Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 53. 9126
К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту
1974876/ (22) Заявлено 28. 11. 74(21) /2078932/04
° 18.12.72; (23) Приооитет 12. 1 2.73 (32),1 2.10,73;
Р2261 914. 3 . 02, 1 1.73 (З1) Р2351281.4 (ЗЗ) ФРГ
Р2354961.3 (43) Опубликовано 25.06.76.Бюллетень % 23 (51) М. Кл.
С 07 С 91/16
Государственный номитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК
547.435,07 (OB8. 8) (45) Дата опубликования описания 20.08.76
Иностран цы
Гтонтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (И Г) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Д-р Карл Томе ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, PAUENATOB ИЛИ ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ
Изобретение относится к способу полу- чения новых, не описанных в литературе аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения 4-амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов, заключающийся в отщеплении ацилгруппы от 4-ациламино-3, 5-дигалогенфенилэтаноламинов, Однако отсутствуют сведения о способе ,получения аминофенилэтаноламинов общей формулы
2 где 1 — водород, фтор, хлор, бром, йод
1 или цианогруппа;
R — фтор, неразветвленный или развета
> вленный алкил с 1-5 атомами углерода, .оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, .трифторметил, алкоксил, нитро-, циано-,, карбокси-, карбалкокси- или карбамоилгруп па;
9 и Д вЂ” одинаковые или различные во, дород,- неразветвленный или разветвленный
; алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, l5! ,,циклоалкил, циклоалкилалкил, алкечил, ал:,кинил или незамещенный или замещенный аралкил или их солей, рапематов или оптически рО активных антиподов, обладаюшнх высокой биологической активностью.
Предлагается способ получения амико= .фенилэтаноламинов общей формулы или
Я их солей, рацематов или оптически активг <112
<тых анти»одов, заключвюшийся B том, что от соединения общей формулы
ОХ
СН-СН Иг 3
-4,„
H где g - g имеют указа»иые значения;
g — зашитный радиквй для гидроксиль3 ной группы или водород; — эашитный радикал для аминогруппы
1 или водород;
- эашитный радикал для аминогруппы
2, или имеет значения, указанные для радикала R, причем по меньшей мере один из
4 радикалов Х,, и / или 3< означает один из указанных зашитных радикалов, отшепляют один или несколько из защитных радикалов известными методами. и/или 3 преимушественно означают
1 вцильный радикал, например ацетильный, бе»зоильный или парвтолуолсульфонильный радикал, ил» бензиль»ый радикал, и Х— адиль»ый радикал, например апет»льный, бе»зоильный или тт, -толуолсут-.ьфонильнь<и рттдикпл, или триметилсилильный, бензиль»ый или тетрагидропиранил-(2)-радикал.
Р слу тве, если У и/или it означатот, »а»ример, любой «»»льный радикал, отшепление этого рвд»кала проводят гидролиэом, нтнтример, при применентти соляной кислоты
Т3 эт шоле или гидроокпси HQTpHB при темпер<<тур тх до То тки кипения применяемого раст» рителя, E-,c 13 кврбамоильную или карбоксигруппу, если !, оз»аннет карбалкокси- или карбамоильг, ную группу, послед»ие одновременно можно омылять в карбоксильную группу. Еслтт Х, 3 и/иги в соединении об1 2, шей формулы П, в которой R не означ "ет»»трогруппы, означают, например, бензпль»ый радикал, то отшепление. этого радикала осуществляют гидрогенол.лзом,, 5О наттример, водородом B присутствии катали-. затора палладия »а угле ипи гидратв окиси »1<ли<<дня HA c.óëb 11»ке:тя Ре»ея, предпочтительно в растворителе, т; ком как метанол, MpTB»oJI/ñîëÿíàé я кттсл<3т 3»ли этанол, при комнатной темпе(3<<тур» или легко ттотышенттттх температу<х»од»орм;тлы<ы 1 давлен»ем пли незна111 1 <" 1,1< с< 11о131.т i< :i i
Если Х означает, например, ацильный радикал, триметилсилил- или тетрагидропирвнил-(2)-группу, то отшепление осуществляют гидролизом, предпочтительно в присутствии кислоты и при температуре до точки кипения применяемого растворителя. Полученные соединения обшей формулы можно разделять на их оптически активные антиподы путем расшепления рацематов или разделения смеси диастереомерных соединений обтцей формулы HN 2< в которой R -R имеют указанные 1 значения; Гтт. — атом водорода или ацильный pa! i пикал; - асимметричный ацильный радикал, 6 с последуюшим отшеплением радикалов Г Я и при условии, что Р— ациль1 g 5 »ый радикал и P — замещенный при нео " Ф ходимости бензильный радикал. В качестве асимметричного ацильного радикала 5 при этом, в частности, исполь6 эуют зашишенные у атома азота оптически активные Разделение смеси диастереомерных соединений формулы Ш на чистые диастереомерные соединения целесообразно проводить фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе. Последуюшее отшепление радикалов Д и Г целесообразно осушествлять гидроли3„ зом или сольволизом в присутствии воды или спирта, такого как метанол, при необходи-. мости в поисутствии основания или кисло-! о ты при О - т.ОО С, Отшепление радикала 1 можно проводить также при помощи комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лн-, 1тия, в растворителе, например простом ; }91 >6 эфире, тетраг!