Способ получения производных 4н-бензо(4,5)циклогепта-(1,2-в) -тиофена

 

т

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Соеоз Советских

4:ощиэлистииеских

Республик (») 504489 (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.64.73(21) 1905030/23-4 (23) Приоритет (32) 07.04.72 (31) 5133/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.02.76.бюллетень № 7

2 (51) М. Кл, С 07 Э 333/50

Госудврстеениый комитет

Совете Министров СССР по делом изобретений и открмтнй (53) УД)(547.544.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 02.04.76 (72) Автор, изобретения

Иностранец

Жан-Мишель Вастиан (Швейцария) Иностранная фирма "Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО- (4

-ЦИКЛОГЕПТА -(1,2-Ц ТИОфЕНА

3, 1

СНвСООН

C

II сн- ся- ск-и-gi

1 Й т

«

Предлагается способ получения не описанных в литературе производных 4Н-бензо— (4,5)-циклогепта- — (1,2-Ь)-тиофена общей формулы 1

О где Р— водород или низший апкил .

1

Р -водород, фтор, хлор, бром, низший алкйл или низшая алкоксигруппа;

А — этипеновая или виниленовая : 15 группа, или их солей, В качестве заместителя R предпочти2, тепьнее водород или галоид, особенно хлор, 20 ,.в случае, когда R низшая алкильная группа содержит, например, 1-4 атома углерода и представляет собой предпочтительно метильную или этильную группу. Заместитель преимущественно расположен в положе:ии®

16 или 7 цикла. В случае когда R — низI

:шая апкокси- ипи алкипьная группа, она .содержит предпочтительно 1-3 атома углеро.да и означает главным образом метокси.ипи метипьную группу.

Полученные соединения обладают физио логической активностью могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

4Н-бенэо- (4,5) -циклогепта- (1,2- Ц-тиофена обшей формулы где Р и R — водород„низший алкил;

R u R — низший алкил, или Р

504489

3i

CH-COOL (2) О

3i»

1 сн- сооя, (2А) О сН C00R подвергают гидропизу с последующим вы-. делением целевого продукта в виде кислоты или соли известным способом.

Сложный эфир формулы 2 гидропизуют известным приемом до соответствующей карбоновой кислоты, например, водой при добавлении инертного в успоьиях реакции, смешиваелпн о с водой огранического рас- ® творителя в кислой среде, например в присутствии одного из известных кислых ката.лизаторов, или в щелочной среде. Кислый гидролиз может быть проведен, например, о при 60-120 С при кипячении с обратным холодильником. Щелочной гидропиэ проводят при 20-150 С.

С26) R — Х

1 где Д имеет укаэанные значения.

Х означает кислотный остаток реакл ционноспособного сложного эфира.

}sèçøHé алкил, а Р и Р - три- ипи тетра3 г метиленовая группа, заключающийся в том, что 4Н-бенэо— (4,5) -цикпогепта-(1,2-Ц -тиофенс-4-он подр

", Ь вергают взаимодействию с гапоидмагнийор- гиническим соединением формулы

1 2 3 4

15 значения, На — С Вй,б .

Полученное соединение обрабатывают гидропизуюшим агентом, например, водным .раствором хлористого аммония, с последую шей обработкой полученного соединения сре-. дством,.отшеппяюшйм воду, и выдепенйем целевого продукта известным способом.

Однако в литературе нет сведений о спо- собе получения соединений формупы 1.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что соединение обшей формулы 2 где, R и А имеют укаэанные эначе0 ния; 40

R — низший алкип е Сл

Исходные соединения могут быть попучены, например, спедукяцим образом. ° 9

Соединения формулы 2 можно синтезировать, если у соединений формулы 3> в которой А„Р и Р имеют указанные значения, переводят группу ь N s rpyaпу,0 » где р имеет укаэанное значение, нпи ддя получения соединений формулы 2А, где R - низший алкил; Р, R и А илАют указанные значения, соединения формулы 25, где Р, Р и А имеютсуказанные значения, подвергают реакции обмена с ..соеди нениями формулы

504489

Сопьвопиэ соединений формулы 3 ооущео р» впяюг известным способом. Например, сое динение формулы 3 подвергают реакции с водным спиртом формулы 0Н, 3 5 где Р32 имеет указанные значения, в течение 30 мин — 24 час (приблизи)тельно). Реакцию проводят в присутствии

)снпьно кислых ипи сильно цепочных квтапиэаторов, например сильной минеральной кис- 1 лоты, такой как концентрированная хлористо водородная кислота, 20-75%-ная серная кислота, фосфорная кислота, ипи же сильных органических кислот, например органической сульфокиспоты, ипи растворов гидроокисей щелочных металлов, например 10-50%-ных растворов гидроокиси натрия ипи келия.

Впя перевода группы СМ в спожноэфирную группу подвергают реакции обмена при о

50-100 С соединения формулы 2, например,31 в среде спирта Р ОН, содержащего воду в количестве, эквивалентном используемому количеству соединения формулы 2, в известных условиях при добавке другого уквзанного растворителя в присутствии кисп го ипи у основного катализатора. При желании соединения формулы 2 сначала переводят с помошью спирта в соответствуюшие иминоэфиры и последние предпочтительно с применением эквивапентного количества воды гидропизу- р ют в сложные эфиры.

Пример 1. 9,10-дигидро-4-оксо

-4Н-бенэо- f4,5) -цикпогепта- (1,2-b)-тиофен-2-уксусная кислота.

Смесь из 15,0 г 9,10-дигидро-4-оксоке

4Я-бензо- 4,5 -цикпогепта- (1,2-Ц-тиофен-2-этилового эфира уксусной кислоты, 5,5 г едкого натра и 150 мп Н -бутанопв перемешивают 24 час при температуре кипения.

После охлаждения смесь выливают в 1 и во-р ды, промывают водный раствор дважды бенэолом и устанавливают добавлением 5 н. хпористоводородной кислоты значение рН 3.

Выпавшую кислоту экстрагируют метипенхпорндом, промывают экстракт водой, сушат над g сульфатом магния и отгоняют рестворитепь.

Твердый остаток перекристеппиэовыввют ю

: бенэопа и попучвют целевое соединение, т.пп. 137-140оС (с разложением).

Исходное соединение синтезируют спеду- 60 юшими способами.

А. Смесь 100 г 9, 10-дпгидро- 4К-бензо— 4,5)-иикпогепта-(1,2- b) — тиофен--4-она

-{ ° в среде 700 мл концентрированной хпористоводородной кислоты и в 57 мп 40%-ного б5 раствора формапьдегида при сильном перемео шивании и охпажаении (10-15 С) в .1ечение

8 чвс насышеют хлористым водородом, Затем смесь оставляют иа 14-18 час при комнатной температуре, выпивают в 2,5 и ледяной ®

I воды и нескопько раэ экстрагируют хлороформом. После сушки над хлористым капьцием упариввют экстракт и перекристаппиэовывают иэ эфира. 2-хпорметип-9,10-дигндро-.

-4-оксо-4Q-бенэо- (4,5) -цикпогепта-(1,2-Ц

-тнофен ппавится при 82-83 С.

Б. К раствору 100 г 2-хпорметип-9,10-дигидро-4-оксо-4Я бенэо- (4,5)- цикпогепта— f1,2-Б -тиофена в 800 мп, М, -диметил;формамида добавляют 20 r тонкого порошка цианистого натрия и 1 r йодистого натрия.

:Перемешивают смесь в течение 1,5 час при о о

100 С, охлаждают до 20 С и выливают смесь в 4 и воды и 2 л эфира. Смесь пере-! ! мешивают в течение 1 час и отделяют эфирный раствор. После отгонки растворителя

;перекристаппизовывают из эфира 9,10-дигидро-4-оксо-45 беппо- (4, 5) -пикпогеп та- fl, 2-b)

-тиофен 2-ацетонитрип, т. пп. 92 -94 Г.

В. 9, 10-дигидро-4-оксо-4}&бензо- )4,5g1 ! -цикпогепта- (1,2- bj-тиофен-2-этиловый

)эфир уксусной кислоты, Пример 2. 4-оксо-4Н-бенэо-(4,5).-цикпогепта- (1,2- bj-уксусная кислота.

Суспензию 12 r 4-оксо-4Н-бензо- ),5)цикпогепта- 1,2- Ц-тиофен-2-этилового эфиba уксусной кислоты в 70 мп воды и 140 мп концентрированной хпористоводороаной кис, лоты кипятят с обратным холодильником при сильном перемешивании в течение 48 час. После охлаждения смесь экстрегируют

;метипенхпоридом и промывают экстрет во:дой, Метипенхпоридный раствор трижды экстрегируют 8%-ным раствором едкого натра, шелочной ионный раствор промывают эфиром о и при 10-15 С подкисляют добавпением раствора хпористоводородной 5 и. кислоты.

Полученную в виде маспообразного продукта

:кислоту экстрагируют метипенхпоридом, экстракт промывают. водой, сушат над сульфатом магния, уперивают и остаток перекристаппиэовывеют из ацетона. Получено ное соединение плавится при 177-179 С, Аналогично примеру 1 ипи 2 (гидроли! зом соответствуюших эфиров) получают и другие кислоты.

6-хлор-9, 10-дигидро- < -метип-4-оксо-4H-бензо- (4,5) -цпкпогепте- 1,2- ())-тиофеи-2-уксусная кислоте.

Найдено, %: С 59,9; Н 4,3; о 10,2.

Вычислено, %: С 60,0; Н 4,1; 2 10,0.

Исцопьзуемый в качестве исходного соединения 6-хлор-9, 10-лигидро->-метил-4 -оксо-4К-бензо- 4,5j -иикпогепта-(1, -О)-тиофен-2-ацетонитрип может быть получен из 6-хлор-9, 10-дигидро- 1-оксо-1Я-бенэо— (4,51-цикпогепта-j 1 е 2-5j ..--тиофен- 2-аието.о нитрипа, т. пп. 105-1 12 Г перекРистеллиэо1 вено из смеси беи зола с гекс а ном ) .

7, 6-Фтор-4-оксо-4 Н-бензо- 4, 5) -цикпогепта- (1„2- ) -тиофен-2-уксусная киспота. !

Найдено, %: С 62,5 Н 9,0; 611,2.

Вычислено, %: С 62 5; Н 9,1;3 3 11,1.

9, 10-Дигидро-6-метокси-4-.окси-4Н.-бен к зо- (4,5j -цикпогепта-(1,2--Ц -тиофеи-2-уксусная кислота.

Найдено, %: С 67,4; H 4,9; "911,1.

Вычислено, %: С 67,2; Н 4,9; 8 11,2.

5-метил-4-оксо-4Р-бензо- (4,5) -цикпо- щ ге1 та-(1,2 -3)-тиофен-2-уксусная кислота.

Найдено, %: С 67,4; Н 5,0; 811,1.

Вычислено, %: С 67,1; Н 4,9; 8 11,2. Пример 3. 6-хлор-9,10-дигидра-4-оксо-4Н-бенэо- (4,5) -цикпогепта- f1,2- Я-15 тисфен-2-уксусная кислоте.

При комнатной температуре в течение

20 час перемешивают раствор 5,3 г 6-хлор-

-9,3;0-дигидрс-4-оксо-4Н -бензо- (4,5) -цик погепта-(1,2- Ц-тимофея-2-метипового эфира 39 уксусной кислоты и1,5ггидрата. окиси капни:в 70 мп д."оксана и 35 мп воды, затем разбавляют раствор 250 мп воды и промывают бензолом. После подкиспения конценпрированной хлористоводородной киспотой 35 экстрагируют-.выделившийся продукт хпороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Из остатка путем перекристаппиэации иэ смеси бенэола с гексаном поп - 30 чают целевой продукт, т.пп, 142-143 С,, Исходные соединения могут быть получены следующим образом.

А. Смесь 50 r б-хлор-9, О-дигидро-4Ö-

-бензо- j4,5j -цикпогепта-(1,2- Ц-тиофен- %

-4-он, 6,1 г параформапьдегида, 54 мп уксусной кислоты, 40 мл 85% ной фосфорной кислоты и 86 мп концентированной сопяной кислоты перемешивают в течение 5 час при

80 С, выпивают на педяную воду и экстра- гируют метиленхпоридом. Зкстракт. промывают водой до нейтрапьной реакции, сушат над супьфатом .магния и растворитель отгоняют. Попученный 6-хлор-2-хпорметип-9, 10-дигидро-4Н-бензо- (4,5-цикпогепта-(й.,2-Ц-+

-тиофен-4-он перехристаппиэовывают из эфира, т. пл. 80-82 С.

Б, Смесь 21„5 г 6-хлор-2-хлорметил-9 1О-дигидро-4é-бензо-(4,5) -цикпогепта- 6,2 Lf-тиофен-4-он, 4, 5 г цианистого

3 69 натрия и 0„5 г- йодистого натрия в. 170 мп диметилформамида нпгревают в течение 3

4час при 70 С, охложданл,.- BbDIHeaioT на воду и эк".трагируют бензопом. После промывания водой, сушки над сульфатом магния, упаривания растворитепя и перекристаппиэации жз см си гексана с эфиром получают б- пор-Э, Х 0-дигндро-4-оксо-4Н-бенэо+Ф,5)1

-цикпогепта- 11 2- Ц-тжофен-2-ацетонитрип

Р 0 т. нп. 128-130 С, Ю

504489

8, B. Из 5,3 г 6-хлор-9,10-дигидро-4оксо- 40-бензо- 4,5) -цикпогепта- (1,2- Ц-тиофен-2-ацетонитрипа .в".среде 85 мп .этилового спирта получают б-хлор-9,10-дигидро-4-.оксо-43-бензо- f4,5) -цикпогепта- 1,2-5)-тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты.

Пример 4. 9,10-дигидро-А-метип-4-оксо-4 H -бензо-. (4, 5) - циклогепта— (1,2- Ц-тиофен-2-уксусная кислота.

К раствору 16,0 г 9,10-дигидро-б(-метип-4-оксо-4H -.бензо- (4,5) -цикпогепта.— (l,2- Ц-тиофен-2-этилового эфира уксус,ной кислоты в .400 мп метипового.спирта

t при комнатной температуре по каппям добав,ляют раствор 13,0 г едкого iKaIIII< и 42 мл

I .воды. Полученный раствор перемешивают 24, о„ час при 20-25 ", добавляют 400 мп воды и выпаривают метиловый спирт. Затем водный раствор промывают бензопам, подкиспяют концентрированной хпористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом, Пос ле сушки над сульфатом магния упаривают хлороформ и остаток, состоящий из указан: ного соединения, перекристаллиэовывают егс иэ смеси ацетона с бенэолом, т. пл. 118120 С.

Исходное соединение получают следующи, ми способами.

