6-хлор-4 - (1 - метил - 4 - пиперидилиден) -10- 250 г силикагеля и элюируют содержащим пиперидино-4Н-бензо - (4,5) - циклогепта(1, 3% метанола хлороформом. Первые 900 см"

2-Ь)тиофенового основания при 50 С раство- элюата удаляют, следующие 400 см упариряют в 470 см 2 н, соляной кислоты и в тс-;, вают, Остаток перекристаллизовывают пз чение 0,5 час выдерживают при 90 C. Зате;1 шестикратного количества изопропанола, поохлаждают и подщелачивают концентриро- лучают чистое 6 — хлор — 4 - (1 — метил - 4ванным раствором едкого натрия. Свободное пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклооснование экстрагируют 300 см хлороформа. гепта(1,2-Ь)тиофен-10(9Н) - оновое основание

Полученный экстракт промывают водой, су- Ip с т. пл. 168 — 169 С, шат над сульфатом натрия и упаривают. В Микроанализ соответствует формуле остатке получают маслянистое основание, состоящее из обоих изомеров 6-хлор -4-(1-ме19 18 1 1 тил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - Структуру определяют с помощью ИК и циклогепта (1,2-Ь)тиофен - 9(IOH) - она и 6- 15 ЯМР-спектров. хлор-4 - (1 - метил - 1 - пиперидилиден)-4Н- Пр и мер 9. (4-(1 - Изопропил - 4 - II!II!ебензо - (4,5) - циклогепта(1,2- Ь)тиофен - 10 ридилидев) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогспта (9Н) -она. (1,2-Ь) тиофен-9 (I ОН) -он.

С целью разделения смеси 48 г масляпп- Смесь из 99 г сырого 4- (1 - изопропил - 4стого основания растворяют в 200 см кипя- 2р ппперидилиден) - 9 — пиперидино - 4Н - бепзощего абсолютного этанола, фильтруют и до- (4,5) — циклогепта(1,2-Ь)тиофенового основабавляют горячий раствор 13,3 г фумарово "I ния и 4- (1 — изопропил - 4 — пиперидилидеп)кислоты в 200 см абсолютного этанола. Кри- 10 - пиперидино - 4Н - бензо - (4,5) - циклосталлический продукт, выделившийся при гепта (1,2-Ь) тиофенового основания в течение стоянии из раствора, суспендируют в 200 см 25 1!o o I!LII! TL c o5p THI!M xoëoäèëüíèêoì диметилформамида, фильтруют и промывают с 990 см 2н. соляной кислоты. Раствор оставбензолом, получают 6-хлор - 4 - (1 - метил-4- ляют на ночь при 0 — 5 С, выкристалл11зовывапиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - цикло- ется хлоргпдрат, последний фильтруют .1а (1, - )тиофен — 9 - (IОН) — он - фумарат. путче и суспепдируют г, 500 см водьь С cr åIз маточного раствора выдел.пот 6-хлор - 4- 3р з!Io подщслачивают концентрирован ым рас(- метил - 4 - пиперидп:и:ден) — 4Н - бензо- твором едкого натрия и свобод11ое осповаппс (4,5) - циклогепта(1,2- b)тпофеп - 10(9Н) - ои экстрагнруют 600 см8 хлороформа. После пооосче про(см. пример 8). 9 г фумарата суспе1:дируют в 1,1ывки водой и сушки пад сульфатом натрия см8 воды и подщелачивают раствором 3". хлороформеппый раствор упаривают в ваку- едкого натрия. Свободное основание экстра- 35 уме. В остатке получают сырое, маслянистое гируют хлороформом. Полученный экстракт основан,е состоящее из обоих изомеров 4- (1промывают водой, сушат над суль1ратом пат- изопропил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензория и упаривают в вакууме. Остаток раство- (4,5) - циклогепта(1,2-Ь)тиофен - 9(IОН) -она ряют в хлороформе и адсорбируют на 250 г и 4-(1 - кзопропил - 4 - пиперидилидеп) - 4Нсиликагеля. Элюируют хлороформом, содер- 40 бензо - (4,5) - циклогепта(1,2-Ь)тиофен — 10 жащим 3 /О метанола. Псрвые 2 л элюата (9H) -Оиа. Для разделения обоих изомеров удаляют, остальные 0,5 л упаривают. Полу- 85,7 г сырого основания растворяют при к;н;еченный остаток перекрпсталлизовывают из нии в 700 см изопропанола и добавляют годвухкратного количества уксусноэтилового рячий раствор 29 г фумаровой кислоты в эфира, получают чистое 6 - хлор — 4 - (1 - ме- 45 500 см изопропанола. Кристаллический футил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - марат отфильтровывают и дополнительно про(, — ) ф н - 9(IОН) - оновое ос- мывают 200 см изопропанола. Из маточного нование, которое плавится при 152 — 153 С (с раствора выделяют 4-(1 — изопропнл - 4 - пишридилиден) — 4Н - бензо - 4,5) - циклогепразложением) .