н»рофуране или диоксане, и целесообразно нрн, температуре от -20 до :+20 С. Если прн этом в соединении обшей о :формулы R означает цнаногруппу, то пос}леднюю одновременно можно тгкже восстаal 1 навливать. В зависимости от заместителя R и р ее отшепление може» осушеств6 ляться ступенями или также в одной стадии реакции. Если R означает замешенный бензильф ный радикал, то его отшепление от соединений, в которых Я не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в прису» ствии катализатора, наприл»ер палладия на угле или сульфата бария, в растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, или уксусной кислоте, при необходи мости с добавлением минеральной кислоты, такой как соляная кислота, и под повыше »ным водородным давлением и ппедпочтительно при температуре 20-50 С. Если при этом р в соединении обшей формул лы И» означает цианогруппу, то последняя одновременно может быть также восстановлена. Отшепление радикала Я можно проводить до или после отщепления радикалов R< и К Расщепление рацемата 3, 3 -формы в :! соединении формулы» предпочтительно осуществляют путем фракционной кристал,лизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например . 3 (-)-винной, l (+)-винной, дибензоил- Э -винной, дибензоил- L -винной, (+)-камфор-l0-сульфо-, 1. (-)-яблочной, l, (+)-миндальной, oC - OC-бром-камфор- }Г -сульфо-, или 1-.хинной кислоты, Расщепление ранемата можно также проводить хроматографией на колонне при помощи оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы. Если получают соединение общей формулы I, в которой R означает цианогруппу, то последнюю можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединение и их гидролизом можно переводить в соответствующее карбоксильное соединение. Получаемые соединения обшей формулы 1 неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1,2 или 3 экв. соответствующей кислоты. В качестве кислоты используют соляную, бромнстоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиночую илн фум!!рную кислоту. Прнменяел!ые как исходные вещества соеднне:!ия общей формулы }1 иоду !;нот взаб ;имодействием соответствующих 2-галогенацетофенонов с соответствующими аминами ,с и!оследуюшим восстановлением попучен:Hb»x кетонов, например с прмощью борана ! 5 натрия, а также галогенированнем соответ! ствуюшего соединения. или каталнтическим ,восстановлением соответствующего 4-нитро -фенил-соединения. Применяемые исходные продукты не обязательно следует получать lO: в чистом виде, их можно применять также как съ»рые продукты. Пример 1. 1-(4-Амико-3-трифтор метилфенил )-2-трет-бутиламиноэтанол. ! 5.05 г 1-(4-ацетиламино-3-трифтор, метилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол-гид} рохлорида в течение 3 час кипятят с об3Ь, ! ратным холодильником в смеси из 50 мл 1 этанола и 50 мл гидроокиси натрия. От} гоняют этанол в вакууме и отсасывают выделившийся кристаллизат. После перекристаллизации из этанола/воды точка плавления полученного продукта составляет 145147 С. С целью переведения в}моногидрохлорид его растворяют в высчитанном количестве М!, соляной кислоты, высушивают в вакууме и ! перекристаллизовывают твердый остаток ; из изопропанола/простого эфира. ) очка плавления гидрохлорида 172-174 С (раззо! ложение) . Пример 2. 1-(4-Амино-3-трифтор- метилфенил)-2-,(й -бензил- Й -Tpe z™ë (аминоэтанол) О, 5 r 1- (4-ацетиламино-З»трифтормеЬЬ тилфенил)-2- Ч -бензил- Й -трет-бутил)» о -аминоэтанола (т, пл. 98-100 С) кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл, этанола и 10 мл 4 н, гидроокиси натрия в течение полутора часов. Отгоняют }О этанол в вакууме и водную фазу экстраги-! . руют уксусным эфиром. Масляный осадок :подвергают тонкослойной хроматографии, причем он оказывается однородным {силика» гель; хлороформ/метанол 19:1l 7у 0 5). Ь: Пример 3. 1-(4-Амино-3-карбок1 сифенил)-2-трет-бутиламиноэтакол. G, 3 r 1-(4-ацетиламино-3-карбоксифе нил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют ,в 6 мл этанола и добавляют 4 мл концен50,трированной соляной кислоты. Нагревают о } в течение 40 мин до 70 С, сгущают в ва куумее досуха и очищают продукт хроматографией на колонне с снликагелем с помощью хлороформа/метанола (3;2) в качест55 ве элюента. Получают 1- (4-амино-3-карбоксифенил)-2-трет-бутилал»иноэтанол, структуру которого определяют с помощью спектра ядерного резонанса: (СД 0 ) 1,4 ч. /л!лн 2, синглота 89 протонов С(СН ), 3,3 ч./ Я ° /млн. мультшн»ета (2 !!ротона. (}}, }. 7 — 1 12 4.5 ч./млн. мультиплега (1 протон, Сц), 6.8 — 7.8 ч./млн. мультицлета (3 pol.laтических протона). Пример 4. 1-(4-Амино-3-трифтормегилфен ил)-2-трет-бутиламиноэтанол. б 0,45 г 1-(4-амико-3-трифторметилфеиил)-2-(Й -бензил- N -тре1 бутил)-аминоэтанола в сосуде для гидрирования растворяют в 10 мл метанола и 1,4 мл 1 н. соляной кислоты и в присутствии 50 мг катализатора палладий на угле (10%) подвергают гидрированию до поглощения 1 моля водорода. Фильтрованием отделяют от кат>лнзатора, упяривают раствор в вакуул1е и распределяют остаток между уксусным эфиром и 2 н. аммиаком. Прол1ывают Оргя15 ническую фазу водой, сушат и опять сгущают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из этанола/воды. T. пл. 145-147 С. о. Пример 5, 1идрохлорид 1-(4- амин о- 3-хлор-5-трифтор мет илфен ил ) -2-трет-бутил ам п оэтанола. 0 76 г 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(Й -бензил- N -трет-бутил)»аминоэтанола в сосуде для гидрирования p cTIsop.