Патент ссср 415866

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ») 4I5866

Союз Советских

Социалистических

Республик (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 26.03.70 (21) 1418913/1686005/ !

23-4 (51) М 1 л C 07с 93/00 (32) Приоритет 09.04.69 (31) 5450/б9 (33) Швейцария

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень ¹ 6

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изабретений и открытий (53 ) УДК 547.233.07 (088. 8) Дата опубликования описания 30.10.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Макс Вильгельм (Швейцария) Иностранная фирма

«гриба-Гейги А1» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ АМИНОВ

Х

; о-сн;сн-сц., О- СН -CH=CH2

Настоящее изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, ненасыщенных аминов, например 1(втор. амино) -2-окси-3-1тт- (К-alk-О) - фенокси) пропанов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-изопропиламино-2-окси-3- (о-аллилоксифенокси) пропана общей формулы заключающийся в том, что соединение формулы где Y — гидроксил, Х вЂ” сложноэфирная группировка, а Х и Y вместе — эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с изо-пропиламином в среде инертного растворителя, например спирта.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 1- (втор. амино) -2-окси-3- (n- (Ralk-О) -фенокси) -пропанов, отличающихся от известных замещением в пары-положении вместо орто-положения и обладающих высокой фармакологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ

10 получения ненасыщенных аминов обшей формулы 1

01, Р,— а1К- 0 -P h — 0 - СН.,— CH СН. — N R, о где alk — алкиленостаток; R — ненасыщенный

20 алифатический углеводородный остаток; Ri— алифатический углеводородный остаток. содержащий до 15 атомов углерода, который может содержать также атом кислорода, серы или азота и оксигруппу. циклоалифатичес25 кий или аралифатический углеводородные остатки, содержащие до 15 атомов углерода, причем аралкил может быть замещенным остатком; Х и Х2 — водород илп Х и Х. вмес415866 те — замещенный или неззмсщенный алкилиденовый остаток;

Ph — замещенный или незамещенный 1,4фениленостаток, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

OX

1,-л

НΠ— Ph — Π— CH. — СН вЂ” CH. — N г

1 где Ph, R>, Xi и Х имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением формулы R — alk — Х, где R u alk имеют указанные значения; Х вЂ” реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа.

Алкилен †осгаток †алк†предст собой низший алкиленовый остаток содержащий

1 — 3 атомов углерода, предпочтительно метилен.

Остаток R представляет собой пропенилили неразветвленный или разветвленный бутепил-, пентенил- или гексенилостаток или соответствующий остаток с тройной связью; преимущественно Я представляет собой винильную группу.

Предпочтительно остаток R — алк — представа еТ собой a aH, aTa 1H t- H H пропаргилостаток.

В качестве алифатических углеводородных остатков используются преимущественно низшие насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, такие как низшие алкильные остатки. Предпочтительны при этом низшие перазветвлeнпыe или. желательно разветвленные алкилостатки, содержащие до

5 атомов углерода, например метил, этил, преимущественно изобутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и вторичные или т ретичные алкильные остатки, например втор. бутил, пентил-(2), пентил- (3), l, l-диметил-пропил. трет. бутил и изопропил. В качестве низших алифатических ненасыщенных углеводородных остатков используются преимущественно остатки указанной формулы R — алк.

В качестве алифатических углеводородных остатков, содержащих гетероатомы. или замещенных гидроксильными группами, используются преимущественно низшие алкоксиостатки, например алкоксиэтил- или п ропилостатки, или оксиалкилостатки, также как р-оксиэтилилн 6- или у-окснпроннлостатки.

В качестве циклоалифатических остатков используются преимущественно насыщенные или ненасыщенные циклоалкил- или циклоалкилнизший алкилостатки, такие как циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил или циклогептилостатки, а также указанные цикланы, содержащие метильную, этильную или пропильную группы, а также такие остатки, которые в соответствуюшем положении кольца или алкиленовой цепи имеют двойную связь, а также продукты замещения низшей алкильной группы, например метильной или

15 го

5О

65 этильной, или такие группы, кольца которых имеют эндосвязь или эндоалкилепгруппу.

Лрилалифатическими углеводородными остатками являются желательно а рил — низший алкилостатки, например фенил — низший алкилостатки, где низший алкилостаток имеет

1 — 3 атома углерода, предпочтительно бензил-, 1- или 2-фенилэтил-, или 2-фенилэтил-, или 2 или З-фенилпропил-, или 3-фенилпропил (2)остатки. В этих арилалифатических углеводородных остатках арилостатки могут быть замещены один, два или несколько раз, например низшими алкильными группами, такими как метильная или этильная, низшими алкоксигруппами, такими как метокси-, этокси- или метилендиоксогруппами, атомами галогена, например фтором, бромом или хлором, и/или трифторметильными группами.

1,4-фениленостаток Ph может также быть замешен, например низшими алкильными группами, такими как метильная или этильная, низшими алкоксигруппами, такими как метокси-, этокси- или метилендиоксигруппами, атомами галогена, например, фтором, бромом, или желательно хлором, трифторметил-, нитро-, амипо- или ациламинопруппами, такими как низшая алканоиламиногруппа, например ацетиламиногруппа, группами формулы R-алк-О-, фенил-, фепокси-, алкилоксиалкил-, фенилалкокси-, циан-, цианалкил-, карбокси-, карбоксиалкил-, меркапто-, алкилмеркапто-, алкенил-, алкинил-, алканоил-, бензоил, фенилалканоил-, или фенилсульфонилгруппами. Предпочтительно. чтобы этот остаток был незамещен.

