Способ получения (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их функциональных производных, или их солей
(. ° пкатвк у; ii 6w6 — -1 ОП ИСАНИЕ Союз Советских Социалистических Республик (}1) 52ОО4О ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (5}) М. Кл е С 07 С 101/44 (22) Заявлено28.05.74 (21) 1462497/ /2027897/04 (23) Приоритет16,07,70(32)18.07,69 Гасударственный комитет Совете Министров СССР по делам изаоретений и открытий (31) 843244 (33) CILIA (43) Опубликовано30.06.76.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76 (53) УДК 547.466.07 (088.8) Иностранцы Ричард Уиллиам Джеймз Карней и Джорж де Стивенс (США) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (7}) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ А-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ R1 0 ! II А-8 — Ph- С - С -ОН Г 1 1 Изобретение относится к способу получения новых4, †(аминофенил)-апифатических карбоновых кислот, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности, Использование известной в органической химии реакции взаимодействия натриевого производного сложных эфиров карбоновых кислот с алкилгалогенидами примени- Ip тельно к натриевому производному с, -(аминофенил) — алифатических карбоновых кислот позволило получить новые d -(аминофенил)-алифатические карбоновые KHGjIQTbI> а также их функциональные производные и 15 соли, обладающие высокой биологической активностью. Согласно изобретению, предложенный способ получения А, -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот обшей формулы о где группа A означает 1-индолинил, 2-изоиндолинил, 1, 2, Э, 4 -тетрагидро-1-хинолинил; 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолинилостаток, причем в этих остатках один или оба кольцевых углеродных атома, соседних атому азота в кольце, могут содержать оксогруппу; PIl. -незамешенный или замешенный фениленостаток; R - водород или низший алкил; Rg — водород, низшии алкил или низшии циклоалкил; или их функциональных производных, или их солей заключается в том, что функциональное производное кислоты общей формулы в,о А-8-Ph-С вЂ” С-ОН 20 R т р,т р, я, имеют вышеуказанные значения и по меньшей мере один остаток к1 и R означает водород; металлизируют в 4„-положение взаимодействием 520040 щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде функционального производного, или в виде соли. Функциональными производными кислот обшей формулы 1 являются, например, их сложные эфиры — низший алкил- или низший алкенилэфир; циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкилнизший алкил- или циклоалкенилнизший алкил- эфир, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в цикле, арил- или арилнизший алкилэфир, где ароматический остаток означает предпочтительно в соответствующем случае замешенную фенилную группу, свободные или этерифицированные в простой эфир оксинизшийалкил-, например низший алкоксинизший алкил- или циклоалкоксинизший алкилэфир, где циклоалкил содержит 3-4 звеньев в цикле, или трет-аминонизший алкилэфир, где тре7аминогруппа состоит например, вместо динизшийалкиламино, например диметиламино- или диэтиламиногруппы, низший алкиленамин, например пирро7идино- или пиперидиногруппы, или моноаза-, моноокса- или монотианизшая anêèëåHàìHíî-, например пиперазино-, 4-низшая алкилпиперазино-, например 4-метилпиперазино- или 4-этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппа. В остатках сложных эфиров с гетероатомами такие атомы отделены друг от друга и от атома кислорода карбоксильной группы по меньшей мере двумя, предпочтительно 2-3, атомами углерода. Другими функциональными производными кислот общей формулы Г являются например, в соответствующем случае замешенные амиды или тиоамиды, как моно- или динизшие алкиламиды, ариламиды или арилнизшие алкиламиды, где ароматический остаток предпочтительно в соответствуюцем случае является замешенной фенилгруппой, или моноциклические низшие апкилен-, моноазанизшийалкилен-, монооксанизшие алкилен или монотианизшие алкиленамиды, дальше соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы. Следующими функциональными HpÎHçÂÎßными являются также аминпроизводные, как g -окси или низший алкил- или арилнизшие алкилчетвертичные соли аммония, где арил является предпочтительно в сос производным щелочного металла, например с гидридом натрия, полученное соединение подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы R -Х вЂ” или Š— Х, где Х вЂ” галоид, предпочтительно с среде инертного растворителя, например смеси диметилформамида и толуола, с последую5 60 ответствую цем случае замешенным фенилостатком. Соли представляют собой, например, соли аммония или металлов, а также кислотно-аддитивные соли. Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения структурной формулы 1, где РЬ- означает замещенный в соответствующем случае 1» -2 низшими алкильными, окси-, меркапто-, низшими алкокси-, низшими алкилмеркапто-, трифторметильными, нитро-, аминовыми, динизшими апкиламиновыми, низшими апканоиламиновыми, карбокси-, циановыми, карбамоиловыми, динизшими алкилкарбамоиловыми, низшими алкилсульфониловыми, сульфо-, сульфамоиловыми или динизшими алкилсульфамоиловыми группами или атомами галоидов фениленовый остаток; К1 означает водород или низшую алкильную группу; Р означает водород, низшую алкильную или низшую алкенильную группу или циклоалкильную, циклоалкенильную,циклоалкилнизшую алкильную или циклоалкенилнизшую алкильную группу, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в цикле, а также сложный эфир низшийалкил- или низший алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкилнизший алкенил- или циклоалкенилнизший алкилэфир, в которых циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев цикла, фенил- или фенилнизший алкилэфир, где фенилостаток может быть замешен, оксинизший алкил-, низший алкоксинизший алкил-, динизший алкиламинонизший алкил-, низший anKHnaMHHOHH31IIHH alIKHII> HJIH моноаза, моноокса- или монотианизший алкиленаминонизший алкилэфир, причем в этих сложных эфирах 2 гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода, амид или тиоамид, моноили динизший алкиламид, моно- или динизший алкилтиоамид, низший апкиленамид или низший алкилентиоамид, фениламид, фенилтиоамид, фенилнизший алкиламид или фенилнизший алкилтиоамид, причем фенилостаток может быть замешен, морфолид или тиомо фолид или их гидроксамовые кислоты, далее N -окись, низшие алкил- или фенилни:- шие алкилчетвертичные соли аммония, причем один фенилостаток может быть замешен, или соли, в частности, фармацевтически применимые нетоксичные соли таких соединений. Исходный материал можно металлизировать, обрабатывая органическими соединениями щелочных металлов, как фениллитием, трифенил метилнатрием или амидом натрия, или алкоголятами. 520040 мер, одним из вышеназванных, или затем ацилировать, например, с реакционноспособным функциональным производным соответствующей кислоты, как галогенангидридом, например хлорангидридом или ангидридом. Полученные ацилпроизводные можно расщеплять, например, при помощи кислых или основных средств гидролиза, фталоиламиносоединениями при помощи гидразинолиза, Полученные ненасыщенные соединения можно гидрировать контрольным воздействием каталитически активированным водородом, который обычно легче восстанавливает незамещенные ароматические остатки, чем соответствующие замешенные, например галогенированные остатки, 30 В полученных соединениях ароматический остаток Ph. можно галогенировать или нитрировать, например, обработкой азотной 45 кислотой и/или нитритами в кислых условиях. Нитрогруппы можно восстанавливать в аминогруппы; зти последние можно перевести через соли диазония, как галогенид диазония, в атомы галогена в присутствии 5О галогенидов меди-1, В соединения с фенапь» ными окси- или меркаптогруппами можно зти группы зтерифицировать в простые эфиры, например, применяя соответствующие феноляты с низший алкилгалогенидами, как хлоридами, бромидами, сульфонатами. Полученные простые фенолзфиры можно гидропи« зировать, например воздействием бромистоводородной кислотой и уксусной кислотой, а также гидрохлоридом пиридина. 60 Полученные согласно изобретению соединения настоящего изобретения можно общеизвестным образом переводить одно в другое. Так, сложные эфиры можно лизировать в свободные кислоты или при помощи спиртов переэтерифицировать в другие эфиры в присутствии кислотных или щелоч« ных средств, как минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкогопятов целочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами можно перевести спожные эфиры в амиды. Свободные кислоты можно, например, воздействием тионилгалогенидами, например тионилхло» 15 ридом, фосфоргалогенидами, например трибромидом фосфора, или фосфороксигалоганидами, например фосфороксихлоридом, перевести в их галогенангидриды, и эти воздействием спиртами, а также аммиаком или аминами перевести в сложные эфиры или амиды. Полученные соединения с первичной или вторичной аминогруппой можно подвергнуть взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта, напри- 5 Полученную свободную кислот: можно общеизвестным способом путем взаимодействия приблизительно со стехиометрическим количеством соответствующего солеобразующего средства, как аммиак, или гидроокись, карбонат или бикарбонат щелочных или щелочноземельных металлов, превратить в соль. Получаемые таким образом сопи аммония или металлов можно перевести в свободную кислоту путем воздействия кислотой, например соляной, серной или уксусной, до достижения требуемого значения рН. Полученное основное соединение можно перевести в кислотно-аддитивную соль, например, путем взаимодействия с неорганической или органической кислотой или соответствующим аминообменником и выделением образовавшейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно превратить в свободное соединение путем воздействия основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиионообменником. Фармацевтически