Способ получения производных 4н-бензо(4,5)-циклогепта (1,2- в) тиофена

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<" > 550982 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 23.09.71 (21) 1699481/04 (23) Приоритет — (32) 24.09.70 (31) 14120/70 (ЗЗ) Швейцария (43) Опубликовано 15.03.77. Бюллетень Ме 10 (45) Дата опубликования опнсашгя 14.11.77 (51) М.Кл. С 07D 333/50//

А 61К 3138;

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений

H открытий (53) УДК 547.736. .07(088.8) (72) Авто,ры изобретения

Ино,=транцы

Жан-Пэр Бурген, Густаф Шварб и Эрвин Вальдфогель (Швейцария) Ичостранная фирма

«Сандос АГ» (Ш.вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4Н-БЕНЗО (4,5) ЦИКЛОГЕПТА (1,2-b) ТИОФЕНА в.(С-к, CH — 83

CH-Кч 5

11„15

1, К г

Изобретонне относится к способу получения не описанных в литературе производных

4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-b) тиофе на общей формулы 1 где R — водород, галатеи или низшая алкоксигруппа, К вЂ” водород, Ка и К4 — водород или метил, Ве — низший алкил, или вместе с К вЂ” пруп па этилена, или вместе с Ra— группа этилена или триметиленовая группа, или,вместе с R4 — триметиленовая или тетраметиленовая группа, Ке — низший алкил, обладающих физиологичеокой активностью.

Известен способ получения производных

4Н-бснзо (4,5) циклогепта (1,2-b) тиофена общей формулы 1а где R, — атом, водорода, галоид или низшая алкокснгруппа, содержащая С 1 4 атоМ с1, R, — низшая алкилгругша, содержащая

С1 . атома, — А —  — означает — СН вЂ” СΠ— или — СΠ— СН -группу, заключающийся в том, что соединспие общей формулы 11а

550982

Г

R, Х

С-Н, сн- н з Н- 1 я — п

3.

40 н,(Сн — В, ОН

C,í-Z

Сн — 3, (N— - y.

Рз где R, и К, имеют,вышеуказанные значения, Х вЂ” заместитель, cTоящий в положении 9 или 10 и являющийся низшей алкоксильной группой или аминогрулпой формулы

N (СН К,) R,. ., в которой R — атом водорода или низшая алкилпруппа, R, — атом водорода или низшая алкилгруп па, нераэвепвленная у к-атома углерода, либо R, и К4 вместе образуют гетероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, например О, или незамещен ный или замещенный, низшим алиильным îcTBTKQIM атом азота, или смесь соединений формулы (IIa) с различным положением Х-группы, .подвегают кислотному гидролизу с последующим, выделением целевого продукта в с вободном виде или в .виде соли.

Однако,в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы I, обладающих большей физиологической активностью, чем указанные выше соединения и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения не известных ранее соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей фо рмулы II где Ri, Кь Кз, R4, Кз и Кз имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” хлор или бром в положении 9 или 10, или соединение общей формулы 111 где Х, R>, Rz, Кз, R4, Кз и Кз имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильными водными,неокисляющими кислотами с последующим,выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде соля.

В соответствии с изобретением Rl, представляющий собой низшую алкоксигруппу, содержит 1 — 4 атома углерода, галоген — обозначает хлор ил

Кз и Кз,,предст кил, содержат j

В качеспве как неоргаяиче мистоводородна форная кислоть кислоты, в час1 тнческая сульф

I0 хлоруксусная к

Способ осуп.

Нairрeiaают формулы 11,в 2 сильной кислот

15 В зависимс кислоты и темп от 90 мин до ) Если исполу лоты, то целес4 при более выс,при 200 — 230 C

Сое.динения ются в водных или хорошо, .по.