Микроанализ соответствует формуле >О та(1,2-Ь)тиофсп - 10(9H)-он (см. пример 10).

C»H»C1 rOS. Фума1рат псрекристаллизовывают из од.1инадцати кратного количества эта пола/воды

Структуру определяют при помощи Ily- и 8: 1. Получают чистый 4- (1 - изоп 1опил - 4ЯМР-спектров.

- ИЗОПРОПИЛп. перпд1lël ден) - 4Н - бензо - (4,5)-циклогепПример 8. 6 — Хлор - 4 - (1 — метил - 4- 55 та (1,2-b) тпофен - 9 (IOH) - он - фумарат, ко1иперидилиден) - 4Н - бензо — (4,5) — пикло- торый плавггся при 214 — 216 С (с разложеЭтанольный маточный раствор (из приме- С целью выделения основания 27 г ф ма а)а 7) упаривают в вакууме. Полученный ос- та суспендируют в 100 см зоды и подщелачи аток суспендируют в воде, подщелачивают ® вают Зн. аммиаком, Свободное ос1 ование

>аствором Зн. едкого натрия 1! свободное Ос- экстрагиру:От 200 см хлороформа. Экстракт

1ование несколько раз экстрагпруют хлоро- адсо.1бпр,ют па 500 г спликагеля. Элюируют эормом. Хлороформеи11ые экстракты про ILI- хлороформом, содержащим 5% метанола. а1От Водой, су!Пат HII.\ с льфатом 1!атр1:я и ПервbIE 0 9 л элюата удаляют следующие п11рива1от и гакууме. Полученный ост,"1т: 65 О," л уиарпва1ог. Маслянистый остаток пере9 кристаллизовывают из двойного количества уксусиоэтилового эфира/петролейиого эфира

1: 1, получают чистое 4-(1 — изопропил - 4-пиперидилиден) - 4Н вЂ” бензо — (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)тиофен - 9(10Н) - оновое основание с точкой разложения 117 — 119 С.

Микроанализ соответствует формуле

С„Н„МОЯ.

5)27

Структуру определяют посредством HI«u 10

ЯМР-спектров.

П;):и м ер 10. 4- (1 - Изопропил - 4 - п11перидилиден) - 41i-5е11зо- (4,5) - циклогеп га (1, 2-Ь)тиофен - 10(9H) - он.

Изопропанольиый маточный раствор (из 1,) примера 9) упаривают в вакууме. Остаток суспеидируют в 300 см воды и подщелачивают концентрированным раствором едкого натрия, выделившееся основание по порциям экстрагируют 800 см хлороформа. Зкстракт 20 промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в хлороформе и адсорбируюг на 1000 r силикагеля. Продукт элюируlот хлороформом, содержащим 5 метанола. 25

Первые 2,4 л элюата удаляют, остальные

1,5 л упарпвают, получают маслянистое основание. С целью получения фумарата, 16,9 г основания и 6,1 г фумаровой кислоты растворяют в 85 см"" абсолютного кипящего этаиола 30

li кристаллизуют в течение ночи ири 0 — 5 С.

Фумарат отфильтровывают и иерекристаллll зовывают из шестнадцатикратного количества 95%-ного этаиола, получают 4-(1 - изоиропил - 4 - пиперидилидеп) - 4Н - бензо- (4,5)- 3) циклогепта(1,2-Ь)тиофеи -10(9Н) - ои - фумарат, который плавится при 225 — 226 С (с разложением) .

Микроанализ соответствует формуле

СыН2зИОЯ С4Н404.

Структуру определяют с помощью ИК- и

ЯМР-спектров.