пот в 20 мл метанола и 1,95 л л 1 н. соляной кислоты и в присутствии 80 мг катализатора палладий на угле (104) подвергают гидрированию до поглощения 1 моля водорода. Прекращают гндрирование, уд >ляют катализатор фильгровяиием 36 и сгущают фильтрах в вакууме досуха. масляный остаток упаривяния очищают в колоние с силикагелем прн применении хлороформ а /м етан оп /кон цен трированного амми»кя (80:20:1) в качестве элиеыта. Comep- М жс>шие вещество фрлкпин соедющяют и в вакууме освобождают От растворителя. QcTo>ttlwwя крнстяллнзовянное основание соеи .ения с помощью высчитанного количест»н (,07 и. соляной кислоты в изогропано- 46 е пс реводят в гидрохлорид и перекристнллизовн1в>lloT пз уксусного эфира/простого о )>яра. Т. пл. 205-207 С (разложение). Пример 6. Дигидрохлорид 1-(4»амино-3-хлор-5-метилфенил)-2-трет-Г>ут и л я м нн о э г ян Ол а е 0.7 r 1-(4-ямнно-3-хлор-5-метилфеннл)-2-(Й»бензил- N -трет-бутил)-ям п оэтанол-гидрохлорида растворяют в 50 мл метянола и 0,92 мл 2 н. соляной кислоты и в ирисутстиш 50 мг палладин на угле (10Ъ) подвергают гидрированию, Прекращают гидрнровяние после поглошения 41 мл н, водоропя; отфильтровывают от катализатора и сгущают фнльтрят в вакууме досуха. М >,» гяток растворяк т п этяноле и добавле:>нем простого;>фнр» вн1деляк>т днгидрохлоО рнд. Т. пл. ннчиння с 95 С (рязложенпе). Пример . 1-(4-Лмппо-3-метокс ифеннл)-2-трет-бутиляминс>этс» ол. -1 @ 8,5 г 1-(1-аминс-3-метоксифенил)-2-(g -бензил- Й -трет бутил)-амкнозтвнола растворяют в 150 мл метанола и подкисляют с пОмОщью сОляной кислоты В зтанОле до рН 6. К этому раствору добавляют 1 г палладия на угле (10%) и в сосуде для встряхивания при комнатной температуре и атмосферном давлении подвергают гидрированию до того, пока не будет поглощено рассчитанное количество водорода. После отсасывания катализатора сгущают до меньшего обьема. Выделившиеся кристаллы отс >сывс>ют и пере..ристаллизовывяют из этяпола. Бесцветные кристаллы полученного гидрохлорида веществя имеют т. пл. 174.,о -176 С (разложение). Пример 8. 1-(4-Амино-3-фторфенил)-2-ииклопропиламнноэтанол. 1-(4-Амино-3-фторфенил)-2-циклопропиламиноэтанол. Точка плавления гидрохлорида 157о -158 С (разложение). Получают из 1-(4-ацетиламино-3-фгорфенил)-2-циклопропиламиноэтанола и гидроокиси натрия аналогично примеру 1. Пример 9. 1-(4-Амино-3- тгорфенил)-2-трет-бутиламинозтанол. Точка плавления гидрохлорида 196— 197 С (разложение). Получают иэ гилрохлорида 1-(4-амино-3-фторфенил)-2-(М -бенэил- И -трет-бутнл)-амяноэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 7. Пример 10. 2-Этиламино-1-(4-амино-3-фторфенил) -этанол. о. Точка плавления гидрохлорида 187-188 C (разложение) . Получают из 1-(4-аиетиламино-3-фторфенил)-2-этиламиноэтанола и гидроокиси * натрия аналогично примеру 1. П р н м е р 11. 1-(4-Амяно-3-фторфеиил)-2-изопрспиламиноэтанол. Точка плаво ленни гидрохлорида 156-158 С (разложение). Получают из 1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола и гидроокиси натрия аналогично примеру 1. Пример 12. 1-(4-Лмино-3-фторфенил)-2-трет-пентиламиноэтанол. о Точка плавления гидрохлорида 153-155 С (разложение) . Получают из 1-(4-аиетиламино-3-фторфенил)-2-трет-пентилял иноэтанола и гидроокиси натрия аналогично примеру 1. П р и r«e р 13. 1-(4-Альп О-3-фторфенил )-2-диметиламиноэтанол. Получяк>т из 1-(4-ацетилямино-3-фгорфенил)-2-дил1етиляжшоэтаполи и гидроокиси натрия» ачогично примеру 1., ">асло; структурный «ня.".из с полfvlllhl ПК- и УФ- спектро>.. :519126 ИК-спектр (CHIC>): OH неассэциирован при 3550 см, 4Н при 3370 и 3450 см ОН ассоцииРован пРи 3200 — 3500 см, Й(СН)з ) up 2780 и 2830 см, ароматическйй С С при 1635 см Уф- спектр (этанол): максимально при 238 НЫ (Е = 0,6) и 288 нм (Е 0,13}. Пример 14. 1-(4-Амико-3-фгорфен ил ) -2-диэтиламиноэтанол, о Точка плавления гидрохлорнда 122-125 С (разложение) . Получают из 1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-диэтиламиноэтанола и гидроокиси натрия аналогично примеру 1. Пример 15. 1-(4-Амино-3-диме) тил амин ометилфен ил )- 2-трет-бутипа мин ol5 этан оп. о Т. пл. 55-59 С. Получают путем омылеиия 1-(4-ацетиламино-3-димегиламинометилфенип)-2-трет-бутипаминоэтанола с помощью гидроокиси натрия в этаноле аналогично примеру 1. Г1 р и м е р 16. 1-(4»Амико-3-диметипаминометилфенил)-2-диметиламкноэтаноп. Получают омылением 1-(4-ацетиламино- ® -3-диметиламинометилфенил)-2-диметиламиноэтанопа гидроокисью натрия в этаноле аналогично примеру 1, Структурный анализ с помощью спектра ЯМР (C3 С(): 2,2 ч./млн. сингле- ® та (6 протонов, hl(CH ) 1 2,35 ч,|млн,, синглета j6 протонов,ф (СН )1 1,6 - 2,9 ч/млн. мультиплета (2 протона, СН )> 3,42 ч./млн. синглета (2 протона, СН ), 4,4 - 4,8 ч./млн, мупьтиплета (1 35 прогон, СН), 6,6 — 7, 18 ч./мпн. мультиплета (3 ароматических протон а) . П р.и м е р 17. 1-(4-Амино-3-оксиметипфенил) - 2-трет- бутип аминоэтан оп. 0 о 49 Т. пл. 123-128 С. Получают из 1-(4-амино-3-оксиметилфенил)-2-(М -бензипИ -трет-бутил)-аминоэтанопа и водорода в присутствии палладия/акгивированного угля аналогично примеру 4. Пример 18. 