Способ получения производных2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3- ) пиримидина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскик

Социалистицескик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31,07.73 (21) 1768158/1953844/23-4 (23) Приоритеэ104.04.72 (32) 10.04.71 (51) М. Кл, С 07 0 307/34

С 07 0 239/70

С 07 0 333/50

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам нэооретеннй и открытий (31) Р2117658.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.03.76. Бюллетень №12 (53) УДК 547.853.3(088.8) (45) Дата опубликования описания 14.11.77

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Рейтер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д вЂ” р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2- (5-НИТРО-2-ФУРИЛ)-ТИЕНО (2,3-d) ПИРИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно новых производных 2° (5- нитро - 2- фурил) - тиено (2,3-4) пиримидина, кбторые обладают биологической активностью и могут найти применение, например, в медицине.

В химии пиримидинов известна реакция образования 4 - ацилпроизводных пиримидина путам ацнлирования соответствующих 4 - аминопиримидинов.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных 2- (5-нитро-, т-фурил)-тиено (2,34) пиримидина общей формулы I:!

О в которой радикалы R и Rz имеют вышеуказанные

15 значения, подвергают взаимодействию с галогенидом или ангидридом соответствующей кислоты.

Целевые продукты вьщеляют известным приемом в свободном виде или в виде его соли.

Ацилнрование осуществляют обычно при темпе20 ратуре не выше точки кипения применяемого ацилирующего средства, Соединения обшей формулы I с помощью неорганических или органических кислот по обычным методам можно переводить в их физиологически

25 переносимые кислотноадцитивные соли. В качестве в которой:

R — означает низшую алифатическую ациламнногруппу, замещеннун, в случае необходимости, одним илн двумя атомами хлора;

R> и R2 — одинаковы или различны и означают атомы водорода, метил, зтил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы I I.

509234 кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиновая, фумаровая, малеинов ая, лимонная.

Исходные соединения общей формулы II можно получать путем взаимодействия эфира 5 - нитрофуран - 2 - имино - карбоновой кислоты с эфиром 2-аминотиофен - 3 - карбоновой «ислоты, последующего галогенирования образовавшихся при этом

2-(5 - нитро - 2- фурил) - 4- окситиено - (2,3-г1) пиримидинов, например фосфорокси - галогенидами, фосфорпентагалогенидами или тионилгалогенидами и последующего взаимодействия с аммиаком.

Примеры получения исходных веществ.

П р и.м е р 1. 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4

-окси - тиено (2,3-d) пиримидин.

К 18,4 г (0,1 моля) этилового эфира 5 - нитрофуран - 2 - иминокарбоновой кислоты прибавляют

15,7 r (0,1 моля) метилового эфира 2 - аминотиофен - 3 - карбоновой кислоты и 50 мл ксилрла и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. По истечении 2 час из прозрачного раствора начинают вьщеляться кристаллы.

После реакции в течение 20 час охлаждают, выделившийся продукт отсасывают и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Т.пл.> 300 С.

Выход: 10,4 r (40% теории) .

С г o Hs йз Оз (263,24) ..

Рассчитано: С 45,62; Н 1,92; N 15,,97.

Найдено: С45,48; Н1,97; N 15,88.

Тем же самым способом получают нижеследующие соединения:

А(5 - мстил - 2 - (5 ° нитро - 2 - фурил) - 4-окси - тиено (2,3-d) пиримидин.

Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2

-импнокарбоновой кислоты и метилового эфира 2-амико - 4 - метил - тиофен - 3 - карбоновой кислоты.

Т.пл. 300 (диметилформамир)

Б) 6 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4-оксп - тиено (2,3-d пиримидиф

Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2

-илгинокарбоновой кислогы и метилового эфира 2-амико - 5 - метил - тиофен. - 3 - карбоновой кислоты.

Т,пл. 300 (диме тилформамид) .

В) 6 - этил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4- окси- тиено (2,3-г1) пиримидин.

Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2

-иминокарбоновай кислоты и метилового эфира 5-этил - 2- аьпшотиофсн - 3 - карбоновой кислоты.

Т,пл. 271 — 273 С (раэлагается) (диметилформам)

Г) 5,6 - диметил - 2 - (5 - нитро - 2- фурил) - 4- окси - тиено (2,3-d) пирилтидин.

Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2

-иллнокарбоновой кислоты и метилового эфира 2--амино - 4,5 -. диметилтиогрен - 3 - карбоновой кислоты.

Т.пл.> ЗОО С (диметилформамил) .

Пример 2. 4 - хлор - 2 - (5 - нитро 2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.