Пример 11. 4- (! - и — бутил-4 - пнперидилидеи) — 4Н - беизо - (4,5) — циклогепта (1, 4)

2-Ь) тиофен-9 (10Н) -ои.

Смесь из 47 г сырого 4-(1 - и- бутил -4- пиперидил иден) - 9 - вишер иди по-4Н-беизо- (4,5)— циклогспта (1,2-Ь) тиофенового oclloB2!! I!H и !(1 — и - бутил-4 - пиперидилидеи) - 10 - пиис- 50 ридиио4Н - бсизо - (4,5) - циклогеита (1.2-b) тиофеиового осиогаиия при 40"C растворяют в 470 см 2и. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мии при 90 С. Затем охлаждают до комнат! ой температуры и подщелачивают ко1щентрироваииым раствором едкого натрия. Выделившееся основание экстрагируют 600 см хлороформа, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натр:1я и упар1.вают. В остатке получают смесь ".-(1-и-бут11л4 — пиперидилидсн) - 4Н - бензо — (4,5) -).ик;.огепта (1,2-Ь)тиофси - 9(10Н) - онового основания и 4-(1 - и - оутил - 4 — пиперидилпден)4Н - бензо - (4,5) - ».,клогепта(1,2-Ь)тиофеи10(9Н)-онового основания. С целью разделе- 65

11

10 иия обоих изомеров 43 r кипящего сырого основания растворяют в 150 см изопрои;!иола и добавляют горячий раствор 15 г фумаровой кислоты в 750 см " изопропаиола. После дву«часовой выдержки пр;! комнатной темпсратурс отфильтровывают выделившийся сырой фумар",т. I!3 маточного раствора выделяют

4-(1 - и - бутил - 4-пиперидилидеи)-4Н-бснзо(4,5) - циклогепта(1,2-Ь)т1офен - 10(9Н) -ои (см. пример 12).

Сырой фумарат сусисидируют в 200 см водь1 и иодщслачпз!MT 3 н. раствором амми2 K 11 . С в о б од !1 о е о с и о в 2 I! и е э 14 с т 1) 2 Г1 1 1) у ю т

200 см." лороформа. экстракт промывают водой, сушат иад сульфато;I натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и адсорбируют»2 500 г силикагеля.

Продукт элюируют хлороформом, содержаL1Ièì 2,5 /o метанола. Пе ивbIc 1000 см элюата удаляют, следующие 600 cli . упаривают и получают маслянистый остаток. Растворяют 8 r остатка и 3,2 r яблоч1!oII кислоты в 60 см к .пящего 1 зопропанола. Раствор оставляют иа ночь при 0 — 5"С. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 70 — 80 С, получают

4-(1 - и - бутил — 4-пиперидилидеи)-4Н-беизо(4,5) -циклогепта(1,2-Ь)тиофеи - 9(10Н) — оималат, с т. пл. 188 — 190=С (с разложением) .

Микроанализ соответствует формуле

С,-Н„-XOS С.111 O,-.

Стръ ктур ои!)сдел11!01 с !1о .11ои(ыо спектра

ЯМР.

П р и м ер 12. 4-(1 - и - бутил — 4 - пиперидплиден) - 4Н - беизо — (4,5) - циклогепта (1, 2-Ь) тиофен-10 (9Н) -он.

Изопропаиольный маточиик (из примера

11) упаривают в вакууме. Остаток суспеидируют в 300 с.!"" воды и подщелачивают раствором 3 н. аммиака. Свободное основание экстрагируют 300 см хлороформа, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток «ро.латографируют па 500 г спликагеля. элюируют хлороформом, содержащим 2 " метанола. Первые

2,2 л элюата удаляют, остальиь1е 0,6 л упаривают и остаток дважды перскристаллизовывают из изопропаиола. Получают 4-(1-и - бутил - 4 - пипсридилидси) - 4Н - бензо — (4,5)циклогепта(1.2-Ь)тиофен - 10(9Н) - оиовос основание с т. пл. 104--105 C.

М1:кроаиализ соответствует формуле

CH>qX OS.

Структуру определ",þò с помо!пью ИК- и

ЯМР-спектров.

Пример 13. 7 - Хлор - 4 - (1 - метил-:1пиперидилиден) - 4Н вЂ” беизо - (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9Н) -ои.

