Способ получения бензиламинов или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социапистимеских
Республик (11) 520033 (61) Дополнительный к патенту (51) M. Кл.
С 07 С 87/28 (22) Заявлено 10.10.74(21) 1963879/
/2065438/23-4 (23) Приоритет 19.10.73 (32) 23.10.72;
P 22 51 891. 8; 26.04, 73 17.09.73. (31) P 23 20 967» 81 (33) ФР
P 23 46 743 8е (43) Опубликовано 30.06.76рюллетень № 24
Государственный номнтет
Саввта Мнннетрав СССР по делам нзабретеннй н аткра1тнй (53) УДК 547.554.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 12 11.76
Иностранцы
Иоганнес Кек, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клаус-Рейнгольд Ноль (72) Авторы изобретения (ФРГ) Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
2 или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин обшей формулы В
Ф-.
Rr
В литературе описаны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью.
В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламинов обшей формулы А — СН вЂ” М 1г 4 (Н 1), ОН
Изобретение относится к способу получения новых не описанных в литературе бензиламинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. щ-у
Х в, 15 где один из Х клит - хлор или бром, а другой — незамещенная аминогруппа, R и R, прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с
1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, где R и К имеют вышеуказанные значения; один из K или А - нитрогруппа, а другойхпор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.
Однако в литературе отсутствуют сведеHHR о способе получения бензиламинов общей формулы 1 где Нас — хлор или бром;
R - водород, хлор или бром;
R> — морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который
520033 может быть заменен 1-3 гидроксильными группами, или группа формулы I а:
R3 где Ы вЂ” водород, оксигруппа или алкил
3 с 1-4 атомами углерода; целое число О, 1 или 2; 10
А и  — водород или вмес те образуют груп! у (в;с-в,)„
I где R5 — водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода;
1 — число целое 1 или 2;
Rt — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае, если R имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или Р разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гиИ дроксильными группами;
1 — целое число 1 или 2, обладающих высокой биологической активностью.
Согласно изобретению описывается спо соб попучения бензиламинов общей формулы или их солей, заключающийся в том, что альдегид общей формулы 1I сна (на) он где 2, Ha(и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают ззаимодействию с амином общей формулы П! М я
В
Вф где R2 иЯьимеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом в присутствии муравьиной кислоты, Восстановительное аминирование проводят предпочтительно при температурах 50 о и 253 С, Процесс проводят в растворителе, в случае необходимости при одновременной у отгонке образующейся воды, Преимущественно, если при проведении процесса в качестве растворителя служит один из компонентов реакции, а именно амин общей формулы
III и/или муравьиная кислота, Если R в 55 соединении общей формулы П(является водородом, то полученную реакционную смесь после взаимодействия с разбавленной соляыой кислотой, например 2н, соляной кисл той, нагревают с обратным холодильником, 60
Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы 11 и Ill частично известны из литературы и могут быть получены известными из литературы способами, Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводят их в соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая.
Пример 1, Гидрохлорид N -цикл гексил-3,5-дибр ом-2-окси«К -метилбензипамина, 21 г 3,5-дибромсалицилальдегида, 56,5 г
N -метилциклогексиламина и 23 г муравьиной кислоты в течение 6 час нагревают о до температуры 70-80 С, После охлаждения реакционный продукт встряхивают с хлороформом и разбавленным аммиаком.
Хлороформную фазу отделяют и упаривают досуха, Остаток хроматографируют на 800г силикагеля в системе уксусный эфир-хлорофором (1:1). После выхода 0,5 л пустой фракции собирают последующие 0,5 литра и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл этанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При этом выкристаллизовывается гидрохлорид Я -циклогексил-3,5-дибром-2-окси- g -метилбензиламина с точкой плавлениЯ 189-191 С (разл).
Пример 2. 3,5-Дибром-2-окси» bl -(Тр хнс «4-оксициклогексил)- 1Я -метилбензиламин, Точка плавпения гидрохлорида о
120 С (разл,) ° Получают из 3,5-дибромсалицилальдегида, транс -4-метиламино-циклогексанола и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 3. 5-Бром- N -циклогексил-2-окси-g -метилбензиламин. Точка о плавления гидрохлорида 194-197 С, Получают из 5-бромсалицилальдегида, ф -метилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 4.Я -Этил-5-бром- Я—
-цикл огексил — 2-оксибензиламин, Т очка о плавления гидрохлорида 175-178 С. Получают из 5-бромсалицилальдегида, g4 -этилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 5. Я -Этил-5-бром2-окси- ф - (гране-4-оксициклогексил)-бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 190о
193 С (разложение). Папучают из 5-бромсалицилальдегида, space -4-этиламиноциклогексанола и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 6, -5«БРом-Я -циклогексил-2-окси-ф -пропилбензиламин. Точка
520033
5 плавления гидрохлорида 166-169 С (раалохцзние ) ° Получают из 5-бромсапицилальдегида, Я -пропилциклогексиламина и муравьиной кислоты анапогично примеру 1.
Пример 7. 5-Бром- g -циклогексил«2-окси- g -изопропилбензиламин. Точо ка плавления 90-93 С. Получают из 5»»
-бромсалицилальдегида, g -изопропилциклогексиламина и муравьиной кислоты анапо гично примеру 1.
