Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.03.75 (21) 2119550/04

Союз Советскин

Социалистических реслублик (11)58376> (51) М. Кл

С 07 D 501/04

С 07 D 501/46

/т А 61 К 31/545 (23) Приоритет - (32) 01.04.74

Гасударственнь1й квинтет

Совета Мнннстрав СССР ао делам нзобретеннй н аткрмтнй (31) 456516 (33) США (43) Опубликовано05.12. 77.Бюллетень №45 (45) Дата опубликования описания 29.12;77 (53) УДК 547.86..07 (088. 8) Иностранцы

Робин ДэЬид Грей Купер и Давид Кент Херрон (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

ЭпиЛиппи енд Компани (США) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УРЕИДОЗАМЕЩЕННЫХ

ИЕФАЛОСПОРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ нли Я.

g M UJfg

0Ф М

H2MCH <05>

Я, О

СООп.

Изобретение относится к способу попуче-, иия новых замешенных цефапоспорановых соединений, которые обладают антибактериапьной активностью по отношению к патогенным грампопожитепьным и грамотрицатепьным клик- g роорганиэмам.

Известен способ получения 7-(С-уреидофенипапетамидо)- ипи 7-(Ь-2-уреидо-í-ваперамидо) -цефароспорановой кислоты, Предлагаемый способ попучения уреидоза-; тв мешента тх цефалоспорановых соединений обmel формулы

3 р, се к 1л сеож, re R . - уреидогруппа общей формулы

В 2ЧНСОЖ В 0

RI - водород, метил; Й - водород С Са-апкип, аппип, пропаргип, C -C 4икповл кип, фенип, бензип, фурфурип;

R.> - фенип, окси- ипи гапоидфенип, оксизамещенный гапоид — фенип ипи остаток,я5

Й вЂ” ацетоксигрунпа ипи группа общей формулы Ц т де Z - низший С1-С -апкнп, причем, кот да R и R" оба - метип и Йе - фения, то и — не ацетоксигруппа; R> - водород, инданип, фтапидип, ацетоксиметип общей форму пы -СНнОСОУ, в которой У -СеС4-апкип ипи фенип, ипи их солей, заключается в том, что цефапоспорановое соединение общей фор-мулы Ш где Йт и Ке имеют вышеуказанные эначе: ния, обрабатнвают соединением обшей формупы (У RCQA, где R - квк указано выше; A хлор или остаток

1 и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли известными методами.

R< может представлять собой 4-хлор-, 4-бром-, З-фто -, 4-оКсН 3-DKCH 3-хлор

-4-окси-, 2-хлор-, 3,4-дихлор-, 3,5- дихлор-, 3,5-диокси-, 2-окси-, 4-окси-3,5-дихлор-и

4-окси-3 5-дибромфенил.

Примером низших С -Су-алкилов могут служить метил, этил, пропил, иэопропнл, бу- 15 тил, трет-бутил.

Из С -С -цикловлкилов можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Ацилирование или обработка исходного 20 цефалоспоранового соединения 1, 3-диэвмещенным уреидокарбамоилхлоридом общей формулы к — NHCGN — С Ой

I 25

6H) где R имеет вышеуказанные значения, включает ацилироввние свободной сС -вмино.группы в положении 7 боковой цели. Ацилирование провоцят в инертном органическом

ЗО растворителе, таком, квк ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформвмид (ДМФА и диметилацетамид, лучше вцетонитриле, в присутствии акцепторв хлористого водорода, 35 например третичного амина, такого, как три этиламин и пиридин, или окиси алкилена, та кой, как окись пропилена или окись бутилена, при (-5)-20 С, лучше при 0-5оС, Для увеличения растворимости исходных веществ добавляют силилирующие агенты, например бис-(триметилсилил)-вцетамид (БС л), до введения уреидокарбамоилхлорида.

1, 3-Циэамещенные уреидокарбамоилхлори ды получат при обработке 1,3-замешенной мочевины фосгеном в сухом инертном растворителе, например. дихлорэтане (ДХЗ), дихлорметане или ТГФ, при 0 5 C.

Из симметричной 1,3-диметилмочевины образуется только М -метилвминокарбонил-М -; 50 метилкарбвмоилхлооид, поскольку обв атома азота в мочевине эквивалентны.

