Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 520036 (6l) Дополнительный к патенту

y>) И. Кл.

С 07 С 91/16 (22) Заявлено 28.11.74 (21) 1974876/

/2078971/23-4 (23) Приоритет 12,12.73 (32) 02 11,73

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (31) Р 23 54 961.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.06.76 Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76 (53) УДК 547.435.07 (088,8) Иностранцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Ноль и Гельмут Пипер (ФРГ) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма

"l1-р Карл Томе ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТИПОДОВ

СН СН й

Н й

Настоящее изобретение относится к способу получения новых, не описанных в лите« ратуре аминофенилэтаноламинов, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью а и могут поэтому найти применение в медицине.

Известны способы получения всевозможных производных аминофенилэтаноламинов, которые благодаря своей фармакологической 1О активности находят широкое применение в медицинской практике.

В частности, известен способ получения

4-амино-3,5-дигапогенфенилэтаноламинов восстановлением соответствующего аминоке- !5 тона..

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилэтаноламинов общей формулы I

ОН 20 а где К вЂ” водород, фтор хлор, бром или йод;

Я вЂ” фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил или алкоксил;

Rg и К вЂ” одинаковые или различные— водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил- или незамешенный или замещенный аралкил, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения аминофенилэтаноламинов обшей формулы 1, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, заключаюши> "; ся в том, что соединение обшей формулыП

О

R - и ЕЗ т -А- — ° а

H2Æ В

620036 где R - R< имеют вышеуказанные значения;

А — карбонил- или оксиметиленгруппа, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла. 5

Взаимодействие проводят в растворителе, таком как простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или тетрагидрофуран — бензол, предпочтительно при применении восстановителя, такого как комплексный гидрид ме- р тапла, например алюмогидрида лития, боргидрида натрия в присутствии кислоты Льюиса, или боргидрида натрия в пиридине, на о пример при температурах между 0-120 С, целесообразно при температуре кипения при у5 меняемого растворителя.

Полученные соединения обшей формулы I можно разделить на их оптически активные антиподы путем расщепления рацематов или разделения смеси диастереомерных соединений общей формулы!11

НК

l 5 в которой R, R>, R, и Ы, имеют ука Э занные выше значения; ЗО

Rg означает атом водорода или ацильный радикал;

Кб — асимметричный ацильный радикал, с последующим отщеплением радикалов Е<, К и Rg при условии, что Rg означает

I ацильный радикал и Rq замещенный, в случае необходимости, бензильный радикал; К5 аминоацильные радикалы, например у -бен» зилоксикарбонил- -аланилрадикал, или оптически активные терпенилоксикарбонилради- 4О калы, например (} метилоксикарбонилрадикал °

Разделение смеси диастереомерных со динений вышеуказанной обшей формулы Я на чистые диастереомерные соединения целе- 45 сообразно проводят фракционной кристаллиза.цией и (или) хроматографией на колонне на инертном носителе.

Последующее отщепление радикалов К и

К целесообразно осуществляют гидролизом 5Q или.сольволизом в присутствии воды или спирта, такого как метанол, в случае необходимости в присутствии основания или о кислоты при температурах между 0 - 100 C.

Отщепление радикала К5 можно прово- 55 дить также с помощью комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, например простом эфире, тетрагидрофуране или диоксане, и целесообразно при температурах между -20 и+20 : 60

В зависимости от заместителей К5 и В их отщепление может осуществляться сту» пенями или также в одной стадии реакции, Если К означает замещенный, в случае необходимости, бензильный радикал, то его отщепление проводят гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия на угле или сульфата бария, в растворителе, например спирте, таком как метанол, этанап или уксусной кислоте, в случае необходимости а добавлением минеральной кислоты, такой как соляная кислота, и, в случае необходимости, под повышенным водородным давлением и предпочтительно при температуо рах между 20 — 50 С. Отщепление радикала К можно проводить до или после отщепления радикалов Rg u Rg

Расщепление рацемата б f — формы в соединении вышеуказанной общей формулы предпочтительно осуществляют путем фрак« ционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной киьлотой, например Д (-)- винной, < (+)-винной, дибензоил-Д-винной, дибензоил-3.—

-винной, (+)-камфор-10-сульфо-, 3„(-)-яблочной, 3. (+)-миндальной, g- Д;бромкамфор- Я:сульфо-, или 1-хинной кислоты.