Образовавшаяся из Х> и Х> замещенная в соответствующем случае алкилиденгруппа представляет собой, предпочтительно низшую алкилиденгруппу, например метилен-, этилиден-, проп ил иден- или изопропилиден-, или бензилиден- или пиридилметилиденгруппу.

Бензилиден- или пиридилметилиденостатки могут быть незамещены или иметь один или два, или больше заместителей. В качестве заместителей при этом используют преимущественно низшие алкилостатки, низшие алкоксигруппы, атомы галогена и трифторметильную группу.

B качестве реакционноспособного сложного эфира используют, например эфир сильной oipганической или неорганической кислоты, например хлор-, бром- или йодистоводородной кислоты, серной кислоты или сульфокислоты; например п-толуолсульфокислоты.

Реакцию обмена проводят известным способом в присутствии или отсутствие растворителя, при комнатной или лучше п ри повышенной температуре, если необходимо, в присутствии конденсирующего средства, желательно кислого конденсирующего средства.

Целевые продукты выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода, Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно на основании физико-химических свойств разделить на два стереоизомерных (диастереомерных) частых рацемата, нап ри415866

25 аминов

N-31 !

Х9, 35

60 мер хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.

В полученных соединениях можно менять заместители общеизвестным способом, вводить их или отщеплять.

Пример 1. К раствору 4,5 г 1-изопропиламино-2-окси-3- (и-оксифенокси) — пропана в

75 мл этанола прибавляют 1,4 г метилата натрия и затем прибавляют по каплям при перемешивании 2,4 r аллилбромида. Напревают в течение 2 час при 40 и выпаривают затем в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют 2 н. раствором едкого натра и 2 н. соляной кислотой. Солянокислый экстракт доводят 5 и. раствором едкого натра до щелочной реакции, после чего экстрагируют выпавшее основание метиленхло ридом. После сушки и выпаривания растворителя остается

1-изопропиламино-2-окси-3 (и-аллилоксифенокси)-пропан, который после перекристаллизации из петролейного эфира плавится при 77—

79 . Гидрохлорид плавится при 123 — 124, Исходное соединение 1-изопропиламино-2окси-3-(и-оксифенокси)пропан получают следующим образом.

Смесь 60 г п ростого монобензилового эфира гидрохинона, 60 г эпихлоргидрина, 60 г поташа и 500 мл ацетона выдерживают 15 час при

60 . Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют 2н. раствором едкого натра. После nipoсушивания и выпаривания растворителя остается в виде масла сырой 1-(и-оксифенокси)2,3-эпоксипропан. 20 г этого эпоксида нагревают с 20 г изопропиламина в 20 мл этанола в течение 4 час до кипения. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире и экст рагируют 2 н. соляной кислотой. Кислую вытяжку поводят прибавлением раствора едкого патра до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. После испарения растворителя остается 1-изопропиламино-2-окси - 3 - (и-бензилоксифенокси) пропан с т. пл. 100 — 104 .

5,3 г 1-изоп ропиламино-2-окси-3- (n- бензилоксифенокси) пропана растворяют в 80 мл спирта и гидрируют после добавки 1 г палладия на угле, при нормальном давлении и комнатной температуре. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают и выпаривают спирт. Остается 1-изопропиламино-2-окси — 3- (n - оксифенокси) п ропап, плавящийся после сублимации при 161 — 162 .

Пример 2. К раствору 23 г 2-фенил-3-изопропил-5- (и - оксифеноксиметил) оксазолидина в 200 мл ацетона прибавляют 15 г молотого карбоната калия и прибавляют по каплям при перемешивании 12 г аллилбромида. После трехчасового перемешивания при 50 фильтруют и фильпрат выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме при 175 †1 и

0,1 мм рт. ст. и получают в виде вязкого мас",а 2-фенил-3-изопропил-5- (и-аллилоксифеноксиметил) оксазолидин.

Пример 3. Аналогичным образом, как описано в примере 1, можно получить следующие соединения: а) 1-изопропиламино-2-окси-3- (n - металлилоксифенокси) пропан и его гидрохлорид; б) 1-изопропиламино-2-окси-3- (n- пропаргилоксифенилокси) пропанциклогексилсульфамат, т. пл. 112 — 113 ; в) 1- (трет.бутиламино) -2-окси-3- (и-аллилоксифенокси) пропанциклогексилсульфамат, т. пл.

127 — 128 и г) 1-циклопропиламино-2-окси-3- (и-аллилоксифенокси) пропан, т. пл. 68 — 69 .

Пример 4. Раствор 14 г 1-изопропиламино-2-окси-3- (и-аллилоксифенокси) пропана и 7 г бензальдегида в 140 мл бензола кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, причем отделяют образующуюся воду. После этого удаляют растворитель перегонкой в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остаток перегоняют при 0,1 мм рт. ст., причем в кипящей при 175 — 185 фракции содержится

2-фенил-3-изопропил-5- (n - аллилоксифеноксиметил) оксазолидин.

Предмет изобретения

Способ получения ненасыщенных общей формулы

ОХ1

P а1К 0 Ph 0 СН СК СН где alk — алкиленостаток; R — ненасыщенный алифатический углеводородный остаток; R>— алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, и который может содержать также атом кислорода, серы или азота и оксигруппу, циклоалифатический или аралифатический углеводородные остатки, содержащие до 15 атомов углерода, причем аралкил может быть замещенным остатком;

Xi и Х вЂ” водород или Xi и Х9 вместе — замещенный или незамещенный алкилиденовый остаток; Ph — замещенный или незамещенный

1.4-фениленостаток, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

ОХ, 1

Н0-Р1-O— - I .H — СН-СН -ж

К

1 где Ph, R>, X> и Х9 имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением формулы: R — а!1< — Х, где R u alk имеют указанные значения; Х вЂ” реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода.