Способ получения монометиламинов

 

О П И С-А Н

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5016b t

К ПА1ЕН1У (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 20,09.71 . (21) 1698865/23-4 (23) Приоритет — (32) 02.10.70 (31) P 2050217.4 (33) ФРГ (43) Опубликовано З0.01.76. Бюллетень-№ 4 (51) М. Кл. С 07 С 87/08

Государственно!й комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.415.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 14.07.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хейнц Грис (ФРГ) Иностранная фирма

"Шеринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОМЕТИЛАМИНОВ

11

1йН

Изобретение относится к способу получения новых производных монометиламина, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Получение этих соединений основано на известной реакции введения метильной группы при участии формальдегида.

При использовании этой реакции в данном изобретении получают новые, не описанные в литературе соединения общей формулы .

- СООН !

8Н

l сн в которой R1 — водород, атом йода, монометиламинный, моноациламииный, алкилациламинный; диациламинный, ациламинометильный остаTOKi Кз, У вЂ” С вЂ” zpynns<

Rч причем R3 и R4 одинаковы или различны и обозначают атомы водорода, низшие алкильные радикалы или оксиалкильные остатки или

R3 и R4 совместно с атомом азота образуют гетероциклические остатки, которые, могут содержать другой гетероатом;

А обозначает алкиленовьтй остаток, содержащий 2 или 3 атома углерода, которые могут быть соединены друг с другом через атом кислорода;

R обозначает атом водорода или низший алкильный остаток;

Х представляет собой простую связь, низший разветвленный или линейный углеводородный оста -С-т1-Т- Ф

) unu I

- N — 11 — ет — C -пстутюк0 СвН5 аиил an

Способ описываемый согласно данному изобретению, заключается в том, что соединения, отвечающие общей формуле

C00R

20 I

501667 где все обозначения соответствуют вышеуказанным, обрабатьвают смесью, состоящей из серной кислоты и формальдегида и, в зависимости от того, с каким значением символа Rz желают получить конечное соединение, полученное соединение в некоторых случаях этерифицируют, омыляют или переводят в соль.

Используемьй в качестве метилирующего агента формальдегид можно применять в мономерной форме,в форме полимерного формальдегида или в виде водйого формалинового раствора. Серную кислоту лучше всего использовать в концентрированной форме. Для того чтобы провести монометилиро ванне по возможности наиболее полно, выгодна формальдегид вводить в реакцию в избыточном количестве. Взаимодействие. реагентов может быть произведено при температурах, лежащих в области примерно от 30 до 80 С. При проведении реакции при 40-60 С взаимодействие компонентов заканчивается по истечении 2-10 час. Выделение конечного продукта из реакционной смеси производят с помощью обычно используемых для этой цели спосо. бов, например, посредством осаждения ледяной водой и в некоторых случаях с помощью экстракции подходящими растворителями.

Следующие примеры .иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1. 51 6r 3 --амино - 2,4,6-трииодбензойной кислоты вводили при температуре

50 С в 200 мл концентрированной серной кислоты и к приготовленной смеси при слабом охлаждении прибавляли, по каплям в течение 30 мин при температуре реакционной смеси 50-55 С 100 мл

38%-ного (по весу) водного раствора формальдегида. Реакционную смесь выдерживали в течение

6 час при те:шературе 50 С и затем производили охлаждение.

Реакционную смесь выливали в 3 л ледяной воды и образовавшийся осадок дважды экстрагировали, используя для каждой экстракции по 30 мл этилацетата. Непосредственно после этого раствор продукта в зтилацетате дважды промывали водой, Hc o b3óÿ д каждой промьвки o 200 вод, сушили над сернокислым натрием и упаривали до получения сухого остатка. Неочищенный продукт, полученньй в количестве 51 г, для очистки суспендировали в 500 мл воды, растворяли посредством прибавления; концентрированного раствора аммиака, раствор обрабатывали активированным утлем и кизельгуром, посредством прибавления концентрированной серной кислоты доводили значение рН раствора до 4 и вновь производили обработку углем. Затем посредством прибавления по каплям концентрированной серной кислоты устанавливали значение рН раствора 1-1,5, Раствор перемешивали в течение 2час на ледяной бане, отсасывали осадок, промывали его водой и затем высушивали при температуре 50 С, Выход 45r (85 % от теории) 3 - метиламино - 2,4,6- трииод10

II р и м е р 3. Ацалогично описанному в примере 1 вводили во взаимодействие 108 r P - (3-амино - 2,4,6 - трииодфенил) -пропионовой кислоты с 400 мл концентрированной серной кислоты и

45 200 мл водного 38-ного раствора формальдегида.