Расщепление рацемата можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например, ацетилцеллюлозы, Получаемые соединения общей формулы неорганическими кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1,2 или 3 эквивалента соответствующей кисло ты. В качестве кислоты используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения получают известными способами.

Применяемые исходные вещества соединения общей формулы П получают взаимьдействием соответствующей кислоты соотг ветствующим амином в присутствии конден1 сирующего средства М И -дициклогексилкарбодиимид или Я, д «карбонилдиимидаI зал, или активированием через хлорид кислоты или смешанный ангидрид и последую щим взаимодействием с соответствующим амином, или восстановлением соответствующего амида кетокарбоновой кислоты, Соединение общей формулы)И, в хотьрой Ы означает ацильный радикал и Ы5атом водорода, получают предпочтительно восстановлением соответствующего производного ацетофенона, например бораном натрия.

520036 о

Применяемые исходные продукты не обязательно следует получать в чистом виде, их можно применять также как сырые продукты.

Пример 1, 1-(4-Амино-Збром-5-фторфенил)-2-третбутиламиноэтаноп.

К 4,8 г третбутиламида 4-амино-3-бром-5-фторфенилгликолевой кислоты в

100 мл абсолютного эфира добавляют 1,2г алюмогидрида лития и, размешивая, в те- 10 чение 2 час нагревают до кипения, Затем разлагают избыточный алюмогидрид лития с помощью этилового эфира уксусной кислоты, добавляют воду и 2 н, гидроокись натрия и разделяют фазы. Водный слой экстра- 15 гируют хлороформом и соединенные органические фазы сушат и сгущают в вакууме.

Остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем при применении системы хлороформ-метанол-концентрированный ам- 20 миак 90:10:1, Остаток упаривания содержащих вещество фракций растворяют в изопропаноле и подкисляют соляной кислотой в эфире до значения рН 6, 25

После добавления простого эфира образуются кристаллы, Выделившийся гидрохлорид соединения перекристаллизовывают из изопропанола; т.пл. 207» 208 С (разложение}

Аналогично примеру j получают соеди- З0 нения:

Гидрохлорид 1-(4-aMmo-3-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола; точка плавления 196-197 С (разложение); о

Гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2»изопропилминоэтанола; точка плао вления 152-154 С (разложение);

Гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил-2-циклопропиламиноэтанола; точка плавления 175-177 С (разложение);

Гидрохлорид 1- (4-аминс 3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола точка о плавления 206-208 С (разложение);

Гидр охлорид 1- (4-амико-3-хлор-5-фтор- 45 фенил)-2-трет-пентиламиноэтанола; точка о плавления 187-188 С (разложение);

Гидр охлорид 1- (4-aMmo-3-бром-5-фто фенил)-2-изопропиламиноэтанола; точка о плавления 171-173 С (разложение); 50

Гидр охл ор ид 1- (4-амино-3-бр ом-5-фторфенил)-2-циклобутиламиноэтанола; точка о плавления 164-166 С (разложение);

Гидр охл орид l- (4-амин>-3-фт ор-5-йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанопа; точка 55 о плавления 199-201 С (разложение);

Гидрохлорид 1-(4-аминс -3-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола; точка плавления 172-174 С (разложение);

Гидробромид 1- (4-амино-3-трифторметил-60 фенил) -2-трет- пентиламиноэтан ола точка о

У плавления 174«175 С (разложение);

1- (4-аминс .3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтаноп; точка плаво ления 104-106 С;

Гидрохлорид 1- (4-аминс 3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-треч-бутиламиноэтанола„ о точка плавления 205-207 С(разложение);

Гидрохлорид 1«(4-амико-3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-.циклобутиламиноэтанола; о точка плавления 177-178 С;

Гидрохлорид 1-(4-аминс - -хлор-5-трифторметилфенил)-2«трет-пентиламиноэтаноо ла; точка плавления 176-178 С (разложение);

Гидрохлорид 1- (4-аминс-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанола; точка плавления 177-179 С (разложение). о

Пример 2. 1-(4-амико-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол.