Иэ несимметричных мочевин, где R - не !

/ метил, может образоваться два карбвмоилхлорида, которые разделяют фракционной крис таллизацией иэ смеси эфира и петролейного эфира или ацетона или этилвцетата с гексаном или петролейным эфиром.

Целевые соединения, в которых 32> — водород и Rg — метил, получают иэ 7-(1) - k-»

-вмино-а(-фенилацетвмидо)-3-(1-метил-1 Н=тетразол-5-илтиометил) 3=-цефем-4-кврбоновой кислоты и ацетонитриле, содержащем избыток окиси пропиленв, в присутствии небольшого избытка БСА, к которому добавляют

И -метиламинокарбонил-Ж -метилкарбамоилхлорид, при 5 C ! (елевой продукт выделяют экстрвкцией, например этилвцетатом, после разбавления реакционной смеси этилацетом и водой и подкисления водной фазы. ! (елевые соединения, в которых R< - водород, получают вцилироввнием исходного це= фалоспоранового соединения и-нитрофенилкарбамвтом общей формулы и где К - как указано выше, синтезиру= емым, в свою очередь, иэ и нитрофенилхлор-. формиата и мочевины общей формулы й" NH- C

При ацилировании исходного цефалоспоранового соединения для получения целевого продукта, в котором и - водород, применя= ют обычно смесь обоих кврбвматов и прово= дят реакцию в инертном сухом растворителе, например вцегонитриле, в присутствии избыт= ка БСА, или МСА при 20-25 С, предпочтительно в атмосфере сухого инертного газа,например азота или аргона, в течение 1-3 час.

Из используемых и-нитрофенилкарбаматов могут быть названы и-нитрофенил-К-(этилкарбамоил)-, и-нитрофенил- M-(циклопропил= кврбвмоил)-, и-нитрофенил- В-(фенилкврбамоил)-, п-нитрофенкл-М-(фенилкврбамоил)-, п-нитрофенил-К-(пропвргилкарбамоил)-, и-нитрофенил- M-(влкилкврбамоил)-, и-нитрофе= нил-И-(бенэилкарбвмоил)- и и-нитрофенил-H-(карбвмоил)-кврбамвт.

Введение БСА или MCA способствует,- с одной стороны; образованию гомогенной pe= вкционной массы, и с другой стороны полу=

P чению iz slit. иэоцивнатв из используемо= го п-нитрофенилкврбвмвтв.

Е!елевой продукт, в котором R и 8>водород, выделяют экстрвкцией после разбав= ления реакционной смеси водой при рН 2,5, используя не смешивающиеся с водой раство= рители, например этил- или вмилацетат.

Из целевых соединений, где R — водород, после перевода ихвлитиевые, натриевые или калиевые соли и ацилоксиметилгалоида, например хлор- или бромметилацетатв, бромме83-, С;

5 тилпропионатар хлорметилпивалоата к бензо" илоксиметилхлорида, при 20=45оС в растворителе, таком„как ацетон, ТТФ, диоксан

ЛМФА и метиленхлорид„получают ацилоксиметиловые эфиры.

Инданильные эфиры целевых кислот полу= чают из свободной цел вой кислоты (R = водород) и 5=инданола в инертном растворите=ле, например диоксане или ТТФ, в присутствии конденсирующего агента, например дипик- логексилкарбодиимида, при 20-35оС в тече- ние - 6 час. Для выделения эфира разбавляют реакционную смесь водой, фильтруют для удаления дициклогексилмочевины и экстр агируют.

Инданильные эфиры можно такие получать из смешанного аж"идрида целевой (Й = водо= род} и уксусной кислот и 5-инданола, Фталидиловые эфиры получают из бромфта= лида и соли целевой кислоты, например натриевой или калиевой, в ДМФА, диметилапетамиде, диоксане, ТТФ или их смесях, для получения целевых продуктов в виде солей можно использовать неорганические основания, например карбонаты и бикарбона- л ты щелочных металлов, таких, как натрий и капнй, основные органические амины, например метил-, дизтил-, циклогексил-, дицикло= гексил-, этанол- и диэтаноламин или трио= (оксиметил) -аминоьлетан.