Пример 8. 5-Хлор-g -циклогексил-2-окси- g -метипбензиламин, Точка о плавления гидрохлорида 194-198 С. Получают из 5-хпорсалицилальдегида, Я -метилциклогексиламина и муравьиной кислоты 1р аналогично примеру 1, Пример 9. g -Этил-5-хло Я-циклогексил-2оксибензиламин. Точка ппав о ления гидрохлорида 169-171 С. Получают из 5-хпорсалицилальдегида, Я -этилцикло- 20 гексиламина и муравьиной кислоты анапа гично примеру 1, Пример 10. 5-Хлор-К -цикла гексил-2-окси- »пропилбензиламин. Точ о ка плавления гидрохлорида 140-142 С. 25
Получают из 5-хлорсалицилальдегида,g-пропилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 11. 5-Хлор-N-цикпогексил-2-окси- N -изопропилбензиламин, Точка З0 о плавления 85-88 C. Получают из 5-хлорсалицилальдегида, g -изопропилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, 35
Пример 12. 3,5-йибром-М-(диокси- рет-бутил)-2-оксибензиламин. 7 r
3,5-дибромсалицилальдегида, 17,5 диокси-трет-бутиламина и 7,7 г муравьиной кислоты в течение 6 час нагревают до темпео ратуры 70-80 С. Затем добавпяют 2н. аммиак, сильно встряхивают и отсасывают осадок. Остаток растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют соляной кислотой в этаноле и до начала кристаллизации добавляют простой эфир. После перекристаплизации из абсолютного этанола - простого эфира гядрохлорид 3,5-дибром-ф -(диокси- трет-бутил)-2»оксибензиламина плавится при темо пературе 187-189 С, 50
Пример 13, p3 - трет-бутил-3,5-дибром-2-оксибензиламин. Точка плавления о гидрохлорида 216-220 С (разложение), Пс лучают из 3,5-дибромсалицилальдегида, трет бутиламина и муравьиной кислоты àíà- 55 логично примеру 12.
Пример 14. Я -Этил- N -циклогексил-3,5 дибром-2-оксибензиламин Точка плавления гидрохлорида 193-194 С (раз ложение). Получают из 3,5-дибромсалицил- 60 альдегида, pl -этилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 15, N -Этил- и -циклсгексил-3 5-дибром-4-оксибензиламин. Точка э о ппавпения гидрохлорида 180-181 C (разложение). Получают из 3,5-дибром-4-оксибензальдегида, N -этилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеруl.
Пример 16. 3,5-Дибром-4-N-окси- ф -(ц«а-3-оксициклогексил)-бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 216218 С (разп.). Получают из 3,5«дибром-4-оксибензальдегида,.с а-3-оксициклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 17. 3-Бром-2-окси-N—
-(трины-оксицикпогексил)-бензиламин. о
Точка плавления гидрохпорида 194-196 С (разп.) . .Получают из 3-бромсалицилальдегида, rpn e 4-оксицикпогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 18. 3-Бром-5-хпор-N
-циклогексил-4-окси- N -метилбензиламин. о
Точка плавления 136-138 С. Получают из
З-ббром-5-хлор-4-оксибензальдегида, Я
-метилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 19. 3,5-Дибром-2-окси-ф- (транс-4«оксициклогексил)-бензиламин о
Точка плавления гидрохлорида 212-218 С (разложение), Получают из 3,5-дибромсалицилальдегида, транс-4-оксициклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1.
Пример 20. 3,5-йихлор-g-(диокси- трет-бутил)-4-оксибензиламин, Точка о плавления 166-169 С (разл.). Получают из 3,5-дихпор-4-оксибензельдегида, диокси-грег -бутиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 21, 3,5-йибром-2-окси-Я- трет -пентилбензиламин. Точка плавления о
202-206 С (разл,) Получают из 3,5-дибромсалицилапьдегида, трет -пентиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Ф ормула изобретения
l. Способ получения бензиламинов обшей формулы 1
R г г
CH — М г (н 1), он где На(-хлор или бром;
Я - водород, хлор ипи HNr 4 2)п -CEO ы), он Составитель А. Бочаров Редактор Л. Герасимова Техред О, Луговая Корректор Н. Бабурка Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вленный апкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидроксиль ными группами, или группа формулы Ха Ъ где Ы вЂ” водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; 11 - целое число 0 1 или 2; А и  — водород или вместе образуют группу f (в;с-в,)„ где R — водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода; — целое число 1 или 2; Я вЂ” неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами у лерода, или может быть водородом, в случае, если R - имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или К в разветвленный алкил с 3-5 атомами: глерода, который может быть замешен 1-3 гидрохсильными группами; — целое число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что альдегид обшей формулы П; 80 33 8 где g, НаР и (— имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш где К и Rq имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом, в присутствии муравьиной кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ и. 1, о т л и ч а ю щ и й- с я тем, что процесс проводят в органическом растворителе, 3, Способпопп.1 и 2, отл и чаюшийся тем, что процесс проводят при температуре 50-250 С, Приоритет по признакам: 23.10.72: На1 — хлор или бром; RI — водород, хлор или бром; Rg - группа формулы (Ха); R < — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть углеродом; E — целое число 1 или 2. 2б,04.73; R - морфспинокарбонилметил. 17.09,73: R - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидр оксильными группами.