A. Ксуспейэии 8,2 r трет-буталата калия в 50 мп абсолютного эфира по каплям до.бавляют при комнатной температуре раствор, состоящий из 18,5 г 9,10 ди-идро 4 оксо

-4g -бенэо- 4,5 -цикпогепта-(1,2-Ц -тиофен -2-ацетонитрипа в 75 мп бензопа, и смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре. К реакционной смеси, йРикапывают еще раствор 11,5 r метипйодита в 50 мп абссж пютного эфира при комнатной температуре, перемешивают 1 час и выливают в 300 мл ледяной воды, Отдепяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор метиленхлоридом, промывают водой, объединенныеэкстрак,ты сушат над сульфатом магния, отгоняют ,растворитепь. Остаток применяют без дальнейшей очистки. Б. 9, 1 О-дигидро-А-метил-4-оксо-4Ц-бензо- (4,5) -циклогепта- (1,2-Ц -тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты.

Раствор 20,7 r 9,10-дигидро-б(-метил-4-оксо-4Н -бензо- (4,5) -циклогепта- (1,2-Ц:-тиофен-2-ацетонитрипа в 110 мл абсолютного этилового спирта насыщают при комнатной температуре хлористым водородом, 24 час кипятят с обратным холодильникрм и упаривают досуха. Остаток пропитывают

75 мл этилового спирта и 2,2мл, воды и кипятят 2,5 час с обратным холодипьником, Остаток растворяют в бензопе, и- взмывают во504489

Формула изобретения

Rg

Щ- С00Н

О или их солей, где 3 - водород или низший алкил;

Р— водород, фтор, хлор, бром, низ1ший анкил или низший алкоксигруппа;

1 A - этиленовая или виниленовая ! группа, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы

: 9 дой, сушат над безводным сульфатом натрия и ! выпаривают (растворйтель, после очистки перегонкой продукт кипит при 185-190 С. о

Пример 5. 7-Хлор-9,10-дигидро-4-оксо-4Н -бензо-(4,51 -цнклогвпта-(1,2-Ц -в

-тиофен-2-уксусная кислота.

В условиях примера 4 из 9,0.г 7-хлор-9, 1 О-дигидро-4-оксо-4Н -бенэо- f 4, 5) -saic лог епта-(1,2- Ц-тиофен-2-этилового эфира ! уксусной кислоты и 6,9 r гидрата окиси 1а.

;калия, 225 мл метилового спирта и 20 мл воды получают указанное соедгнеиие, которое

,после перекристаллизацин из смеси бензола с ацетоном плавится прн 184-185 С, о

О Исходное вещество может бйть. синтеэи- 15 ровано следуюшими сйособами,:

А. Иэ 7-хлор-9, 1 О-дигидро-4Н -бензо: — (4,5) -циклогеп1"а- (1,2-6)-тиофен-4-она

: получают соединение 7-хлор-2-хлорметил-9, 1 О-дигидро-4Н -бенэо- (4,5) -цяклогепта- ш

: — (1,2- Ц-тиофен-4-он, после пеоекристаллиэации из эфира т. пл, 133-135 С.

Б. 7-хлор-9, 1 О-днгндро-4-оксо-4И -бензо- f4,5) циклогепта- (1, 2- Ц -тиофен-2-ацетонитрил, перекристаллиэованный из фенэола, щ о плавится при 146-148 С, B. Из 10,0 r 7-хлор-9,10-дигидро-4, -окси-4Н-бензо- (4,5) циклогепта- j1,2-Ц-тиофен-2:-ацетонитрнла в 160 мл этилового спирта получают 7-хлор-9,10-дигидро- яp

-4-оксо-4Н.— бензо-(4,5) -цикногепта-(1,2-Ц-тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты о Ф т. кип 215-218 С/0,04 мм рт. ст, Способ получения производных 4Н-бензо» ! (4,5)циклогепта- (1,2-Ц -ткофена обшей . ° формулы где Д, R и А имеют приведенные знанення;

3 — низший алхил, Э подвергают гидролизу с последуюшнм

ыделением целевого продукта в виде кислоты или соли известным способом.

° >

Составитель А. Нестеренко

Редактор Кузнецова Техред М.. Ликович Корректор B. Микита

Заказ 66 Тираж 576 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам и. обретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101