1-(4-Амино-3-хлор45 -5-оксиметип )-2-трет-бутиламиноэтанол. Получают из 1-(4-амино-3-хлор-5-оксиметипфенил)-2-(Й -бензип- и -треч -бутил)-аминоэтанола и водорода в присутствии палладия/активированного угля анабФ логично примеру 4. Структурный анализ с помощью спектра ЯМР (CIlC4 ): 1,1 ч/мпн, синглета (9 протонов, С (СНЗ) ), 2,0 - 3,6 ч,/млн. мультиплета (2 йротона, СН„), -4,6 ч./ мпн, синглета (2 протона, CH,, 4,2 — 4,6ч/млн, мупьтиппета (1 протон, СН), 6.9 ч./млн. дублета и 7,2 ч./мпн. дублета (2 арома:тических протона). Пример 19, 1-(4-Амино-3-хлор - 5» трифторметилфен ил) -2-трет-бутил аминоэт ан. Точка плавления гпдрохлорида 205-207 С < (разпожение). Получают из 22-трет-бутип- амино-1- (3-хлор-4- (4t -хлорбензоипамино }, -5-трнфторметилфенил)-этанола и гидрооки си натрия аналогично примеру 2. Пример 20. 1-(4-Амино-3-фторфен ил )-2-трет-бутил амин о эт он оп, о Точка плавления гидрохлорида 196-197 С (разложение). Получают из 1-(4-бензоиламино-3-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанопа и гидроокпси натрия аналогично примеру 1. Пример 21. 1-(4-Амико-3-хлор--5-фторфен ип ) - 2-трет- бутил амин о этан оп. Точка. плавления гидрохлорида 206, 208 С (разложение), Получают из 2 -spew-бутиламино- 1- (3-хлор-5-Фгор-4-пропиониламииофенип)-этанола и гидрооки, си натрия аналогично примеру 1. Пример 22. 1-(4-Лмино-3-диэтил, аминометилфенил)-2-трет-бутиламиноэтаноп. 6,0 г 1-(4-ацетиламино-3-диэтиламино, метипфенил)-2-трет-бутиламиноэтанопа в течение 35 час кипятят с обратным хопс дильником B смеси из 50 мп этанопа и 50 мл 4 н. гидроокиси натрия, 3атем отгоняют этаноп, разбавляют водой и дважI, ды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушаъ сульфатоМ натрия и сгущают. После очистки хроматографией на колонне (силикагепь; метанол) выкристаллизовы, веют 1-(4-амино-3-диэтипаминометипфенил)-2-трет-б тиламиноэтанол иэ петропейного о эфира. Т. пл. 86-90 С. Пример 23. 1-(4-Амино-3-хпор.:-Б-фторфенил)-2-иэопропиламиноэтанол. . Точка плавления гидрохлорида 1 52— о 154 С (разложение). Получают из гидрохлорида 1-(4-ацетиламино-3-хлор-5-фгорфенил)-2-иэопропипаминоэтанола аналогич;но примеру 1 ипи из 1-(4-амино-3-хлор -5-фторфенип)-2-(N -бензип- М -изопропил),-аминоэтанопа аналогично примеру 4. Аналогично получают следующие соеди. нения: гидрохпорид 1-(4-амико-3-хлор-5-фгорфенип)-2-циклопропиламиноэтенола с т, пл. о 175 — 177 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3 хлор-5-фторфенил)-2-трет-пентипампноэтанопа с т, ил. о 187 — 188 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амппо-3-бром-5-фторфенип)-2-изопропипампноэтанопа т. пл. о 171 - 173 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-ампн -«, 3-бром-, -фч >рфецил)-2-трет-бутппамино тепопа <. т, пп, о, 207 — 208 С (раз. к жение); 519126 : гидрохлорнд 1-(4-амико-3-бром-5-фторфенил)-2-циклоб тнламиноэтанола с т. пл. о 164 - 166 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанола с т. пл, 199 — 201 С (разложение); гидробромид 1-(4-амино-3-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола с т. о пл. 174 - 175 С (разложение); 1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанол с т. пл. 104 — 106 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-три-,. фторметилфенил) -2-трет бутиламиноэтанола с т. пл, 205 — 207 С (ра;хожение); гидр охло рид 1- (4-амин о- 3-хлор-5-трифторметилфен ил ) — 2-циклобутила миноэтанола с т, пл. 177 — 178 С; о гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-тр фторметилфенил)-2-треч пентиламинозтанола с т. пл. 176 — 178 С (разложение); гидрохлорида 1-(4-амико-3-бром-5трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтаноо ла с т. пл. 177 — 179 С (разложение). П р ч м е р 24. 1-(Ф-Лмино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. о Т. пл. 148 - 149 С. Получают из гидрохлорида 1- (4-ацетиламино-3-хлор-5-нитрофенил у-2-трет-бутиламинозтанола анало1 гично примеру 1. Лналогично получают 1-(4-амино-3-бром-5-нитрофенил )-2-трет-бутиламинозтанол т. пл. 153-152 С, Пример 25. 1-(4-Лмнчо-3-хлор-5-цианофенил)-2-диметиламинозтанол. 0,5 г 1-ацетокси-1-(4-амино-3-хлор-5-нианофечил) -2-днметиламииозтана (, r. пл; o о 120-124 С) при 20 С в течение часа размешивают с гидроокисью натрия B метаноле. Добавляют воду, отгоняот метанол в вакууме, зкстраг.ируют остающу,-.ося водную .азу хлороформом, су1нат хлороформную фазу над сульфатом натрия, в вакууме сгущают досуха, остаток растворяют в изопропаноле и добавлением "-оляной кислоты в изопропа-. ноле гидрохлорид 1-(4-амиио-3-хлор-5-цианофенил) -2-диметиламинозтанола довоо дят до кристаллизации. Т. пл. 187-189 С, Пример 26 ° 1-(4-Лмино 3-циано— 5-фторфенил )-2-диметиламиназтаноп. 7 г 1-ацетокси-1-(4-амино-3-циано-5-фторфенил ) - 2-диметилал инозтач а растворяют В 100 мл метанола. К этому расТвору добавляют 5 мл «Q н, водчого растоора Н n0, -j и в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре. Затем разбавляют с помощью насыщенного расти-,ра поваренной соли н зкстрагируют хлоРоформс:м. «Хлороформный Раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли. 2 сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Получают бесцветное масло. Структурный анализ с помощью спектра ; ЯМР (С)),02): 2 2 — 2 65 ч./млн. мультиплета (8 прото 0Ц 1 нов; -CH и -СН - СН - ) ° у ф I 4,6 - 4,9 ч./млн. мультиплета (4 протона; 3 заменяемые протона и OH. ! — сн -сн -д«) 7,15 -7,4 ч./мин; мультиплета (2 ароМатических протона) . Пример 27, 1-(4-Лмино-3-хлор-5-циакофенил)»2-трет бутиламиноэтанол. 