К 4,2 г трет бутиламида-4-амино-3-броь 5- фторфенил-глиоксиловой кислоты в 100 мл абсолютного эфира добавляют

0,75 r распыленного алюмогидрида лития, механически размешивают и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником, Затем к реакционной смеси осторожно добавляют один за другим 2,0 мл воды 2,4 мл 2н. гидроокиси натрия 6,0 мл воды.

Отсасывают неорганический остаток промыУ вают хлороформом и сгущают соединенные фильтраты в вакууме, Остаток очищают хроматографией на копонне с силикагелем (элюент флороформ — метанол — концентрированный аммиак 90:10:1), Полученный дистилляциейпод вакуумом растворителей остаток упаривания фракций растворяют в изопропаноле; добавляют соляную кислоту в эфире до значения рН 5 и добавляют еще простой эфир. Выкристаллизованный гидр хлорид вышеуказанного соединения отсасывают и перекристаллизовывакт из изопроо панола; точка плавления 207-208 С (разложение) .

Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:

Гидр охлорид 1- (4-амино-3-фторфенил)—

«2-третбутиламиноэтанола; точка плавлео ния 196-197 С (разложение);

Гидр охл орид 1- (4-а мино-3-хлор-5-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола; точка плавления 152-154 С (разложение);

Гидр охл ор ид 1- (4-амин с -3-хл ор-5-фторфенил) -2-циклопропиламиноэтанола; точка плавления 175-177 С (разложение);

Гидрохлорид 1- (4-аминс 3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанспа; точка плавления 206-208 С (разложение);

7 5200

Гидр охл орид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола точка о

1 плавления 187-188 С (разложение); °

Гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола; точка плавления 171-173 С (разложение);

Гидр охп орид 1- (4-аминь-3-бр ом-5-фторфенил)-2-цикпобутиламиноэтанола; точка плавления 164-166 С (разложение);

Гидрохлорид 1- (4-амино-3-фгор-5-йод- щ фенил)-2-цикл опропиламиноэтанопа точка о

I плавления 199-201 С (разложение);

Гидрохлорид 1-(4-амико-3-трифторметилфенил) -2-трет- бутиламин оэтан ола; точка плавления 172-174 С (разпожение); !5

Гидрохлорид 1- (4-аминь-3-трифторметилфенил) — 2-трет-пентиламиноэтанола; точка плавления 174-175оС (разложение);

1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанол точка плавления 20 о

104-106 С:

Гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 тречбутиламиноэтанола; о точка плавления 205-207 С (разложение);

Гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифгорметилфенил)-2-циклобутиламиноэтан ла; точка плавления 177-178 С; о

Гидр охл ор ид 1- (4-амино-3-хлор-5-три» фт ор метилфенил) -2-.трет-пентил амин оэтан ола; точка плавления 176-178 С (раапоо жение);

Гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил) -2 изопр опиламиноэтанопа о точка плавления 177-179 С (разложение);

Пример 3. t. -1-(4-Амино-3-фгорфенил)-2-третбутиламиноэтанол и

-1-(4-аминс 3-фторфенил)-2Tpe T-6yTHJIамин оэтанапа.

А. с -1- (4-Ацетиламино-3-фторфенил)—

-2- (Ю -бензил-N -трет-бутил)-аминс 0-(Ф -карбобензокси- а(,-аланил)-этанап и

d «1-(4-ацетиламинс 3-фторфенил)-2-(_#_—

-бензил- -трет-бутип)-амино-0-(N -карбобензокси- Д -аланил) -этанол.

