Способ получения (1-бис-аралкил-аминоалкил) аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ-ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 520038 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.а 07 С 93/14 (22) Заявлено25.10.74 (21) 1994839/

/2069683/23-4 (23) Приоритет05.02. 74(32) 07.02.73

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР

llo делам изаоретений и открытий (ЗЗ) США (31) 330356 (53) УДК547 568 107 (088.8) (43) Опубли ковано 30.06.76.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76

Иностранец

Джон Э. Фрэнцис (Канада) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4. -(1-БИСАРАЛКИЛ—

AM ИНОАЛКИЛ) -АРАЛКОКСИБЕНЗИЛОВЫХ СПИРТОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,PALIEMATOB ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ где R- ОНилиСЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения новых 1 †(1-бисарилалкиламиноапкил)-аралкоксибензиловых спиртов обшей формулы 1

0H CnHln+i Лг

5 ! 1

АГ1-С >тН -О-Рп — СН вЂ” СН вЂ” аЖ СРНт — СН-Ага где Аг, Аг и Аг — незамещенная или

1 заме ценная одной или несколькими низшими 10 алкильными, низшими алкокси- или трифторметильными группами или одним или несколькими атомами галогена фенильная группа, Р11 -1,3- или 1,4-фениленовая группа, 15 которая может быть заме..цена одним из указанных для остатка А1 заместителей;

ll — число от 0 до 4;

1тт — и р - каждый целое число от 1 до

4, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладаю.цих фармакологической активностью. В литературе описан способ получения производных бензилового спирта обшей формулы 11 > И

В сн скан 1сн111 спРь !

ОН заключающийся в конденсации Р1, СЦ(сд ) а111

2 22 2 с 3,4 (OH)p СаНзСОСНаС1 с последующим каталитическим гидрированием o6paayz> щегося аминокетона.

Однако в литературе отсутствуют какиелибо сведения о получении бензиловых спиртов формулы I обладающих ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы1, заключающийся в том, что соединения общей формулы 11

О СлН д+т

Агg -CpgH1 - Π— РЬ- СН- СН подвергают взаимодействию с соединением формулы

3 н>н-с н -сн(А, А ) вышеуказанное значение.

Процесс преимущественно проводят в 5 присутствии кислых сопей, например хлористого аммония. 11елевые продукты получают в свободном виде или в виде солей, Полученные сапи можно переводить в свободные основания, и наоборот. Свободные 10 основания можно переводить в сопи по известным способам, Исходные вещества и целевые продукты, представляющие собой смеси изомеров, можно разделить общеизвестными приемами, 15 например, путем фракционной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии на от дельные изомеры, Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например, при разделении ихдиастереоизомерных солей, например, путем фракционной кристаллизации d †и-с -тартратов. Полученные рацематы или антиподы, например, эритрэ-ряда, можно превращать в другие изомеры э например треоряда, путем этерификации в сложный эфир имеющейся оксигруппы производными алкан- и аралканкарбоновых кислот, например галогенангидридами или ангидридами, с последующим заменом группировки сложного эфира оксигруппой, например путем обработки щелочными металлами, например гидроокисью натрия.

Процесс осуществляют в присутствии или отсутствии разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по от» ношению к реактивам и растворяют их, катализаторов, средств конденсации и нейтрализующих средств и/или в инертной атмосфере, при охлаждении, при комнатной или по-,р вышенной температуре, преимущественно при температуре кипения применяемого растворителя, под нормальным или повышенным давлением, Пример 1, Смесь 5г 2-(3-бензил- 45 оксифенил)-3-метилоксирана, 20 мл 3,3-дифенилпропиламина и 20 мп метанола нагревают в течение 18 час в трубке для о проведения реакций под давлением до 200 С, Затем реакционную смесь выпаривают под 50 уменьшенным давлением и остаток растворяют в хлороформе, Раствор промывают два раза нормальной хлористоводородной кислотой и один раз водой, высушивают и выпаривают. Оставшееся масло растирают с бен- 55 эолом, псдученный осадок удаляют и выш ° указанный раствор выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола - изопропанола. Получают гидрохлорид д Г -эритро — g -(1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил)- 60 где Ьг,, Av т> Aг, >л,н и р имеют

520038

-м-бензилоксибензилового спирта, который о плавится при 220-222 С, Исходное вещество получают следующим образом

К 360 мл 1-молярного фениллития в бенэоле - простом диэтиловом эфире прибавляют цри перемешивании и пропускании азота 186г бр о мида трифенил-этилфосфония. Через

15 мин прибавляют медленно раствор 106 r м-бензилоксибензальдегида в 250 мл бензола. Смесь выдерживают в течение 3 дней при комнатной температуре, затем фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в гексане, смесь фильтруют и фильтрат опять выпаривают, Остаток. перегоняют при помощи колонны с вращающейся металлической лентой о и перегоняющуюся при 140 С (0,3 мм рт.сц) фракцию улавливают. Получают транс-и-бензилокси-l-пропенилбензсд.

Смесь 1 1>2 г трансм-бензилокси-1-пропенилбенэола, 10,2 г ь+-хлорбензойной кислоты и

150 мл хлористого метилена перемешивают в о течение 2 час при 0 С. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают. По лучают 2- (3-бензилоксифенил) -З-метилоксиран.