95 тельно раство р же иопользо ван целесообразно держание расп соединения явл оыть получерны щей формулы где Х, Ri, Б

45 указанные зна

В качестве могут использо кислоты, как с дородная, бро

50 также сильные рид уксусной неорганических

При соотве1 ющего средств"

55 окисляющей ки динения обшей щей формулы . деления соедин этом вндоиэме

60 держание испо, створителя дол

Исходные с< также являютс вергая, наприм

55 лы IV бром, пред почтительно xJIop, .вляющие собой низший ал— 4 атома углерода.

"ильных кислот используют кие кислоты, например брохлористоводородная, фоси т. д., так и органические ости алифатическая и аромановая, трифторуксусная, три слоты и т. д. .ствляют следующим образом. раствор соединения общей

) — 70%-ном растворе водной примерно до 80 — 120 С.

:ти от вида и концентрации ратуры реакции о на длится ч.

;уют очень разбавленные кисобразно,проводить реакцию кой температуре, например и в автоклаве.

)бщей формулы 11 растворякислотах удовлетворительно гому использовать дополнитель нежелательно, в случае (я его, например алканола, .оддерживать процентное со)рителя как можно ниже. Эти ются новыми и они могут

1егидратацией соединений оо11

Кз R4 Кз и Кз име10т Выше=пня. дегидратирующего средства аться, например, минеральные ашная, этанольная хлористовоизстоводородная кислоты, а органические кислоты, ангидислоты или галогенангидриды кислот. твснном выборе дегидратирунапример сильной водной нелоты, можно переводить соеформулы III в соединения обнепосредственно, т. е. без выний общей формулы II. Прп нии способа процентное соьзуемого в данном случае ра<но быть ниже. динения общей формулы 111 новыми. Получают их, подр, соединения общей форму550982 где R и Х имеют вышеуказанные значения, реакции взаимодействия с магнийорганическим соединением общей формулы Ч где Кь Кз, R4, К и Rg имеют вышеу казанные значения и Hal обозначает хлор, бро м или йод, с последующим гидролизом реакционной смеси.

Практически соединения общей формулы

ill получают прибавляя по каплям, на пример, раствор соединения общей формулы IV в инертном при реакционных условиях органическом растворителе,,например в простом эфире с открытой цепью или в циклическом простом эфире, как тетрагидрофуране или простом диэтило вом эфире, к приготовленному в том хке самом растворителе магнийорганическому соединению общей формулы V u перемешивают смесь еще .приблизительно 1 ч

30 мин, предпочтительно при комнатной температуре. Затем гидролизуют на холоду водным раствором хлористого аммония и экстрагируют несмешиваемым с водой инертным в данных условиях органическим растворителем, например хлорированным алифатическим углеводородом, таким, как метиленхлорид или хлороформ.

Целевой продукт оощей формулы I получают в виде свободного основания или в виде соли.

П р и м с р 1. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бе нзо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10- (9Н) -он

Смесь из 10 г основания 9(10)-бром-4- (1-метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофена и 100 см 50 !о-,íîé метансульфоновой кислоты, перемешивают 3 ч прн температуре смеси 100 С. Затем охлаждают раствор до ком|натной температуры, разбавляют его 300 см,воды и подщелачивают его концентрированным аммиаком. Экстрагируют выделившееся основание хлороформом.

Промывают раствор хлороформа водой, сушат его над сульфатом натрия и сгущают его. Перекристаллизовывают остаток из трехкратного количе тва изопропанола. Таким образом получают чистое основание 4- (1-метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо 4,5) циклогепта (1,2-b) тнофен-10(9Н)-она, которое плавится,при 152 — 153 С.

П р и м с р 2. 4- (1-Мстил-4-пипсридилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2 Ь) тиофе|н-10 (9Н) -он

Рсакцию проводят аналогично примеру 1, но употребляют 50%-ную толуолсульфоновую

6 кислоту вместо 50 "о-ной иетансульфоновой кислоты и после нагревания в течение--15 ч получают целевое соединение с т. пл. 152—

153"С.