К раствору из 15 г рТ -карбобензокси— g аланина в 300 мл абсолютного тетра гидрофурана добавпяют 14,5 гЯ N»карбь) нилдиимидазола и размешивают в течение

3 час при комнатной температуре. Затем 5О прибавляют раствор из 10 г ф f-1-(4»

-ацетиламинь-3-фторфенил) 2- (И -бензил— ф -третбутил)-аминоэтанола в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и кусочек натрия величины горошины и размешивают 55 в течение 12 дней при комнатной температуре. По истечении этого времени в вакууме сгущают досуха и остаток распределяют между хлороформом и водой. Хлороформную фазу сушат сульфатом натрия и в вакууме 60

36 8 сгущают досуха, Полученные таким образом как смесь 2 диастереомерных эфира показывают различные показатели Rg при тонкь» слойной хроматографии (силикагель 6 фирмы

Мерк; хлороформ - ацетон 10:1) °

Вышеуказанный остаток упаривания очищают хроматографией на колонне с силикегелем, причем диастереомерные эфиры не разделяют (500 г силиканеля; эпюент хлороформ - ацетон 10:1) °

Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают из простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие из чистого g -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2- (3f -бензил— N -трет-бутил) «амино-0- (N -карбобензокси- g -апанил)-этанола jcaj 101 ао о

ЯИ(с 2,0; метанол); показатель Ку 0,27.

Вышеуказанный маточный раствор в вакууме сгущают досуха. С помощью колонны дпя хроматографии (100 r силикагеля; элюент хлороформ - ацетон 20:1) изолируют диастереомерный эфир с большим показателем К 0,33. Получают бесцветное масло, состоящее из d -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2- (Ф -бензил- -трет- бутил)-амино-0- (N -карбобензокси- Х -ала20 о нил)-этанола; fee)>

2,0; метанол); показатель К 0,33.

Б. -1-(4-Амино-3-фторфенил)-2 грет-бутиламиноэтанол.

2 г с -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-(p7--бензил грет-бутил)-амино-0-(+—

-карбобензокси- У -аланил)-этанопа. растворяют в 60 мл этанола. К раствору добавляют 20 мл 5 н. гидроокиси натрия и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из с -1- (4-амико-3-фторфенил)-2- (М -бензил- 5 -тречбутил) -аминоэтанопа, раствьряют в 50 мл метанола и подкисляют соляной кислотой в эфире до значения рН 6, добавпяют 0,2 г палладия на угле (104ный) и при комнатной температуре и под давпением 5 атм подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода.

После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида e -k-(4-амино-3-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола, добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола; точка плавления

520036

9

199-200 С (разложение); $4) <<

123,3 (с 1,0; метанол), В, б -1 (4-амино 3-фторфенил)-2-трет«бутиламиноэтанол, Вь.шеуказанные масляный d -1-(4- о

-ацетиламино-3-фторфенил)-2- (1Ч-бенэил«Ф» тречбутил)-амино-0- (N карбобензэкси- Я -аланил)-этанол растворяют в 30 мл этанола. К этому раствору добавпяют 10мл

5 н. гидроокиси натрия и в течение 4 час 10 нагревают до температуры -обратного холодильника. После охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу

erne 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат 15 над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из (j -1-(4-»амино-З-.фт орфенил) -2- (g -бензил- К -.

-трет«бутил) — аминоэтанола, растворяют в

25 мп метанола и подкисляют соляной кислотой в эфире до значения рН 6, добавляют 0,1 г палладия на.угле (10 / ного) и при комнатной температуре и под давлением 5 атм подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения

25 водорода, После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида 6 -1-(4амико-3-фторфенил)-2-трет-бутиламино» ганопа, добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропансаа; точка о плавления 198-200 C (разложение);

Щц +124 4 (с 1,142 метанол)

Пример 4. d -1- (4-Амино-3«xJIop»5-трифторметипфенил) 2-трет-бутиламиноэтаноп и с -1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет бутиламиноэтансцт, А. 0 С -1- (4-Амино-3-хлор-5- грифтор- 40

Р метилфенил)-2-трет-бутиламино-0- f (-)-ментоксикарбонил)-этанол.

К раствору из 8,8 г d f -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола в 50 мл пиоидина, раз-,р мешивая, и при температуре 20 С прикапывают 56,6 мл 0,5 — молярного раствора (-) — ментилового эфира хлормуравьиной кислоты в тсцтуопе, По истечении 2 час раствор в вакууме упаривают досуха. Рас- щ тирают масляный остаток сперва с водой и после декантирования отстоящегося нагерху раствора поглощают простым эфиром.