0,5 r N -ацетил- Й - (2-ацетокси-2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил )-этил)-трет-бутиламина (т, пл. 160-162 С) размешио вают с гидроокисью натрия в метаноле B течение 30 мин при 20 C. Добавляют во.ду, отгоняют метанол в вакууме, экстрагируют остающуюся водную фазу хлороформом, сушат хлороформную фазу над сульфатом натрия, в вакууме сгущают досуха и выкристаллизовывают остаток из этанола. Получают 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил) — 2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл. 131-135 С; точка плавления гидрохлорида 204-207 С, Лналсгично примерам 25 - 27 получают следующие соединения: 1- (4-а мино-3-фторфенил) — 2-трет-бутиламиноэтанол-гидрохлорид с T. пл. 196-197 C (разложение); гид рохлорид 1- (4-а мино- 3-хлор-5-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола с т. пл. о" 152-154 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-циклопропиламинозтанола с т. пл. о 175-177 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет»бутиламинозтанола с т, пл. 206-208 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола с т. пл. о «87-188 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-иэодропиламиноэтанопа с т. пл. о 171-173 С (разложение); гидр охлорид 1- (4-амино- 3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т, пл. о 207-208 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амико-3-бром-5-фторфенил) -2-циклобутиламиноэтанола с т. пл. о 164-166 С (разложение) „ гидрохлорид 1-(4-амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-циклопропиламинозтанола с т. пл. о 3 99-201 С (разложение); 51 9>2о6, 13 гидрохлорид 1-(4-амиио-3-пиано-5-)л орфенил)-2-изопропиламиноэтанола с т. пл. о 182-184 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3- пиано-5-фторфенил)-2-трет-бутилампноэтанола с т. пл. о 242-243 С (разложение); гидробромид 1-(4-амико-3-цианофенил)— 2-циклобутиламиноэтаио а с т. пл. начио ная с 193 С (разложение); 1-(4-амин о-3-цианофенил) — 2-трет-п.но тиламиноэтанол с т. пл. 143 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-цианофенил)-2-пропиламиноэтанола с т. пл. 187-189 С; дигидрохлорид 1-(4-амико-3-хлор-5- цианофенил)-2-втор-бутиламиноэтанола с т. пл. 190-191 С; гидрохлорид 1»(4-амино-3-хлор-5-цианофенил )- 2- (окси-трет- бутил амин о ) -этан оо ла с т. пл. 228-230 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-пентиламинозтанола с т. о пл. 218-22C С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино- 3-хлор-5-ци анофен ) -2-циклопентиламиноэтанола с т, пл. 138-.144 С гидрохпорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2- tl-(3,4метилендиоксифенил)-2-пропиламино)-зтанола с т. пл. 189-192С: гидрохлорид 1- (4-амин о-3-бром-5-цианофенгч)-2-изопропиламиноэтанола с т, пл, 186 — 189 С; о гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-wa нофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т, пл. 213-215 С; гидрохлорид 1-(4-амико-3-бром-5-цианофечил)-2-циклобутиламиноэтанола с т. пл. о :215-216 С (разложение); гигрохлорид 1- { 4-амин о-3, 5-дицианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т, пл. о 251-253 С (разложение); гидрохлорид 1-(4- амино- 3-трифторметилфен и) - 2-трет-бутил амин оэтан оп а с о т. пл. 172-174 С (разложение); гидробромид 1-(4-амино-3-трифторметилфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола с о т. пл. 174-175 С (разложение); 1- (4-амино- 3-хлор-5-тр ифторметилфенил)-2-изопуопиламинозтанол с т. пл. 104 — 106 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфен ил ) — 2-трет-бутил ам ин озт ан ол а о с т. пл. 205-207 С (разложение); Указанный остаток упаривания очищают хроматографией HB колонне с силихагвпем, 46 причем диастереомерные эфиры не разделя;ют. (500 г силикагеля; элюент: хлорофорл1 : ацетон * 1C: 1). Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают из простого эфира, По45 лучакт бесцветные кристаллы, состоящие ,hB чистого 3 -1-(4-ацетиламино-3-фторфе,:нил)-2-(М -бензил- И -трет-бутил)-амино, -0-(N -карбобензокси- L -аланил)-этанола. ъ а о И36 - -101 (С - 2,0: метанол); к) =О,27. М Указанный маточный раствог. в вакууме сгущают досуха при помощи колонны для хроматографии (100 г силикагеля; злюент хлороформ/ацетон 20: 1), изолируют лиа стереомерный эфир с )y =О,33. Получакл -бб бесцветное масло, состоящее из ц -l-(4-ацетиламинс -3-фторфенил)-2-(-беизил— Й -трет-бутил)-вл1ино-О-{ Й -к рб,оен.3<)Kси- t. -аланил)-этанола. (А! = -65 (с 2 0 Kff;rafff„t) Юо М 2 =03 ; гидрохлорид 1-(4-амико-3-хлор-5 три фторметилфенил)-2-циклобутиламинозтанona о ст, пл. 177- 178С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-три торметилфен ил ) — 2-т рет-иван тил амин о этан ола с т, пл. 176 — 178 С (разложение);,I : 14 гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-3- трифторметилфенил)-2-и5зпроиилалтинозтанола о с т. пл. 177-179 С (разложение); 1-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил) — 2С -трет-бутиламиноэтанол с т. пл. 148-149 б 1- (4-амико-3-бром-5-ни трофеи ил) - 2с о, -трет-бутиламиноэтанол с т. пл. 151-152 С. Пример 28. g -1-(4-Ал1ш о-3-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол и К -1-(4-aMmo-3-фторфенил)-2-трет-бу@ . тиламиноэтанол. a) f -1-(4-АцетиламиноЗ-фторфенил)-2-(й -бензил- М -трет-бутил)-амино-0 -(И -карбобензокси- L -аланил)-этанол и E -1-(4-ацетил-амино-3-фторфенил)-2Ы, -(И -бензил- И -трет-бутил)-амина-О-(Ч— -карбобензокси- -аланил)-этанол. К раствору из 15 r Я -карбобензокси -аланинав300 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 14,5 r N, N -кар26 бонилдиимидазола и размешивают в тече, ние 3 час при комнатной температуре. 