Полученные уреидозамещенные цефалсспо= рановые соединения обладают высокой активностью по отношению к большому числу грамотрицательных и грамположительных мнкрр= аргавизмов, ссобенно по отношению к Рэеи= 35

&uenas u Eaterebac tee вр.

Во всех примерах ЯМР-спектр снимают в диметилсульфоксиде (60 мгп, d.a ) a

Уч=спектр - в метаноле„В ИК-спектре (смесь) указана .полоса поглощения карбонн= -@ ла A -лактама.

Пример 1. _#_- Метиламинокарб нил-Й-метнлкарбамоилхлорид.

K холодной суспензии 22 г (0,25 моль) симм-диметилмочевины в 0ХЭ добавляют по 4> каплям при перемешивании холодный раствор

ЗО r (0,3 моль) фосгена в 30 мл 0ХЭ, пе-: ремешивают 1 час до нагревания до комнатной температуры, нагревают до 80оС и продувают в течение 1 час. Остаток (смола) 56 после выпаривания в вакууме экстрзгируют

2х350 мл эфира, выпаривают экстракты и получают 25 г пелевого продукта.

Пример 2. 7-)d. -(3-Метилкарбамоил-3-метил-1-уреидо)- eL-(4-оксифенил)-. 5

-ацетамидо) -3-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К суспензии 483 мг (1 ммоль) 7-(p- ñ(-амино К-(4-оксифенил)-аде тами до) -3-(1-метил-1 H-тетразол-5 -илтиометил)-360

-.цефзм--4=-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацетапитрила, содержащего 2 мл окиси пропилена, B a r e c xnro Qðãîíà прибавляют 1 мл БСЛ. При 0-5 С к образовавшемуся раствору добавляют по каплям при перемешивании раствор 150 мг (1 ммоль)

F -метил аминокарбонил- К -метилкарбамоилхлорида в 2 мл сухого ацетонитрила, перемешивают 2 час, дают нагреться до комнатной температуры, выливают s смесь воды и этилацетата и пошцелачивают до рН 9,0. Водный слой отделяют, обрабатывают свежим зтилацетатом,- подкисляют до рН 5, отделяют этилацета ный слой, промывают его рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме, растворяют остаток (светло--желтый .порошок) в этилацетате, осаждают петролейным эфиром, фильтруют, сушат и получают 138 мг целевого продукта. Дополнительное количество продукта выделяют при выпаривании фильтрата.

ЯМР-спектр, 3: 9,8 (d д -7, 1Н), 9,3 (d., 3 -8,1Н), 7,4-6,5 (2n,5H), 5,854,9 (d, д - 5, 1Н), 4,3 (широкий,2Н), 3,5 (,ЗН),. 3,6 (широкий, 2Н), 3,1 (Я,ЗН) и 2,65 (d,,З 3,ЗН).

Выч -;слепо, Ь: С 44,66; Н 4,26; М 21,31. -, - -,, 5 9 7, °

Найдено, %: С 44,34;; Н 4,34;1 5 19,32.

П р ц м е р 3. 7-f Ý-d.-(З-Метилкарба-:лоил=- 3=-метил=-1-уреидо) — А-(4-оксифенил)—

--ааетамидо-3- (5 метил- 1, 3,4-тчадиазоп-2--илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Х суспензия 2,12 r (4 ммоль) 7-())= ампно- Ы - (4-оксифенил ) -ацетамидо) - 3= (5= метил-1, 3, 4-ти адиазол-2-.илтиометил )-3-"нефе-.ë"",--.4-карбоновой кислоты и 32 мл су::..ого ацетонитрпла, содержащего 8 мл окиси пропилена, в атмосфере сухого аргона при перемешивании прибавляют 4 мл БСА, о охлаждают до 0 С„добавляют по каплям при церемешивании 600 мг (4 ммоль) К -метиламинокарбонил- M-метилкарбамоилхлорида в 8 мл сухого апетонитрила, перемешивают

2 час, давая нагреться до комнатной температуры, выливают в смесь воды и этилацетата и доводят рН водного слоя до 8,5, Вод- . ный слой отделяют, смешивают со свежим зтилацетатом, Иодкисляют до .рН 2,5, отделяют зтилацета ный слой, промывают рассолом, сушат над.сульфатом натрия, выпаривают досуха и вакууме и получают . 1,6 r светло-желтого твердого юещэства, которое растворяют в этилацетате, отфильтровь1вают осадок (645 мг), выпаривают фильтрат и получают 420 мг продукта. Последний филь рат: ыпаривают досуха и получают еще 560 м1 веществ. Все три фракции, одинаковы mo дан58 э761 ным тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ - метанол, 7:3 по объему, проявление в парах йода или в УФ свете).