Промывают эфирный раствор последовательно водой 2н. аммиаком (причем выделившийся 55 между фазами осадок растворяется) и опять водой. Высушенный с помощью сульфата магния эфирный раствор 4н. соляной кислотой в изопропаноле доводят до значения рН

6, При этом смесь гидрохлоридов указан- 60 ных диастереомерных соединений выкристаллизовывается. Отсасывают и промывают простым эфиром.

При тонкослойной хроматографии с силикагелем фирмы " C. Мерк", с бутилацетатом — циклогексаном 9с1 кристаллизат показывает 2 одинаково сильных пятна с показателями Rg приблизительно 0,45 и

0,55

Б. Разделение д — и g -1-(4-аминс

- 3-хлор«5-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламино-0- ((-)-метоксикарбонил1-этанола.

3,0 г вышеприведенной смеси гидрохлоридов б — и f -1-(4-аминс 3-хлортрифторметилфенил)-2-трет-бутиламино-0- ((-)метоксикарбонил)-этансцта суспендируют в небольшом количестве воды, наслаивают простым эфиром, добавляют 5,0 мл 2н. аммиака и встряхивают до того, пока все будет растворено. Отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с силикагелем (6,5 см диаметра, 107 см длины, 2,2 мкг силикагеля) со смесью из бутилацетата и циклогексана (19:1) подвергают хроматографии (скорость истечения 120 мл/час). Соединяют фракции с чистым веществом с показателем Rf 0,55 и в вакууме освобождают от растворителя. Остаток выкристаплизовывают из петролейного эфира (точка кипео ния 40-60 С). Получают (j -1-(4-аминс

- 3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламинс 0- f(-)-метоксикарбонил)-этанол; точка плавпения 95,5-96,5 С; (Ц о 2о о

+74,1 (с 1,0; хлороформ).

После выделения фракций, которые содержат геометрически иэомерные соединения и которые с целью разделения могут подвергаться дальнейшей хроматографии, содержащие почти чистое вещество с показателем

R 0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме. Однократной перекристаллизацией полученного остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый с -1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил—

-2-трет«бутиламино-0- ((-) -метоксикарбонил 1 о

-этанол; точка плавления lU2 — 104 С. <) )20 -273,5 (с 1,0; хлороформ), В. d -1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторси метилфенил)-2-трет бутиламиноэтанол, 1,6 г rt -1 (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2»трет«бутиламинсг-0- ((-)-ментоксикарбонил1 -этанола растворяют в

16 мл метанола и в течение 65 час оставо ляют стоять примерно при 20 С. Упарива» ют в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (силикагель; хлороформ520036

Hl где R> - водород, фтор, хлор, бром или йод;

К вЂ” фтор, неразветвленный или развет2 „

6о впенный алкил с 1-5 атомами углерода, 1i метанол-концентрированный аммиак 90; 1 О:1), Содержащие вещество фракции соединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4н,соляной кислоты в изэпрэпанэле, причем гидрохдорид указанного соединения выкристалдизовывается; э точка плавления выше 194 С медденное разложение; (о +154,9 (с 1,0; ме 29 - э

569 танэл) .

1Î

Г. (-1-(4-Лмино-3-хлор-5-трифторметилфенил )-2-трет-бутиламинозтанол.

Получают из 1,58 r (-1-(4-аминс -3-хлор-5-трифтэрметилфеинл) -2-трет бутиламинс -О- ((2)-метоксикарбонил ) -этанода 15 сольволизом с помощью метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру ддя знантиэмерного соединения: точка плавления гидрохлорида выше 194 С медленное разложение) ", Ы) -154,8 (с 1,0; 2О

7„0

3б9 метанол .

