Способ получения производных цефалоспорановой кислоты

 

ОП ИСАЙИ

Союз Советских

Соцкалксткческкх

Республик

1) 580839 (от) Дополитгтельпый к патенту (22) Заявлено 050374 (21) 2003193/04 (23) т1риоритет — (32) (5I) M. Кл.

С 07 2 501/04

С 07 9 501/60

/ A 61 К 31/545

Государственный намнтет

Сввета Мнннстров СССР нв делам нзобретеннй н втнрытнй (33) С10Л (43) Опубликоиаио1511.77 ° Бюллетень 9 42 (53} УДК

547,86.07 (088.8) ! (45)" Дата опубликоааиии описании 251177

Иностранец

Билли Гриннелл Джексон (C;li1A ) (72} Лвторт изобретения

Иностранная фирма Зли Лилли энд Компани (СШР.) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ цефллОспОРАИОВОЙ кислОть1

Изобретение относится к новому пособу получения про зводных цефалоспорановой кислоты, ко-.îðûå язляются полупродуктами при получении антибиотиков цефалоспоринового ряда, нашедших шкро- б кое применение в медицине.

Известно несколько способов получения производных цефалосп зрановой кис лоты путем удаления сложноэфкрныхгрупп в соответствующих эфирах, например 10 тркхлорэтильную гру".ïó удаляют цинком

В уксусной кислоте(1), бензгидрильную трифторуксусной кислотой в аниэоле

j2)

Кроме того, известен ттрямой путь (5 получения дельта 3-дезацетоксицефа:спорановых кислот химической транс формацией соответствующих сульфоксидов пенициллинов (ЗТ.

Известно несколько способов получе- ния производных дельта 3-дезацетоксицефалоспсрановой кислоты, в том числе путем снятия и -нитрооензильной защиты. Один из них заключается в гидриро вании в сттирте прк давлении 3,5кг/см в присутствии катализатора паладия, нанесенного на окись алюминия, п -нитробензилового сложного эфира дезацетоксицефалоспорина 141 . Аналогично (2) снимают n — нитробензильную сложноэфирную 80 группу при повышенном давлении в водном ацетонитриле на окиси палладия(5), Недостатками известных способов являетс.я применение повышенного давления для снятия и -нитробензильной защиты.- образоваттке побочных продуктов ре=-r<>vк к трудоемкие процессы выделения при работе с цинком в уксусной или других кислотах. Способ прямой трансформации кмеет нссколько недостатков, которые отражаются на низком выходе и качестве конечного продукта реакции и очень сложном способе его выделения йтз реакционной среды.

Целью изобретения является упрощепроцесса отщепления n --нитробензильной сложноэфирной группы. цель досткгается путем проведения способа при рН 7-8 с использованием в качестве расщепляющего агента дитионита щелочного металла, Проведение процесса в таких условиях оказалось неожиданным и дало хорошие результаты. Известные способы расщепления П -нитробензилового эфира с получением цефалоснорановой кислоты осуществляют в кислых условиях.

Способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулы

530839

СН,п, 400Н где Rl- атом водорода, 2-фенил-2-аминоацетил, тиенилацетил или феноксиацетил, R - атом вс,.".ооода, С - С -алкилтио- или С-С вЂ” алкоксигруппа, 4 заключается в том, что пара-нитробензиловый эфир 3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

RNH Н 2 2 где Rl и R имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию в водноорганической среде, причем органический 25 растворитель смешивается с водой, с дитионитом щелочного металла при рН

7-9 и 20-40 С.

Этот способ намного позволяет упростить процесс, что выражается в зна- ЗП чительном сокращении времени (от нескольких часов до нескольких минут) упрощении выделения и очистки целевого продукта, причем способ осуществляют при умеренных температурах 20-40 С 35 и атмосферном давлении.

В качестве дитионита предпочтительно использовать дитионит щелочных металлов, как-то дитионит натрия или дитионит калия. 40

Как указывалось выше, реакцию осу щестнляют н основных условиях, т.е. при рН больше 7, рН реакционной смесй удобно регулировать с помощью любого основания, не нступающего в реакцию с реагентами. Пр:годньли основаниями являются гидроокиси щелочных материалов (например, едкий натр, едкое кали или гидроокись лития), гидроокнсь аммония, а также органические основания, и в том числе вторичные, третичные амины (например, триэтиламин, диэтиламин, пиперидин и др.)

Не имеет решающего значения и количество дитионита. Обычно следует использовать не менее 1 моля дитионита на 1 моль сложного эфира цсфалоспорановой кислоты. Наилучшие результаты обеспечиваются при применении 5- 6 молей дитионита на 1 моль сложного эфира. Избыточные количества дитионита ® только полезны для полного осуществления реакции.

Пример 1. Тозилатную соль п -нитробензильного сложного эфира

7 -амино- Р -дезацетоксицефалоспора- 65

)новой кислоты (5,39 г, 10 ммолей) растноряют в 100 мл смеси равных объемов ацетонитрила и воды. рН раствора отрегулировали до 7,5 путем добавки 1 н.едкого натра, После добавки едкого натра часть твердого сложного эфира осадилась, образовав в растворе шлам.

В полученный шлам в течение нескольких минут вводят 5,2 .г (30 ммолей) дитионита натрия н 45 мл 1 н. едкого натра. Температура раствора повышается с 21 до 31 С и твердое вещество растворяется. По oíoí laíèè введения дитионита натрия смесь размешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин, а рН понижают концентрированной соляной кислотой до 3,7.