После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и выливали затем в 5 л ледяной воды, затем смесь перемешивали в течение 2час, после чего отсасывали осадок, которьй затем промывали водой. Высушенный неочищенный продукт (103 г, тлл. около 141 С) растворяли в 200 мл воды и добавлением 5 н. раствора гидроокиси натрия доводили значение рН раствора до 11. Прибавлением

200 мл ацетона вызывали осаждение продукта.

Фильтрат перемешивали с углем, вновь отфильтро вьвали и затем выливали в 2 л ацетона, охлажден. ного льдом. После нескольких часов перемешива ния производили отсасывание осадка.

Выход 97 г (84% от теории) натриевой соли PR -(3 - метиламино - 2,4,6 - трииодфенил) - пропионобензойной кислоты, температура плавления которой составляла 167-168 С (с разложением) .

Пример 2. 117,2г 3 - амино - 5 - N- метилацетиламино - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты растворяли при температуре 50 С в 400 мл концентрированной серной кислоты. При слабом охлаждении к приготовленному раствору прибавляли по каплям при 50-5 5 С 200 мл водного 38 %-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь выдерживали в течение 8 час при 50 С и затем оставляли на ночь при комнатной температуре, а непосредственно после этого реакционную смесь выливали, с целью осаждения продукта реакции, в 6 литр ов ледяной воды.

После перемешивания суспензии в течение 1 час на бане со льдом осадок отсасьвали и растворяли его в 2 л раствора аммиака. После добавления активированного угля раствор перемешивали в течение

2 час при комнатной температуре, отфильтровьвали, значения рН доводили до 4 и вновь обрабатьвали активированным углем, После фильтрования раствор доводили рН до значения 1 посредством прибавления раствора серной кислоты, разбавленной до 50 Я ной концентрации. Непосредственно после этого раствор перемешивали в течение 2 час на бане со льдом и.затем производили отсасывание обраэовавше ося осадка. Отфильтраванньй осадок промывали водой и высушивали при температуре

50 С. Выход94г (78%от теории) 3- метиламино- 5 - N - метилацетиламино - 2,4,6, - трииодбензойн4 кислоты, температура плавления которой составляла 223-225 С (с разложением) .

Аналогичным образом из 3 - амино - 5

-ацетиламинометил - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты получали с выходом 85% от теории 3 - метиламино - 5 - ацетиламинометил - 2,4,6 - трииодбензойную кислоту с температурой плавления

204-205 С (с разложением).

Из солянокислого раствора выкристаллизовывалась солянокислая соль, температура плавления которой составляла 145-147 С.

501667!

О! б

ЭО

40 вой кислоты, температура плавления которой составляла 285 С (с разложением).

При подкнслении водного раствора полученной ньтриевой соли до значения рН 3-4 происходи о осаждение P - (3 - метиламино - 2,4;6- трииодфенил) - пропионовой кислоты, температура плавления которой составляла 193-195 С (с разложением) .

Соответствующая солянокислая соль имела температуру плавления 176-177 С (с разложением), В результате этерификации P - (3 - метиламино

2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой кислоты диметилсульфатом получали метиловый эфир P - (3

- метиламино - 2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой

-кислоты, температура плавления которого составляла 79.81 С.

