Способ получения (4а ,5 , 9 )-и (4а ,5 ,9 )1,3,4,4а,5,9 - гексагидро-5-фенил2н-индено-/1,2-с/пиридинов
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ЛАХЕееТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (») 508190 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07,04.70 (21) 1425236/1705759/23-4 (51) М. Кл.
С 079 221/18 (23) Приоритет . (32)., 08.04.69.
: 06.05,69. (31) 5258/69 (3) 111вейцария
6911/69 (43) Опубликовано 25.03.76 Бюллетень № 11
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР аа делам иэобретений н открытий (%) УД 547,751.821.2,,07 (088.8) (45) Дата опубликования описання10.05.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Антон Эбнетер, Жан-1йищель Бастиан и Фульвио (Гаднент (Швей цврия) Иностранная фирма
"Сандое АГ" (Ывейщарни) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4аИ, 5 811, 9bsu ) -и (4п Ы, 5SQ, 9ЬМ )c,з,4,c«, c,й-гнсслгндго sннннл 2н wwo (1,г- c)ЙИРИДИНО — R
Предлагается способ получения новых производных пиридннового ряда, которйе могут найти чрименение в фармацевтической промышленности.
Использование известнои в органической химии реакции циклизации с помощью полифосфорной кислоты применительно к соединениям пнридино- s0ro ряда дало возможность получить (4аМ5, 5 Я, 9ЬЯ)-и(4аМЯ, 5Я, 9bRS)-1,3,4,4е, 5, 9л -гексагидро-5-фенил-2Н индено- (1, 2- 0 j -пири,дины общей формулы 1 где, и "I обозначают водород или х пред.
1 ставляет собой водород, низшую алкильную илн алкенильную группу, à R обозначает хло... бром, фтор нли низшую алкильную группу,,р
Предлагаемый способ заключается в том, что сое.,динение общей формулы 2. гле Р> и Р< имеютукаэанные значения, подвергают циклизации с помощью полифосфорI ной кислоты с последующим выделением целевого про.дукта в виде смеси. Можно разделить смесь (4aRS, .5Я, 9Ь8й )-и (4а б, 5 SR, 9ЬР5 )-соединений на их отдельные изомеры известными приемами. В табл. 1 приведены выделенные изомеры.
58819Î
Положение атомов водорода
Обозначение (4o, Р8„5 Ы, 9в% ) (4 4О 9 ц ° ggg гд 4а /й:.циС, (4а%, 38,9БЯЗ,) Реакцию циклизации проводят в данном случае ;в инертном при реакционных условиях раствооителе, например в циклическом.утлеводороде, таком как 1б ,бензол, толуол, ксилол или тетрат ин, при температуре примерно 80- 150оС в течение 0,5 - 24 час. Предлагаемым способом пол чают смеси изомеров, причем в зависимости от заместителей преобладаю (426,5S31,9ЬЛ )- (4;йзд 5О,9bWS)изомеры. Пример 1. (4аРЬ, Я,9bSR)-7-Хлор-5-ихлорфенил-1, 3, 4, 4а, 5, 9h-гексагидро-2-метил-2Ннндено- (1, 2- «j-пириднь;. К 800 г подогретой до 110 С полифосфорной ки- 35 слоты прибавляют порциями 100 r 4- (и. -хлор- -С оксибензил)-3- р -хлорфенил-1-метилпиперидина в течение 15 мин. Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре и при перемешивании выливают ее далее в смесь 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным натровым щелоком, отделяют органичзскую фазу н, взбалтывая, извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000мл метиленхлорида. Промывают органические эк стракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, при-, чем главная фракция превращается в масло при 195. 200 C/ 0,01 ммрт. ст. Кристаллическая часть, полученная из ацетонитрила, представляет, собой смесь изомеров с т. пл. 95-110 С. С помощью фумаровой кислоты в зтаноле получают из нее фумарат с т. пл. 224 - 225оС. Рас« пределением этой соли между простым диэтиловым эфиром н 2Н. иатровым, щелоком, высушиванием эфирной фазы над сульфатом магния и удалением растворителя получают названное соединение, кото. рое плавится при 112 — 134 С после перекрнсталлизао ции из Н" гексана. Пр имер 2. (4olS,550,9ИS)-7-Хлор-5- 4 хлорфенил-1, 3, 4, 4о, 5, 9о -гексагндро-2-метил-2Ндндено. (1, 2. д).пдриддд. Получают указанное соединение аналогично примеру 1. После отделения фумарата полностью сгущают маточный раствор фумарата при пониженном дав- 55 ленин н распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 н.натровым щелоком. После высушивания и с; уиения эфирной фазы перекристаллизовывают остаток из н-гексана, причем получают (4aPS, 55Р, 9525 )-7-хлор-5- h -хло3э@енил-1, 3, 4, ф) — — ид — — —— ,464 5, бЬ-гексагидро-2-метил-2ф -видено. (3 2- фарп. дин с т. пл. 122 - 125 С. + p и м е р 3. (4<. д5, 5 Я, 9в5 х ) -2,7-Диметил. 3, -» 4 да, д, дд.гдксвгдддо5. н -zomm2Bдддддд. tl 2- )ri pmК 280 г подогретой до 100оС полифосфорной кислоты прибавляют в течение 5 мин 35 г 4- < -окси- ж метилбензил) -1-метил-3-п -толилпиперидина. Затем перемешивают реакционную смесь 30 мин при 130 С и выливают в 200 г льда. Затем доводят ее 5Н,иатровым щелоком до щелочной реакшш и, взбалтывая, зкстрагируют три раза 400 мл простого днэтилового эфира. После промывания водой сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель и перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме. Названное соеЪ динение перегоняется нрп 165 - 170оС / 0,1 мм рт. сг. Полученное из ацетонитрила кристаллическое соеди-. нение плавится при 106 - 107оС. Пример 4. (4а315, 5Я,96"5 )-7-Фтор-5-и.