Смесь размешивают при таком рН 15 мин, после чего образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. EI о промывают водой, ацетонитрилом и ацетоном и сушат в вакууме пгн 40 С. Получают

1,89 r 7 — амино- ьз -дезацетоксицефалоспорановой кислоты 98Ъ-ной чистоты, т,пл. 241-243 (с разложением) .

Пример 2. Образец 3,75 г (5 ммолей) тозилатной соли f1 -нитробензильного сложного эфира 7-(2-фенил-2-аминоацетамидо) — B -дезаЦетоксицефалоспораноной кислоты размешивают с 36 мл метанола. Затем добавляют 0,7 триметиламина, чтобы поднять рН растнера выше 7. Затем добавляют 10 мл воды и pacrBop 2,6 г (15 ммолей) дитионита натрия в 15 мл 1 н. едкого натра. В процессе добавки одного натра температура реакционной с леси возрастает от 27 до 39 С, а рН после добавки дитионита становится равным 8,9, Смесь размешивают и„ охлаждают до

5 С, чтобы осадить твердое неорганическое вещество, которое отфильтровыФ нают и промывают холодной смесью метанола и воды (соответственно 3:2, по объему) .

Добавкой соляной кислоты рН снижают до 4,2 и отгоняют метанол во нраща ощемся испарителе. Добавляют 50 мл ацетонитрила и затем с лесь засеивают кристаллами цефалексина. Затем добавляют еще 50 мл апетонитрила и полученную смесь охлаждают 2 ч в холодильнике.

Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью ацетонитрила с водой (объемное соотношение 4:1) и сушат н вакууме при 40 C). Получают

0,84 г 7-(2-фенил-2-аминоацетамидо)-гР -дезацетоксицефалоспорановой кислоты 84%-ной чистоты.

Пример 3. Образец и -нитробензильного сложного эфира 7-(2-тиенилацетамидо)" Г -дезацетоксицефалоспораноной кислоты растворяют н смеси ацетонитрила и воды, а рН доводят едким натром до 8,3. Затем в реакцион580839

Х сн»я»

CooCH2

Формула изобрет:знля Я»

400Н

Составитель Е. Зинченко

Техред H.Пабурка Корректор А. Власенко

Редактор Т. Девятко

Заказ 3862/712 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ную смесь добавляют раствор дитиони.та натрия в едком натре, причем температура повышается до 37 С.

Неорганические твердые вещества отделяют, как описано в примере 2, фильтрат подкисляют для осаждения

7-(2-тиенилацетамидо) — д -деэацеток3 сицефалоспорановой кислоты.

Пример 4. Повторяют опыт, описанный в примере 2. и -Нитробензильный сложный эфир 7-амино-3-метоксиметил- аЗ -цефалоспорановой кислоты растворяют в метаноле и добавляют для доведения рН до щелочного уровня триэтиленамин. Затем добавляют дитионит калия, причем температура реакционной смеси поднимается от 25 до 34 С.

Смесь охлаждают до 5 С, чтобы осадить неорганическое твердое вещесгво которое отфильтровывают. Фильтрат подкисляют и продукт отбирают так как 20 описано в примере 2. Получают 7-амиНо"3-метоксиметилцефалоспорановую кислоту.

Пример 5. Повторяют опыт, описанный в примере 1, с использовани- 26 ем в качестве исходного материала инитробенэильного сложного эфира 7-фе-. ноксиацетамидо-3-метилтиометил д цефалоспорановой кислоты. В качестве дитионита используют дитионит натрия.

Получают хороший выход 7-фенокси<ацетамидо-3-метилтиометил- дэ -цефалоспорановой кислоты. и р и м е р 6. повторяют опыт, описанный в примере 4, с испол,сованием @ в качестве исходного матер,.:-:яа и -нитробензильного сложного эфира 7-(2 тиенилацетамидо)-3-метоксиметил дэ цефалоспорановой кислоты. Получают хороший выход соответствующей кислоты.

1. Способ получения производных цефалоспорановсй кислоты общей формулы 14 где R, -атом водорода, 2-фенил-2-аминоацетил, тиенилацетил или феноксиацетил, B» — атом водорода, С -С -алкклтио- или С-С вЂ” алкоксигруппа, на оснОЬ ве снятия защитной и -нитробензильной группы с и -нитробенэилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси воды и органического растворителя, смешивающегося с водой, о т л и ч а юшийся тем, что с целью упрощения процесса, пара-нитробензиловый эфир

3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы где R< и Й» имеют приведенные выше значения, подвергают обработке дитионитом щелочного металла при рН 7-9 и 20-40о(2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии основания, выбранного иэ гидроокисей щелочных металлов, или вторичных или третичных аминов.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юи и с я тем, что дитионит щелочного металла используют в количестве минимум 1 моля из 1 моля эфира.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве дитио» нита щелочного металла используют дитионит натрия.

Источники информации, принятие во внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР 9 70093, кл. 12р, 4/01, 05.12„69.

2. Патент 113вейцарии 9 504471, кл.

С 07 »199/ 15.04.71.

3„ Патент ГДР Р 99584, кл. 12р, 4/01,. 12.08.73.

4. Выложенная заявка ФРГ 9 2012955, кл. 12р 4/01, 24.09.70.

5. Патент C(>lA 9 3632850, кл. 260243, 04.01.72.