используемыми нетоксичными аддитивными солями являются соли с такими не органическими кисл отами, как с оляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или органическими кислотами, в частности с органическими карбоновыми или сульфоновыми, KBK муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималепновая, пироилвиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталиносульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота, далее метионин, триптофан, лизин и аргинин. Эти и другие соли, например, пикраты, можно использовать также для очистки. Свободные соединения можно превращать в их соли, отделять из неочищенной смеси и затем из выделенных солей получать свободные соединения Полученные изомерные смеси можно общеизвестным способом, например, фракцпонной дистилляцией или кристаллизацией, и/или хроматографией, разделить на отдель ные изомеры, Рацемические продукты можно аналогично разделить ча оптические антиподы, например, путем разделения, например фракционной кристаллизацией смесей дистереоизомерных солей с помощью ц -или -винной кислоты, или с помощью(— Д-фенил520040 этиламина, Д вЂ” (. - (1-нафтил) -этиламина или l-цинхонида, и по желанию освобождением свободных антиподов из солей. Пример 1. К смеси 6,7 г этил-4-изоиндолинофенилацетата, 100 мл диметилформамида и 100 мл толуола прибавляют при перемешивании по порциям 1,25 г 50%ного гидрида натрия в минеральном масле и продолжают перемешивать 2 час при комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям раствор 6,8 г метилйодида в 25 мл толуола при размешивании и перемешивают дальше в течение ночи при комнатной температуре. Затем упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл 507-ного водного раствора едкого патра, 60 мл воды и 200 мл этанола и смесь разогревают с обратным холодильником в течение 2 час. Затем концентрируют при пониженном давлении, концентрат gp разбавляют водой и подкисляют 6 н, соляной кислотой до рН 3. Смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат, фильтруют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата; получают (, -(4-изо- 2б индолинофенил) —; т.пл. 247-250 С. Пример 2. Аналогично описанному в примере 1 способу получают: этиловый эфир (3-хлор-4- (1,3-диокс 2-изоиндолинил )-фенил) -пропионовой кислоты; т.пл. 107-110 Сd — 3-хлор-4--(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовую кислоту; т.пл. 178180 С; этиловый эфир ф. — (4-(2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т.пл, 111"113 С; этиловый эфир d -(4-(3,5-дихлор-4— (2-изоиндолинил)-фенил) -пропионовой кислоты; Rg = 0,395; о(— (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т,пл, 148о -150 Ci А. -(3 -хлор-4-(l»оксс 2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовую кислоту; т.пл. 161163 С; метиловый эфир w — 4- (1 — оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; о т.rut. 129-132 С; н-пропиловый эфир ф - j4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т.пл, 87-89оС; изопропиловый эфир С -(4- (1-оксо-2- 65 -изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т.пл. 118-121 С; изобутиловый эфир „- j4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил) -пропионовой кислоты; т.пл. 110-113 С; 60 ô - (3-хлор-4- (1-окс о-2-изоиндолинил)-фенил-масляную кислоту; т. пл. 191— 193 С; этиловый эфир б„- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндопинил)-фенил1- д -циклопропило уксусной кислоты, т,кип. 225-235 С (33 мм рт,ст.); с -t3 -хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -Д -циклопропилуксусную кислоту; т.пл. 242-245 С; ф -ototooopooeo- ОК - (4-(1-оксс2-èeoиккоккккк феккл)-укcуску1о ккскоту; т.оn. 186-188 С, Ф ормула изобретения 1. Способ получения С .-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот общей формулы! А М Ph С С ОН 2 где группа А . означает l-.индолинил, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрс l-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилостаток, причем в этих остатках один или оба кольцевых углеродных атома, соседних атому азота в кольце, могут содержать оксогруппу; Ph, — незамещенный или замещенный фениленостаток; R - водород или низший алкил; К вЂ” водород, низший алкил или низший циклоалкил, или их функциональных производных, или их солей, отличающийся тем, что функциональное производное кислоты общей формулы R,О 1 1l A-И вЂ” P — C-C†- OH 1 к 2 где А.Ж, Ph. R и Я> имеют вышеуказанные значения и по меньшей мере один остаток Ы и R означает водород; металлизируют в 4 -положение взаимодействием с производным щелочного металла, например с гидридом натрия, полученное соединение подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы Bt Х или R-Х, у где Х - галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде функционального производного, или в виде соли, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют ,в среде инертного растворителя, например смеси диметилформамида и толуола.