фторфенил-1, 3, 4, 4а, 5,9в-гексагидро-2-метил- 2H-l индено- (1, 2- с)-пиридин. Исходя из 4- (и -фтор- < -оксибензил)-3- < -фторфенил-1-метилпиперидина получают по примеру 1 после перегонки в высоком вакууме смесь (4як&, 5М, 9И8,-и (4ок5, 55к,9bSR )-изомеров ст. кип, 155оС /0,01 мм рт. ст. Указанный в заголовке изомер изолируют следующим образом. 26,3 г упомянутой смеси растворяют с 13,8 г бензосульфоновой кислоты в 78 мл этанола и прибавляют 78 мл простого эфира к раствору, причем выкристаллизовывается бензолсульфонат с тМпФ „ 110 - 120оС. Распределяют последний между простым эфиром и Щ. натровым щелоком, промывают эфирный экстракт водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют полн остью. Поглощают маслянистый остаток H -гексаном, при охлаждении выкристаллизовывается указанное соединение как чистын изомер с т. Пл. 103 - 1050C. Приме р 5. (4ак5, 55Р,9Ю )-7-Фтор-5-Мфторфенил-1, ЗА 4а, 5, 9 -гексагидро-2-метил-2Ниндено- (1, 2- с) -лиридин. Получают указанное соединение аналогично примеру 4. После отделения беизрлсульфоната с т. пл. 110 ° 120"С полностью сгущают фйльтрат при пониженном давлекии. Распределяют масчянистый остаток между простым эфиром и 3 И. натровым щелоком, сушат эфирный экстракт над сульфатом магния и концентрируют полност. ю. Маслянистый ее гаток, 5081 90 т.е 14 r основания, растворяют с 4,5 r малеиновой кислоты в 35 мл этанола„причем выкристаллизовывается при охлаждении гидрагенмалеинат с т. пл. 163185оС, Распределяют последний между хлороформом и 1 Н, натровым щелоком, сушат экстракт хлорофор, мка над сульфатом магнил и сгушают при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 90 %-ном спирте, причем np«.. охлаждении выкристаллизовывается свободное or иэомеров указанное соединение с т. пл. 120 С. Пример 6. 4- (и Хлор- Я-оксиб нзил)-3- .ехлорфенил-1-метилпиперидин. 73 r мMаaг нHиHя зaаaл и ваaiюoт r аaб6сcоoл юmrтнH ы м тетрагидрофураном и травят несколькими кристаллами Йода. Затем прибавляют по каплям раствор 574 г И -хлорбромбензола и 1200 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция продолжалась, Далее кипятят реакциснную смесь еще 1,5 час с обратным холодильником при температуре кипения прибавляют к образовавшемуся реактиву Гриньяра раствор 169 r сложного этилового эфира 1, 2, 3Ä 6-тетрагидро-1-метилиэоникотиновой кислоты в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого нагревают реакционную смесь еще 75 мин с обратным холодильником, затем охлаждают ее да 10 С и при перео мешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорида аммония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу и, взбалтывая, извлекают водную фазу еще три раза с помощью 500 мл метиленхлорнда, Промывают соединенные органические фазы водой, сушат над сульфатом маг* ния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем 4-и -хлорбензаил-3- н -хлорфенил1- метилпиперидин перегоняется при 220-330оС/0,06" мм рт. ст. Соединение, полученное в кристаллической форме иэ метиленхлорида/пентана, имеет т. пл. 118 120оС. К раствору 104 г 4- и -хлорбензоил: 3- и -хлорфенил-1-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г боргцдрида натрия и 3,5 г едкого натра в 70 мл воды так, чтобы внутренняя температура не поднялась ° выше :40оС. Перемешивают реакционную смесь 2 час при 40оС и 3 час при 70 С и после прибавления по кап. лям 100 мл метанола выдерживают ее еще 30 мин цри 70оС. Затем сгущают реакционную массу при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхлори да, Отделяют органическую фазу и, взбалтывая, извлекают водную фазу еще два раза с помощью 500 мл метиленхлорнда. Сушат соединенные экстрактьг метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении и маслянистый остаток - сырой 4- (и -хлор- К -оксибензил) -3й -хлорфенил-1- метил иперидин - перекристаллизовывают из ацетона, т. пл. 140 - 142"С. Аналогично примеру 6 получают также соединения,привеченные в табл. 2. Таблица 2. емпература плавления, "С Метил I Метил 120- 123 133- 135 Метил Фтор Формула изобретения Способ получения (4o.kS, 5SR, 9bSR )-и (4а1Ц . 5Я, 9ИБ )-1, 3, 4, 4о, 5, 9b -гексагндро-5-фенилт, 2H-индено- 1, 2- С1-пиpидинoв общей формулы з -Р1 HO-С45 где 1 и имеют указанные значения, подвергают циклизации с помощью полифосфорной кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде смесй или разделяют смесь (4 11$, 58Р, 9Л )-и (4в11Ь, 5 Р, 9 5 )-соединений на их отдельные иэомеры известными приемами. Приоритет по признакам. 08.04.69 при Rg - низшая алкильная или алкенильная группа, 11 - хлор. бром, фтор или низшая алкильиая группа; м05,69при Р> и ь - водород. 25 -де и ) обозначают водород или $ водор 4 низшая алкильная или алкенильная группа;, ахлор, бром, фтор или низшая алкильная группа, о т л н ч а ю шийся тем, что соединение общей ромулы 2.