Пример 4. 63,6 г натриевой соли моно - 3амино ° 2,4,6 - трииод - N - этиланилида янтарной кислоты растворяли при температуре 50 С в 200 мл концентрированной серной кислоты. К приготовленному раствору при этой температуре, подцерживаемой слабым охлаждением, прибавляли по каплям 100 мл водного раствора формальдегида, 38%-ной концентрации. Реакционную смесь выдерживали при 50 С в течение 4 час, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи.

Непосредственно после этого реакционную смесь выливали в 3 л ледяной воды и продукт реакции экстрагировали хлористым метиленом. После суш. ки раствора над сернокислым натрием производили упариванне растворителя,. который был использован для экстракции, а Остаток после .уйаривания обрабатывали на паровой бане 1.час смесью, состоящей из 400мл диоксана, 400:мл во11ы и 80мл 2 н, раствора гидроокиси натрия. После добавлениа

800 мл воды прозрачный раствор упаривали в ваку. уме наполовину, причем значение рН раствора не должно было превышать 1,0,5. Слегка упаренньп раствор обрабатывали 5 r активированного угля и посредством прибавления концентрированной соляной кислоты доводили значение рН раствора до 1-2, и образовавшийся осадок, постепенно затвердевший в кристаллическую массу, перекристаллизовы вали из 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, Выход 52-r (83% от теории) моно - 3- метиламино

- 2,4,6 - трииод - N - этиланилида янтарной кислоты, температура плавления которого составляла

133-135 С

Аналогичным образом из а - этил - P - (3амино - 2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой кислоты получили а - этил - P - (3 - метиламино - 2,4,6трииодфенил) - пропионовую кислоту с температу рой 133 С (из метилового.спирта).

Пример 5. Аналогично описанному в примере 1 осуществляли взаимодействие 30 r Nацетил - N - (3 - амино - 2,4,6 - трииодфенил) - 2метил - P - аланина в 98мл концентрированной серной кислоты с 49 мл водного 38 %-ного раствора формальдегида. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и выливалн в 1,5 л ледяной воды, смесь перемешивали в течение 2 час, отсасывали выделившийся осадок и промывали этот осадок водой. С целью омыления частично образовавшегося метилового эфира влажное вещество растворяли при легком нагревании в 145 мл диоксана. После прибавления 50 мл воды смесь нагревали до температуры 90 С и затем медленноприбавляли к ней по каплям 85%-ный раствор гидроокиси натрия до значения рН раствора 10,5-11, Окончание реакции распознавали по тому, что при сильном разбавления раствора водой более не наблюдалось помутнения.

Затем смесь еще смешивали. с 200 мл воды и удаляли диоксаи с помощью отгонки. Охлажденный до комнатной температуры раствор обрабатывали

3 г активированного угля. После фильтрования, посредством прибавления 12мл ледяной уксусной кислоты устанавливали значение рН раствора на уровне 4,2. Выделившийся в результате этого осадок отсасывали, промывали его водой и сушили при температуре 50 С. В результате проведенных операций получали 20 г (63,5 % от теории) Nацетил - N - (3 - метиламино - 2,4,6 - трииодфенил)- 2 - метил - P - аланина, температура плавления которого оставляла 172 — 174 С (с разложением) ..

Пример 6. Аналогично тому, как это описано в примере 1, осуществляли взаимодействие 45 r 3амино - 5 - метиламинокарбонил - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты, растворенной в 245 мл концентрированной серной кислоты, с 125 мл водного

38%-ного раствора формальдегида. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали ee s 3 л ледяной воды, после чего смесь перемешивали s течение нескольких часов на баке со льдом. Образовавшийся при этом осадок отсасывали и промывали его водой.

Непосредственно после этого полученный влажный неочищенный продукт суспендировали в одном литре воды, производили переведение продукта в раствор посредством прибавления разбавленного, раствора аммиака и после обработки раствора 5 г активированного угля производили осаждение.очищенного продукта реакции посредством добавления раствора серной кислоты, полученного при разбавлении концентрированной серной кислоты наполовину. После нескольких часов перемешивания на бане со льдом отсасывали образовавшийся осадок, промывали его водой и высушивали при температуре 50 С. Выход 32 г (70% от теории) 3 ° метиламино - 5 - метиламинокарбонил - 2,4,6.трииодбензойной кислоты, температура плавления которой составляла 200-202 С (с разложением) .