26,3 г (0,1 моля) " - -(5 - нитро - 2 - фурил) - 4" окси - тиено (2,3-d) пиримидина и 150 мл хлорокиси фосфора, перемешивая, в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Полное растворение не происходит, Избыток хлорокиси фосфора в вакууме отгоняют и остаток разлагают в воде.

Кристаллическое вещество отсасывают на путче, сушат и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Т.пл. 245-247 С.

Выход: 26,5 г (94% теории) .

С1 он С!газ Оз (281,69).

Рассчитано: С 42,64; Н 5,01; CI 12,59.

Найдено: С 4276; Н 5,10; CI 12,42.

Тем же самым способом получают нижеследующие соединения:

А) 4 - хлор - 5 - метил - 2 - (5 - нитро - 2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин, Из 5 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) ° 4-окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора, Т.пл. 220-222 С (диоксан) ..

Б) 4 - хлор - 6 - метил - 2 - (5 - нитро - 2-фурил) - тнено (2,3- d) пиримидин:.

Из 6 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4-окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси

ЗО фосфора.

Т.пл, 194 — 196 С (этанол), В) 6 - этил - 4 - хлор - 2 (5 - нитро - 2 - фурил)- тиено (2,3-d) пиримидин.

Иэ б - этил- 2-(5- нитро- 2- фурил) -4- окси- тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора. Т.пл. 108 — 109" С (этанол) .

Г) 4- хлор - 5.,6 - диметил --2 - (5- нитро- 2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин.

Из 5,6 - диметил - 2- (5- нитро- 2- фурил) -4"

40 . - окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора.

Т.пл. 230-232 С (диоксан), При ме р 3.4- амино -2- (5-нитро-2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.

45 К нагретому до 100 С раствору из . 10,0 r (0,035 моля) 4- хлор - 2- (5- нитро- 2- фурил)-тнено (2,3-d) пиримидина в 30 мл диметилсульфоксида в течение 1 час прикалывают раствор из

1,87 r (0,11 моля) аммиака в 15 мл этанола. Затем

5О реакционный раствор в течение последующего часа держат при этой температуре, охлаждают и вливают в ледяную воду.

Выделившийся продукт отсасывают на нутче, промывают водой, в.ысушивают и перекристаллизо55 вывают иэ диметилформамида.

Т.пл.:> 300 С.

Выход: 6,0 г (65% теории)

Сi о Нь N4 Оз $ (262,26), Рассчитано: С 45,81; Н2,31; N 21,37.

60 Найдено: С 45,75; Ы 2,46; N 21,28.

509234

Ra

Составитель Т. Архипова

Техред О. Луговая

Корректор А. Грнденко

Редактор А. Шепелева

Тираж 576 Подписное о

Ш1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсквя наб„д. 4/5

Заказ 935/535

Фнлиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Примеры для получения целевых продуктов.

При мер .2- (5-нитро-2- фурил) -4-пропиониламино ° тиено (2,3-d) пиримидин.

Суспензию из 2,6 г (0,01 моля) 4- амино - 2-(5 - нитро - 2 - фурил) - тиено (2,3-4) пиримидина и 20 мл пропионилхлорида, сильно перемешивая, в течение 3,5 час нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, твердый гродукт отсасывают на путче, промывают метиленхлоридом и затем водой. После сушки перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.

Т.пл.: 215-217 С.

Выход: 1,9 г (60% теории).

С1зН ойа04$ (318,32).

Рассчитано: С 49,05; H 3,18; N 17,60.

Найдено: С 49,21; Н 3,27; N 17,44.

Таким же самым способом получают нижеследующие соединения:

А) 4 - хлорацетамино - 2 - (5 - нитро - 2-фурил) - тиено (2,3-d) пирнмндин.

Из 4 - амино-- 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и хлоранетилхлорида.

Т.пл.: 263 С (метилзтилке тон) .

Б) 4- дихлорацетамино - 2- (5 - нитро- 2. фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.

?"" 4 - амино - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиено (2,3- d) пиоимидина и дихлорацетилхлорида.

Т.пл.: 245-246 С (метиленэтилкетон).

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2 - (5 - нитро2 - фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина общей формулы 1:

В где R — означает низшую алифатическую ациламиногруппу, в случае необходимости замешенную

1-2 атомами хлора, R и йз — одинаковы или различны и означают атомы водорода, метил, зтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

МН

2 где Я1 и Нз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом или ангидридом соответствующей кислоты с последующим вьщелением целевого продукта в свободном

25 виде или в виде его соли, 2. Способ по п. 1, о т л и ч„а ю шийся тем, что процесс проводят при нагревании.

3, Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревание осуществляют не выше точки кипения применяемого ацилирующего средства,