3ател прибавляют раствор из 10 г f $ -1-(4-ацетиламино-3-фторфенпл)-2-() -бензил- h(-трет-бутил)-аминоэтанола в ,@ 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и кусочек натрия величины с горошину и размешивают в течение 12 дней при ком натной температуре. fIo истечении этого времени в вакууме сгущают досуха, и остаяв ток распределяют между. хлороформом и, водой. Хлороформную фазу сушат сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Полученные как смесь 2 диастереомерных эфира показывают различные показатели 3 Зб при тонкослойной хроматографии (силикагель 6 фирмы клерк; хлороформ: ацетон = 10:1). 51 91 2ь 16 15 б) Х -1-(4-амико-3-фторфенил)-2-трет- бутил амин оэтан ол. 2 г 1 -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-(N -бензил- N -трет-бутил)-амино-0-(N -клрбобензокси- L -аланил)-этаноля Э растворяют в 60 мл, этанолв. К раствору добавляют 20 мл 5 н. гидроокиси натрия и в течение 4 чвс нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еше 4 раза экстрагируют хлоро-. формом, Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Остаток, состоящий из f -1-(4-амино-3-фторфенил)-2-(Й -бензил- Й -трет-бутил)-яминоэтянола. l5 растворяют в 50 мл метанола и подкисляют соляной кислотой в эфире до рН 6, добавляют 0 2 r палладия на угле (10%-ный) и при комнатной температуре и под давлением 5 атм подвергают гидрированию в ® «нпяратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток. состоящий из гидрохлорида (-1-(4-ямино-3-фторфенил)-2-трет-бутиламино- М этянола, добавлением простого эфира выкристяллизовывают из изопропанолв. Т. пл 199-200 С (разложение) () 4=-123,3 (C 1 0; метанол); ») E -1-(4-амино-3-фторфенил)-2-трет- 39 -бутиламиноэтанол. Укаэанный масляный - 1-(4-ацетилвмино-Э-фторфенил)-2-(Й -бензил- И -трет-бутил) -амино-0-(M -карбобензокси- 4 - >данил)-этанол растворяют в 30 мл эта-, 35 пола. К этому раствору добавляют 10 мл 5 н. гилроокиси натрия и в течение 4 час агревают до температуры обратного холо, ильпика. После охлаждения распределяют >. ежду хлорофор" юм и водой и вводную фа- 49 зу еше 4 раза экстрвгируют хлороформом. (оелиненные хлороформные растворы сушат нлл сульфатом натрия и в вакууме сгущают ° досуха. Остаток, состоящий из -1-(4-ямино-3-фторфенил)-2-(Й -бенэил- () -трет- 45 -бутил)-аминоэтянола, растворяют в 25 мл метанола и подкисляют соляной кислотой в эфире до рН 6, лобавляют 0,1 r пялладия пл угле (10/о-ного) и при комнатной темпер»туре и под давлением 5 ятм подверга- 59 ют гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отоr>ñbþëHHë катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий иэ гилрохлорида I -1-(4-амино-3-фторфенил)- 46 -. >-трет-бутнламинозтянола, добавлением пр< и-того эфира ° выкристаллизонывлют из о. и:ич рои;шола. T. пл. 198-200 С (рязлоо ние); () =+124,4 (C = 1,142 364 мс г;и»»л), 46 Пример 29. I -1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламнноэтанол и l -1-(1-амино-3-хло -5-трифторметилфен ил ) - 2-трет-бутил амин оэт, нол. а) 1, Г -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет бутнлвмино-О- ((-)-ментоксикарбонил) — этацол. К раствору из 8,8 г EI 3-1-(4-вмино- 3-хлор-5- трифтор метилфен ил ) - 2-трет-бутиламиноэтанола в 50 мл, пириднна, раз= о мешивая,при 20 С прикалывают 56,6 мл 0,5 х, раствора (-)-ментилового эфира хлормурявьиной кислоты в толуоле. Через 2 час раствор в вакууме упаривают досуха. Растирают масляный остаток сначала с водой и после декантировяния от» стоящегося наверху раствора поглощают простым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой, 2 н, аммиаком (выделившийся между фазами осадок растворяется) и водой. Высушенный при помощи сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислотой в изопропаноле доводят до рН 6. При этом смесь гидрохлоридов диастереомерных соединений выкристаллизовывают, отсасывают и промывают простым эфиром. При тонкослойной хроматографии с силикагелем фирмы Мерк, с бутилацетятом/циклогексаном (9:1) кристаллизат показывает 2 одинаково сильных пятна с %g 0,4Г и 0,55; б) разделение f- u f -1-(4-амино-3-хлор-5-тр ифторм ет илфен ил ) -2-трет-бут илямино-0- f {-)-ментоксикарбонил) -этанола, 3,0 r указанной смеси гидрохлоридов Еи 4 -1-(4-амико-3-хлортрифторметилфенил ) -2-трет -бутиламино-0- ((- )-ментоксикарбонил)-этвнола суспендируют в небольшом количестве воды, наслаивзют простым эфиром, добавляют 5 0 мл 2 н. аммиака, и встряхивают до того, пока все будет растворено. Отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат няд сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с силикагелем (диаметр 6,5 см, длина 107 см, 2,2 кг силикагеля) со сме сью из бутилацетата и циклогексана (19;1) подвергают хроматографии (скорость истечения 120 