Пример 7. Раствор, содержащий 12r 3° амико - 5 - ацетиламино - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты в 40 мл концентрированной серной кислоты, смешивали при охлаждении льдом и перемешивании с 20 мл водного 38%-ного раствора формальдегида, причем раствор формальдегида прибавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение бчас при комнатной температуре и затем

501667

Составитель И. Гудкова

ТехРед 3, Фзнт

Корректор Е. Скучка

Редактор Л, Герасимова

Заказ 1121/539

Тнрвж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий .

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Рвушсквя наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 выливали в 600 мл ледяной воды. Смесь выдерживали в течение ночи, отсасывали. осадок, окрашенный в коричневый цвет (9,1 г), и очищали в виде раствора аммонийной соли с помощью хроматографйи иа колонке, заполненной окисью алюминия.

Выход 4,2 г (33% от теории) 3 - метиламино - 5

-ацетиламино-2,4,6-трииодбенэойной кислоты, темпео ратура плавления которой составляла около 170 С (с разложением) .

П р и вч е р 8. Раствор 10,6 r метилового эфира 3 амино - 2,4,6 - трииодбенэойной кислоты в 40 мл концентрированной серной кислоты" аналогично способу, описанному в примере 1, вводили во взаимодействие с водным раствором формальдеги- 15 да и реакцию проводили в течение 4 час при темпера ре 50 С. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду. Неочищенный эфир растворяли в хлористом метилене, промывали полученный раствор раствором метилглюкамина и во 2о дой, затем упаривали до сухого состояния и остаток после упаривания перекри сталлизов ывали из метилового спирта. Выход метилового эфира 3- метиламино-2,4,6 - трииодбензойной кислоты составлял 9,75 r (50% от теории) . Температура плавления полученного продукта составляла 75-77 С.

Пример 9. Аналогично тому, как это описано в примере 2, раствор 61,4 r моно - 3 - амино - 2,4,6 -. .трииод - N - метиланилида глютаровой кислоты в

200 мл концентрированной серной кислоты смешивают при 50 С с 71мл 38%-ного раствора формалина, далее нагревают 4час и оставляют стоять в течение ночи, а затем выпивают все в 3 л ледяной воды. Отделение над метиленхлоридом дает осадок, который .обрабатываютв течение 1часнапаровой банев смеси каждого от 700 мл диоксана и воды при добавлении всего около 50 мл 2н, раствора едкого патра при рН 10. Раствор освобождают.в вакууме от диоксана и прибавляют соляную кислоту до рН 1-2. Осадок отделяют над метиленхлоридом и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход 30 г (48 % от теории) моно - 3 - амино-2,4,6 - трииод - и - метиланилида глютаровой 4» кислоты с температурой плавления i120-122 С.

Формула изобрете ни я

Способ получения монометиламинов общей формулы 1

Х R нн сн где R> — водород, иод, монометил-, моноацил-, алкилацил-диациламиноостаток, ациламиноме тильныи остаток, Со . Н ,4 1,1 иПи N-C-zoo » сн

7.

Причея R3 и й4 — одинаковые илй-различнь1е и предсталяют собой водород, низший алкил, гидроксил или R3 и R4 совместно с атомом азота образуют гетероциклический остаток, который может содержать другой гетероатом;

А - алкиленовый остаток, содержащий 2 или

3 атома углерода, которые могут быть соединены через атом кислорода;

R2 — водород или низший алкил;

Х вЂ” простая связь, низший линейный.или разветвленный углеводородный остаток, -С-М-Y Ôî

I t иПЦ Ю-С, Острруа

С6Н5 . ОЦУП Y причем Y — низший линейный или разветвленный углеводородный остаток, или их солей, отличающийся тем, что сое. динение общей формулы Н, COOq 2

Х нн

Y где все обозначения соответствуют вышеуказанным, обрабатывают смесью, состоящей из серной кислоты и формальдегида, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соответствующего производного по карбоксильной группе.