Смесь из 35 г сырого. масля шстого7-хлор4-(1 - м"-тил - 4 - пипсридили2el:)-9 - пиперидино — 4 - оевзо - (4,5) 1- 1!1!клогепта(1,2-t))т11офенового основания и 7-хлор-4-(1-метил-4-Illiперидилиден) — 10 - и:::псрид)шо - 4Н - бензо(4,5) - циклогепта (1,2-b) тиофенового основа512711

11 ния растворяют при 40 С в 350 см 2 и. соляной кислоты и в течение 0,5 час размешивают при температуре 90 С. Затем при охлаждешш подщслачивают концентрированным раствором едкого натрия при 20 С и озободнос основание экстрагируют 400 см хлороформа.

Экстракты промывают водой, сушат иад сульфатом натрия и упаривают. В остатке получают маслянистое основание, состоящее из обоих изомеров: 7-хлор - 4 - (1 - метил-4-пиперидилиден) - 4Н - беизо - (4,5) -циклогепта (1,2-6)тиофен - 9(10Н) - она и 7 - хлор-4-(1метил - 4 - пиперидилидеи) - 4H - бензо - 4.5циклогепта(1,2-Ь)тиофеи - 10(9Н) - она. Для разделения изомеров полученный остаток растворяют в 200 см кипящего абсолютного этаиола и при размешивании медленно добавляют горячий раствор 9 r щавелевой кислоты в

200 см абсолютного этанола. Выпавший кристаллический осадок оксалата отфильтровывают после выдержки в течение 3 час при

0 — 5 С.

Из маточного раствора выделяют 7-хлор-4(1 - метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - беизо(4,5) - циклогепта(1,2-b) llogell - 9(10Н) - он (см. пример 14) .

Сырой оксалат суспендируют в 150 см воды и подщслачивают концентрированным раствором едкого натрия. Свободное основание экстрагируют 50 см хлороформа. Хлороформенный раствор адсорбируют иа 500 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 3 /, метанола. Псрвыс 1000 cilg элюата удаляют, следующие 1400 см упаривают. Полученный остаток дважды псрекристаллизовывают из четырехкратного количества изопропапола.

Получают 7-хлор - 4 - (1 - метил — 4 - »Illleридилиден) - 4Н - беизо - (4,5) - II»I;;IIII elise (1,2-6)тиофен - 10(9Н) - оновое основание с т. пл. 150 — 151 С.

Микроанализ соответствует формуле

С „Н „С1«10 8.

Структуру определяют с помощью ИК-, ЯМР- и масс-спектров.

Пример 14. 7 - Хлор — 4 — (1 - мстил- 1-ииперидилидеи) - 4Н - беизо - (4,5) -циклогепта (1,2-b) тиофен-9 (10Н) -он.

Этанольный маточный раствор (из примера 13) упаривают в вакууме. Остаток суспеидируют в 100 см воды и подщелачивают концентрированным раствором едкого патра.

Свободное основание экстрагируют 50 см хлороформа. Органическую фазу адсорбируют на 250 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 3 /, метанола.

Первые 1400 см элюата удаляют, следующие

600 смз упаривают и остаток псрекристаллизовывают из пятикратного количества с.lc«:I уксусноэтиловый эфир/петролсйиый эф. р 1: 1.

Получают 7 - хлор - 4 — (1 - метил - 4 - пиперидил дси) - 4Н - bell:ë - (4,5) - циклог«пта (1,2-0) тис с.".-9 (10Н) -оновос основание, I,:о12 при 192 — 194 C (c разложеторос плавится иием).

Микроанализ соответствует формуле

СlgНIIEC1NÎS.

50 Структуру определяют посредством ИК и

ЯМР-спектров.

Пример 16. 6 — Бром - 4 — (1-метил-4-ппперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта (1,2-b) тиофен-9 (10) -оп, Первую фракцию элюирования (из примера 15) частично упаривают и адсорбируют на двадцатипятикратиом количестве силикагеля.

Продукт элюируют хлороформом, содержащим 2 /о метанола. Первые 300 см элюата удаляют, следующие 80 см упаривают. Полу;снный ост;,т >к пере::,ристаллизовывают из трехкратного количества уксусноэтилового эфира.

Получают 6 - бром - 4 — (1 - метил-4-пипе05 ри и;шдси) - Ill - б< изо - (4,5) - пиклогепта

Структуру определяют посредством ИК- и

ЯМР-спектров.