Пример 2. По методам, описанным в вышеуказанных примерах, получают также и следующие соединения: гидрохлорид сс, с -эритро- с> - (1Л 3 3-дифенилпропиламино) -этил1 -п-(м грифторметилбензилокси)-»бензилового спирта: т.пл 131,5-133,5 С:

->pHTp 4, - (З.-(d, З-дифенилпропил» амино) -этил -Ь-пентафторбензилоксибензиловый спирт; т.пл. 100-104 Су о

d.- f -эритро-

cl- L -эритро- А - (3,3-дифенилпропиламино) -метиЦ- - (м-хлорбензилокси -бензиловый спирт; т.пл. 104-107 С; метансульфонат d, (-эритро- < -(1-(2,2-дифенилэтиламин о)-этил -tt- f ì-хлорбензило окси)-бенэилового спирта; т.пл. 165-168 С; гидр охлорид d > 3 -эритро- d, - (1- (4.,4-дифенилбутиламино)-этил) -Ц- (м-хлорбенэило окси -бенэилового спирта; т.пл. 156-161 С; гидрохлорид d, ) -эритро- „-(l-(З, 3-ди-и-фторфенилпропиламино) -этил1 -я- (м-хлорбензилокси -бензилового спирта; т.пл. Х87193 С, д.-(-эритро- Д -(1-(З,З-ди-а-метоксифенилпропицамин)-s TNII -Фъ-(м-хл орбензил око си -бензиловый спирт; т.пл, 117-119 С и гидрохлорид 4 -эритро- aL -fl-(3,3-дифенилпропиламино)-этил)-3а-(xnорбенэилокo си) -бензилового спирта; (M)

520038

Н К-СрН р- СН(АГ А1 ) ПНИИПИ Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное

Филиал ППП Патент», r. Ужгород. ул. Проектная, 4

-дифенилпропиламино) -этил) -h-бензилоксио

-бензилового спирта; т.пл. 219-221 С;

"идрохлорид d (-эритро-«i. -(l-(3,3-дифенилпр опиламино ) -этил) - - (и-метилбензилокси)-бензилового спирта; т.пл. 223- 5

224,5 С; гидрохлорид d> f -эритро- d, -(1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил)-Ь- (0-метоксибензилокси -бензилового спирта; т.пл. 217-219 С; о

d- 5 -эритро- Я -(1»(3,3-дифенилпропиламино)-этил) 3Ъ- (P -фенилэтокси)-бензилоо вый спирт; т.пл. 99-101 С; гидрохлорид 4 g -эритро- 4. — (1- (3,3-дифенилпропиламино)-атил) -й.- (о-хлорбензил-15 о окси)-бензилового спирта; т.пл. 206-209 С; гидрохлорид д (-эритро- А. -(1-(3,3»

-дифенилпр опиламино)-этил)- - (и-хлорбензило окси)-бензилового спирта; т.пл. 198-201 С; гидрохлорид -эритро- 3„- (1-(3,3 ди- О фенилпр опиламино)-этил (м-хлорбензило окси)-бензилового спирта; т.пл. 217-219 С; (N)>< +48 (c = 5о о в метайоле); гйдрохлорид g -эритро- J, — (1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил) -Фь- Гм-хлорбензило окси)-бензилового спирта; т,пл. 219-221 С.

Ю д=50 (c = 5é в метаноле); гйдрохлорид((-эритро-< - (1-(3,3-дифенилпр опил амино)-этил -м-бензилоксио 30 бензилового спирта; т.пл, 220-222 С; гидрохпорид д, Я -эритро- А. -(1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил) - - (в хлорбензилокси) -бензилового спирта; т.пл. 197— 199 С. 55

Пример 3. Смесь гидрохлорида (I -эритрь- А - (1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил)-3 - (м-хлорбензилокси) -бензилацетата и 50 мл нормального водного раств« ра гидроокиси натрия перемешивают в те- > чение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют сложным уксусным эфиром.

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и подкисляют хлористымводородом вэтаноле.Полученный oca- док отфильтровывают, и перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира. Получают гидрохлорид - моногидрат 3 ðåo— -(1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил)-Ь-(к+-хлорбензилокси) -бензилового спирта, который плавится при 180-184 С (М) о Э уу

-101,6 (с = 10 и в метаноле).

Исходное вещество получают следующим образом, Смесь 13,1 г гидрохлорида д -эритро— «k. — (1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил —

-h (ь хлорбензилоксиf-бензилового спирта и 200 мл ацетилхлорида перемешивают в течение 6 дней с исключением влажности при комнатной температуре, причем твердое вещество постепенно растворяется. Раствор выпаривают под уменьшенным давлением.

Остаток перекристаллизовывают из ацетона

- простого диэтилового эфира. Получают гидрохлорид 4 -эритро- 4, — (1-(3,3-дифенилпропиламино)-этил -3ъ-(м-хлорбензилокси)—

-бензилацетата.

Формула изобретения

Способ получения А -(l-бисаралкил-амин оапкил) -аралкоксибензил овых спирт ов общей формулы 1

ОН СпН п+ Аг

I 1 I

Ar С лН п 0-Рь — СН СН %1 — СрН1р СН Ari 1 где Afg Arg u Akg — незамещенный ипи замещенный одной или несколькими низшей алкил-, низшей алкокси- или трифторметилгруппами или одними или несколькими атомами галогена фенилостаток;

РЬ вЂ” 1,3- или 1,4-фениленостаток, который может быть незамещен или замешен одним из вышеуказанных для остатка Ат1, Ат и Ag заместителей;

Il — целое число от 0 до 4;

Ф и р — целое число от 1 до 4, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы11 ,О,

А? -СщН д - О-Ph СН-СН

Н подвергают взаимодействию с соединением формулы lf} > где д,г1 " ц., Аг,И 11 и р имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.