мл/чяс), Соединяют фракции с чистым веществом с 9 0,55 и в вакууме освобождают от растворителя. Остаток выкристаллизовывяют из петролейного эфира о (т. кил. 40-60 С). Получают А-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутилямино-0- j(-)-метоксикарбонил)-этао Т. Hll 95,5 — 96,5 С. (A ) 4 -+ 7 1 ° 1 (С = 1,0; хлороформ). После вылелеиил фракций, которые солерм<ат геометрически иэомерцые с-оелинения и с целью разлелении могут полверглться дальнейшей хроматографии, содержаш и е почти чистое вещество с р 0,-45, фрекции соединяют и упяривают в вакууме. Однокр» гной перекристаллизвцией полученного остатка из петролейного эфире получеют хроматографически чистый 3 -1-(4-е мин о-3-хлор-5-трифторметилфен ил ) - 2-трет- бути ламин о-0- 1(- )-мен ток с и к ярбонил)-этанол. Т. пл. 102-104 С; (< )З ° -273,5 (С 1.0. хлороформ); в) К -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфен ил)-2-трет-бутиламиноэтенол. 1.6 г Е -) -(4-амине-3-хлор-5-трифторметилфен ил ) -2-трет-бутил я мин о-0- ((- )-ментоксикврбонип) -этанола растворяют в 1.6 мл метанола и в течение 65 час оставляют стоять примерно при 20 С. Упериввют. в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (силикагель; хлороформ/метанол/концентрированный аммиак 90: 10: 1). Содержвшие желаемое вещество фракции соединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4 н. соляной кислоты в изопропаноле, причем гидрохлорид указанного соединения выкристаллизовыо веется. T. пл. выше 194 С (мелленное разложение); (п1. ) +154,9 (С 3.,0; метанол ); г) 4 -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфен ил )- 2- грет- бути ламин о эт енол, Получают из 1,58 г 4 -1-(4-вмино-3-хлор-5-трифторметилфен ил)-2-трет-бутипеминс>-0- f(-)-ментоксикарбонил)-этанола сольволизом с помощью метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру для энентиометрного соединения. Точка плаво пения гидрохлоридв выше 194 медленное разложение); (А ) = - 154,8 (C 1,0; 3Of метанол). Г1 р и и е р ЭО. 4 -1-(4-Амино-3-бром-5-фторфен ил ) -2-трет-бути л е мин оэт янол и 1 -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)— 2-трет-бути л аминоэт виол. 205 г и,(— 1-(4-емино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиляминоэтвнолв и 1 18 r дибензоил- 3 -винной кислоты растворяют в 2,5 л горячего этанолв, фильтруют и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение дня при комнатной температуре. Г1олученный продукт шесть ряз перекристалпизовывеют из метанола/простого эфира, причем получают чистый К -(4-вмино-3-бром-5-фгорфенил )-2-трет-бутипяминоэтанол-дибензоил- Л -тертрят с т, пл. 206208 С (разложение), . (X ) = +332,9 (С 2.0; метанол). Нагревая, сонь растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и основ»ние добавлением воды доводят до крпсталлиаа- I ции. Полученное основание растворяют в абсолютном этеноле, н йтрялизуют добавлением соляной кислоты в абсолютном этяноле и заканчивают кристаллизацию гидроd . хлоридя g -) - (4-амин о-3-бром-5-фторфеиил)-2-трет-бутиляминоэтанола добавленио ем простого фира. Т, пл. 234-235 С (раз. ложение); (<)> = + 132,0 (C 2 0 2 метанол ) . Маточные растворы осадка ц - (1-(4 ® -амино-3-бром-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол)-дибензоил- Д -тяртретв и маточные растворы первой перекристяллизации соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного аммиака и воды выделяют основание. 140 г полученного 1-(4-вмино-3-бром-5-фторфенип)-2-трет-бутилвмпноэтянолв (f, -форма обогащенная) растворяют в 1,8 л абсолютного этанола и к этому добавляют раствор из 82 г дибензоил- ь -винной кислоты в 500 мл абсолютного этанолв, сгущщот до объема 1 л и с целью кристаллизации ос<тавляют стоять в течение трех дней прп ; комнатной температуре, Полученный про%Э,дукт шесть раз перекристеллизовывяют пз метанола/простого эфира, При этом получают 7 -1-(4-ямино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутилвминоэтанол, -дибензоил- 1.<. ) -твртрвт в чистом виде. Т. пп. 204-206 С о 30 <(разложение); (О() = — ЭОО 2 (С 2,0 зб4 метанол) . Нагревая, ооль растворяют в метаноле и ! концентрированном аммиаке и выделяют ос= <новвние добавлением воды. Полученное ос< ЭФ 1новвние растворяют в абсолютном этяноле, ! нейтрализую добавлением соляной кислоты в абсолютном этеноле и добавлением простого эфира гидрохпорид k --1-(4-»мино-3-бром-5-фторфенил ) — 2-трет- бутил амин оэт нп <4ч <ла доводят до кристаллизации, Т. пл. 218) -220 С (разложение); (<х ),4 = 1 33, 9 (с = 2,0; метепоп). Пример 31. а) Й -1-(4-Амино-3-хлор-5-фторфеппн)45 j-2-тре -бутилеминоэтанол. Точка плавления гпдрохпоридя 2 ГО-2 i 1 < разложение) (4б4 + 1 39,7 (С =2,0: метанол ) . Получают из К,(-1-(4-ямино-3-хлор- <й® -фторфенил)-2-трет-бутилямпноэтанопя путем фракционной кристаллизации лпбензоил- Д -тертратв аналогично примеру 30; — 1-(4-ямпно-3-хлор- ">-ôòîðôaa пл )-2-трет-бутиламиноэтянон. 1, нн. гнн1 хлоридя 208-210 С (р.ззногкснне); (л ., о ь 139,2 (<" = 2,0; мог:н и), Получают из l, f. — 1 (1-»м«н i-З-хн< р-5-фторфенпн)-2-трет — бутнн;<,.<нпо = г и< н» путем фракционной крист<гплпзапнн л«, < » зоил- 1 -тертрят«; <»:<îãè÷í< при.:н1:у .