Пример 15. 6 - Бром - 4 - (1-метил-4-пиперидилиден) - 4Н - беизо - (4,5) - циклогеп10 та (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -он.

Смесь из 15,4 r сырого 6-бром-4-(1-метил-4пиперидилиден) - 9 - пиперидиио - 4Н - бензо(4,5) - циклогепта(1,2-b)тиофепового основания и 6-бром - 4 - (1 - метил - 4 - пиперидил15 иден)-10 - пиперидпно - 4Н - бензо-(4,51-циклогепта (1,2-6) тиофенового основания растворяют в 155 см 2 н. соляной кислоты и в течение 0,5 час выдерживают при 90 С.

Затем раствор при охлаждении подщелачи20 вают Зи. раствором едкого натрия и свобод»ое основание экстрагируют 320 см бензола.

Беизольиый раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают. В остатке получают маслянисто= основание, которое состоит из обо25 их изомеров 6 - бром - 4 - (1-мстил - 4 - пиперидилидеи) - 4Н - бензо — (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)тиофеи-9(10Н)-оиа и 6 — бром - 4 - (1метил - 4 — пиперидилиден) - 4Н - бсизо- (4,5)циклогепта (1,2-о)тиофеи - 10(9Н) - она. С це30 лью разделения изомеров полученный остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и адсорбируют на 500 г силикагсля.

Продукт элюируют хлороформом, содержащим 2 /р метанола. Первые 4 л элюата удаля35 ют, из следующей первой фракции (0,4 л) элюата выделяют 6 — хлор - 4 - (1 - метил-4пиперидилидеп) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогеита(1,2-6)тиофен - 9(10Н)-он (см. пример

16). Следующую вторую фракцию (1,4 л)

40 элюата упаривают и остаток дважды перскристаллизовывают из шестикратного количества изопропанола.

Получают 6 - бром - 4 - (1 - метил - 4 - пиперидилидеи) - 4Н - бензо - (4,5)-циклогепта

45 (1,2-6)тиофеи - 10(9Н) - оновое основание с т. пл. 172 — 173 С.

Микроанализ соответствует формуле

С 9Н Вгк105.

512711

13

Формула изобретения

R, Составитель А. Платошник

Реда ;op T. Никольская

Корректор И. Позняковская

Техред 3. Тараненко

Заказ 3025/6 Изд. № 1764 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 (l,2-Ь) тиофен-9 (10Н) -оновое основание, которое плавится прп 143 — 146 С с разложением).

Микроанализ соответствует формуле

CigH qBrNOS.

Структуру определяют посредством ИК и

ЯМР-спектров.

Способ получения производных бензо-(4,5)циклогепта(1,2-6)тиофена общей формулы где R — атом водорода, галоид или низшая алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атомов углерода;

К вЂ” низшая алкилгруппа, содержащая 1—

4 атомов углерода; — А —  — означает — СΠ— СН -группу, а также солей указанных производных, о тл и ч а ю шийся тем, что соединения общей формулы где Р,, и R. имеют указанные значения;

Х вЂ” заместитель, стоящий в положении 9 или 10 п являющийся низшей алкоксильной группой или аминогруппой формулы

N (СН21хз) R4) в которой R> — атом водорода или низшая алкилгруппа;

R< — атом водорода или низшая алкилгруп10 па, неразветвленная у а-атома углерода, либо R и R. вместе образуют гстероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, например атом кислорода, серы или незамещенный низшим алкильным

15 остатком атом азота, или смесь соединений формулы II с различным положением Х-группы подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта известным приемом в виде свободного осно20 вания или соли.

Приоритет по признакам:

11.03.70, если R — атом водорода, галоид

25 или низшая алкоксигруппа, содержащая 1—

4 атома углерода, R, — низшая алкилгруппа, содержащая 1—

4 атома углерода, — А —  — означает — СНз — СΠ— или

30 — СΠ— СНз-группу, Х вЂ” аминогруппа формулы ККЯ4, стоящая в положении 9 или 10, в котором Яз — атом водорода или низшая алкилгруппа;

Я4 — атом водорода или низшая алкилгруп35 па, не разветвленная у а-атома углерода;

Кз и R4 образуют вместе гетероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, например атом кислорода, серу ил11 незамещенный или замещенный низшим ал40 кильным остатком атом азота.

31.07.70, если Х вЂ” низшая алкоксильиая группа, стоящая в положении 9 или 10.