Пример 3. 4- (1-Метил-4- пинеридилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -он

Реакцию прово дят аналогично примеру 1, но употребляют 18%-ную хлористоводородную кислоту вместо 50 й-ной мета нсульфоновой кислоты и после разогревания в течен ие 3 ч получают целевое соединение с т. пл. 152—

153"С.

П р и м ер 4. 4- (1-Метил -4-пиперидилиI5 ден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9Н) -он

Реакцию проводят аналогично пр|имеру 1, но употребляют 63% -ную бромистоводородную кислоту и после нагревания в течение

90 мин получают целевое соединение с т. пл.

152 †1 С.

Пример 5. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -он

Реакцию про водят аналогично примеру 1, но употребляют 63%-,ную бромистоводородHvID кислоту и после разогревания в течение

15 ч получают целе|вое соединение с т. пл.

152 †1 С. зр Пример 6. 4- (1-Метил-4-пилеридилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9Н) -он

Реакцию проводят аналогично .примеру 1, Но употребляют 40%- ную фосфорную кислоту и после нагревания в течение 15 ч получают целевое соединение с т. пл. 152 †1 С.

Пример 7. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо (4,5) циклоге пта (1,2-Ь) тиофен-1О (9Н) -он

4р Реакцию проводят аналогично,пр имеру 1, но употребляют 50%-ную трифторуксусную кислоту и после нагревания в течение 15 ч получают целевое соединение с т. пл. 152—

153 C.

4; Пример 8. 4- (1-Метил-4-,пиперидилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофен-10 (9Н) -он

Реакцгпо проводят аналогично пр имеру 1, Но употребляют 50",о-ную трихлоруксусную кислоту и после нагревания до 100 С в течение 15 ч получают целевое соединение с т. пл.

152 †1 С.

Пример 9. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-b) тиофену -10 (9Н) -он

В течение 90 мин перемешивают раствор

10 г 9(10)-бром-4- (1-метил-4-пиперидил)-4Нбензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофен-4-ола в

100 мл 50 О-ной серной кислоты при 100 С. рр Выливают реакционный раствор на 400,мл ледяной воды и затем подгцелачивают его концентрированным раствором едкого натра.

После этого экстрагируют выцелившееся основание по порциям, используя 400 мл хло6,; роформа. Объединенные экстракты промываИ0982

8 отличающийся тем, что соединение общей формулы II

7 ют 100 мл воды, сушат их над сульфатов натрия и огущают в вакууме.

Перекристаллизовывают полученное сырое основание из 25 мл изопропанола. Получают целевой продукт с т. пл. 152 †1 С.

Способ .получения производных 4Н-бензо (4,5) циклотепта (1,2-Ь) тиофена общей форму- 10 лы 1 где Кп Кз, Кз, R4, Кб и Кб имеют вышеуказа нные значения, Х вЂ” хлор или бром в положении 9 или 10, или соединение общей формулы III

Х

20

CH-Rg ОН

СН-Р:

1 сн-К, N — R

3 где R> — водород, галоген или низшая алко,ксигрупп а, Rz водород, R3 и R4 — водород или метил, Яб — низший алкил, или вместе с R2— пруппа этилена, или вместе с Язв группа этилена или триметиленовая группа, или вместе с R4 — тримет иленовая груп1па, R6 — низший алкил, 25

30 где Х, Ri R2 R3 R4 Кб и Йб имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильнымн водными,неокисляющими кислотами с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Составитель Т. Титова

Техрсд А. Галахова

Ь;орректор Н. Федорова

Редактор Т. Девятко

Изд. № 586 Т,ираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам, изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Заказ 5806

МОТ, Загорскип филиал

Формула изобретения (. -Яз

СН-Н

Ъ

СН-Н, N -R

Нб

C-Н, СН-Н з

0Н-Н

N— - Н б

Нб