ЭГ), : 1912 (2) 19 Пример 32. в) ц -1-(4-AMmo-3-хлор-5-цивнофенил) -2-трет-бутиламиноэтанол, Точка плавления гидрохлорида 197 —, 99 С (Разложение) (e( о )4î = 59,9 . (С = 2,0; метанол), Э Получают из il,4 -1-(4-амнно-3-хлор-5-цивнофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил- Д -тартрата аналогично примеру 30;! б) -1-(4-амико-3-хлор-5«цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтвнол. Точка 3® плавления гидрохлорида 199-202 С (разо ложенпе); {о ), = -59 85 (6 2 О( метанол) . Получают из 6, 1 -1-(4-амико-3-хлор-5-цианофекил)- 2-трет-бутиламиноэта- !Ь иола путем фракционной кристаллизации дибенэоил- L - тартрата аналогично примеру 30. Пример 33. 1-(4-Амино-3-бром-5-кврбомоилфенил)-2-диметилами- ЗФ ноэтанол, 2 г 1-(4-амико-3-бром-5-цианофенил)-2-диметиламиноэтвнола в течение 4 чвс кипятят с раствором 5 r гидро, окиси натрия в 120 мл 50%-ного эта- 36 иола. Отгоняют этанол, разбавляют оста-. ющийся водный раствор 100 мл воды и \ трижды экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия и упвривают в вакууме. QGTaToK звтвер- ФФ ждается и его затем перекристаллизовыввют из хлороформа, T. пл. начиная с 93 С (разложениее) . Получают из Йигищ.охлорица 1-(-1-ьу j ирилвмино-З»бром-5-циаиофен пл) -2-диметилвминоэтакола аналогично примеру 1. Формула изобретения 1. Способ получения вмикофенилэтвнолвмннов общей формулы I ОИ ф gg-Щ g< 3 4, н У где р -водород. фтор, хлор, бром, йод! i или цианогруппа; р -+op, нераэветвленный или pasBST4 вленный влкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, дивлкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил-, нитро-, циано-, кврбокси-, карбалкокси- или карбамоилгруппа; Я и Ц -одинаковые или различные во» 3 4 дород, не. неразветвленный или разветвленный влкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, цикловлкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил или неэамешенкый или замешенный вралкил, или их солей, рацемвтов или оптически активных антиподов, о т л.и ч в ю щ и йс я тем, что в соединении обшей формулы11 Пример 34. 1-(4-Амико-3-бром- N -5-карбоксифекил)-2-диметиламиноэтанол. 2 r 1-(4-амино-3-бром-5-цивнофенил)-2-диметиламиноэтанола в течение 4 час кипятят с раствором 5 r гидроокиси натрия и 120 мл 50%-ного этанола. Отгоняют - 4Ф этакол, разбавляют оставшийся водный раствор 100 мл воды и трижды экстрагируют хлороформом. Водную фазу нейтрализуют, сгушиот досуха, остаток обрабатывают эта-, I колом, отфильтровывают, сгущают, Остаток 46 опять обрабатывают этанолом и отфильтровывают. После упаривания последнего фильтрата остается остаток 1-(4-амико-3-бром-5- карбсксифенил)-2-диметилвминоэтвнола, о ( т. пл. 240-250 С {разложение).. Его струк-i ЗФ туру определяют HK- и Уф- спектрами. HK- спектр: {КВ ): СОО при 1620см, +. (ЯН при 2000-3500 см УФ-спектр (этанол): максимально при 220 и 330 — 340 нм, конечный участок при 250 нль ii р и л:. е р 35, 1»(4--Амино-3-бром—, (-цпаяофен ил)-2-диметилвмпноэтанол. Т< икр п,ивления гидрохлоридв 187-190 С. М rae P - P имеют указанные значения; 1 з X — защитный радикал для гидроксильиой группы или водород; У - защитный радикал для вминогруппы или водород; эашитный радикал для аминогруппы PI или имеет значения, указанные для радикала причем по меньшей мере один из радиф( калов Х, J и/или У означает один из указанных защитных радикалов, отщепляют один или несколько из указанных защитных радикалов гидролиэом или гидрогенолизом с последуюи им выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 519126 21 Составитель Т. Власова Редактор Н, Джарагетти Техред А. БогABH Корректор p„д;,кида 3аказ 1861/239 Тираж 576 Подписное ЦЕ!ИИПИ Государственного комитета Совета Министров C.C(.Р по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент, r, Ужгород, ул. Проектная. 4 2,Способпои, 1, отличаюш и и с я тем, что в качестве эашитного радикала для гидроксильной группы X используют адил-, триметилсвлнл-, бензилили тетрпгидропиранил-2-группу, а в качестве зашитного радикала для аминогруппы f> и ) — адил- или бензилгруппу. 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю шийся тем, что в случае, если Х, 3(и/или Ó вЂ” ацилгруппа или Х вЂ” триметялсилил- или тетрагидропирайил-2-rpynH8 . .отщепление зашитных радикалов осу(цествляют гидролизом. 4, (пособ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю ш и и с я тем, что в случае, если Х, 1 и/или — бензилгруппа, отщепление эашитных радикалов осушествляют гидрогенолизом, 5.Способ по пп. 1-4, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят в растворителе, например спирте, при температуре до точки кипения применяемого растворителя, Приоритет по признакам: 18.12,72 при к. - водород, хлор или бром; — фтор, неразветвленный илн разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил-, пиано-, карбокси-, В; карбалкоксн- или карбамоплгруппа; и К вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвлен; ный алкил с 1-6 атоМами углерода, циклоалкил, алкенил, алкинил или незлмешенный lO ) или замешенный аралкил. У - защитный радикал для аминогруп1 пы или водород. (исходное соединение); - зашитный радикал для аминогруц и б пы или имеет значения, указа для радикала g 12.10,73 при P - фтор, йод или I(HQногруппа; Е, - нитрогруппа; м > и -оксиалкил или циклоалкилалкнл; 02.11,73 при Х вЂ” защитный радикал ! для гидроксильной группы или водород.