Пример 5. d -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламинозтанод и

f, -1- (4-амин о-3-бр ом-5 -фторфе пил-2=грет-бутиламинэзтанэл. 25

205 г и с-1- (4-аминс 3-бром-5-фторфенил)-2трет-бутидаминоэтачода и 1 18 r дибензоил-Д- винной кислоты растворяют в

2,5 л горячего зтанола, фильтруют и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение дня при комнатной темпсратуре. Подученный продукт шесть раз перекристаллизэьывают из метанола /простого эфира, причем получают чистый d — (1- (4-амино-3-бром-5-фтэрфенил )-2-трет-бутиламинэзтанэ .-дибензоил -Д вЂ” тартрат с точкой плавления о

206-208 С (разложение);(Ц*332,9 (с 2,0;. метанол).

Нагревая, сопе растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и основание добавлением воды доводят до кристаллизации. Полученное основание растворяют в абсолютном зтанэле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном зтаноле и заканчивают кристаплизацию гидрохло- рида б -1- (4-амина-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламинээтанэла добавлением о простого эфира; точка плавления 234-235 С (разложение); (4,) +132,0 (c 2,0; метан о ч ), Маточные растворы осадка ц (-1- (4-амико-3-бр ом-5-фт орфе нил ) -2-трет-бутиламиноэтанэл)-дибензоил- )) -тартрата и маточные растворы первой перекристаллиза- 55 ции соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного ам» миака и воды выделяют эснование. 140 r подученного таким образом 1- (4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламинс

12 этанопа (3» форма обогащения) раствори ют в 1,8 л абсодютного этанола и к этому добавпяют раствор из 82 г дибензол- Ж-винной кислоты в 500 мл абсолютного зтанода, сгущают до объема 1 л и с целью кристаплизации оставляют стоять в течение

3 дней при комнатной температуре, Полученный продукт шесть раз перекристаплизовывают из метанола — простого эфира При этом получают f -(1-(4-амино-3-брол+-5-фторфенил)-2-третбутиламиноэтаноп)-дибенз<ь ил- -тартрат в чистом виде; точка плавления 204-206 C (разложение). <Ц20

-330,2 (с 2,0; метанол). Ж

Нагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и выделяют основание добавлением воды. Полученное основание растворяют в абсспютном этаноле, нейтрализуют добавлением абсолютной этанольной соляной кислоты в абсолютном зтаноле и добавпением простого эфира гидр охлорид f -1- (4-амино-3-брем-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола доводят до кристаллизации; точка плавления 21S-220 C (разложение); LdJ +133,9 (с 2,0; метанол).

Пример 6, 0 -1-(4-4мино-3-хлор-5-фторфенил)-2-третбутипаминоэтанол. Точка плавления гидрэхлорида; 210э- 211 С (разложение),Щ20 +139,7 (с

2, О; метанол) .

ЗИ

Получают из (-1-(4-аминэ-3-хлор-5-фтэрфенил) -2-трет-бутиламинээтанэла путем фракционной кристаллизации дибензэил- Д -тартрата аналогично примеру 5.

f -1-(4-AMmo-3-хлор-5-фтэрфенил )-2-трет-бутиламинээтанэл. Точка плавления гидрэхлэрида 209-21 0 (разлэжение) Ы1

-139,2 (с 2,0; метанэл). э Я1

Получают из Д (. -1-(4-аминэ-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет бутиламиноэтанопа путем фракционной кристадлизации дибензсь ил- ц -тартрата аналогично примеру 5, Ф ор муда изобретения

1. Способ получения аминофенипэтаноламинов общей формулы

520036

Составитель T. Власова

Редактор Л. Герасимова Техредр Лугова Корректор H. Вабyрка

Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

13 оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил или алкоксил;

К и В - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный апкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоа иил, цикпоалкилалкил, алкенил, алкинил или незамещенный или замещенный аралкил, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулыЦ

О

R 11 л-с-м ""

"Р R

R где К -Ы имеют вышеуказанные значения;

14

А - карбонил- или оксиметиленгруппа, подвергают восстановпению комплексным гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2 Способпоп. 1, отличаю шийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмощ гидрид лития или боргидрид натрия.

3,Способпопп.1и2, отлич а ю шийся тем, что процесс провопят в растворителе, таком как простой зфир, тетрагидрофуран, диоксан или тетра)5 гидрофуран-бензол.

4. Способ по пп, 1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят при температуре 0-120 С.