Найдено, %: С 45,53 H. 4,47; И 14,85..„

23Н25К7073 3

Вычислено,%:С 45,46;Н 4,15; K 16„13, Потенциометрическое титрование в 66%ном ОМФА показывает наличие двух титруемых групп при рК 4,8 и 12,2. Кажущийся молекулярный вес, рассчитанный по данным титрования, 587 (теоретически 607).

ИК-спектр (минеральное масло), см :

2920.

УФ-спектр, 3щ „, (C) 303 (9246);

275 (9273); 229 (16254).

ЯМР-спектр подтверждает структуру полученного соединения.

Пример 4. 7-(et,-(З-Метилкарбамоил-3-метил-1-уреидо) — Ы-фенилапетамидо)2О

- 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Из 7-fD — d-амино-дС-фенилацетамипо -3-ацетокснметил-3-нефам-4-карбоновой кислоты (цефачоглицин) и Я -метиламино25 карбамоилхлорида, как в примере 2, получают 158 мг белых кристаллов.

ЯМР--спектр, 8: 7в45 . (Зь5H); 5ю9-5,4 (м,2Н), 5,2-4,4 (ж,ЗН), 3,5 (широкий, 2Н), 3,15 (З,ЗН), 2,7 (З,ЗН) и

2,05 (Я,ЗН).

Пример 5, 7- а (3-Метилкарбамоил-1-уреидо)- å(-(4-оксифенил)-weтами ао)-3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-илтиометил )- ., -3-цефем-4-карбоксилат натрия.

К суспензии 2,88 r (6 ммоль) 7- Э-о -амино-сС-(4-оксифенил) ацетамидо)-,3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазоп-2-илтиометил )- 3-цефем-4-карбоксилата натрия в 48 мл сухого ацетонитрила при комнатной температуре приливают 6 мл БСА, добавияют 5,2 г п-нитрофенилметилкарбамоилкарбамата, перемешивают 1 час, выливаю- в смесь воды и этилацетата, подкисляют до рН 6, отделяют этилацетатный слой, добавляют свежий этилацетат, подкисляют водный слой до рН 2,5, промывают этилацетатный слой разбавленной соляной кислотой (pH 2,0) и добавляют свежую воду. Затем доводят рН по 5,5, лиофилизуют водную фазу и получают 1,3 r светло-желтого порошка.

ЯМР-спектр, 8: 2,7 (S,6H, КНСН и

СН тиадиазола), 3,5 (широкий, 2Н, С>-Нй), 5,0 (d. i) -5 1Н С-Н), 5,4-5,9 (С -Н 53 щ CH a боковой цепи), 6 9 (d, д -9,2H, ароматические) и 7,4 (d,, ароматические).

Пример 6, 7=(а!-(З-Метилкарбамо-. ил- 3-метил-1-уреидо)- g-фенилацетамипо)= 3-(5-метил-1, 3,4-тиапиазол-2-илтиометил)=3-нефам-4-карбоксилат натрия.

K ..успензии 2,38 г 7-(у - с -амино-сА.

-фенилацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4. тнадиаз ол-2-ил ти о метил ) -цефем-4-к арбокси лата натрия в 48 мл сухого ацетонитрила; содержащего 12 мл окиси пропилена, побавляют

6 мл БСА, охлаждают по . О С,прибавляют раствор 6 ммоль М -метиламинокарбонил-К-метилкарбамоилхлорипа в 12 мл сухого ацетонитрила, перемешивают 2 чв", и выделяют 1 1 г соли аналогично примеру 5.

ИК-спектр, см-": 2920.

ЯМР-спектр, Б: 2,7 (широкий, 6Н, 3НСН и СН тиапиазола), 3,1 ($,3H, X-СН ), 4,4 (широкий, 2Н, С(3 ) Нй, 4,9 (д,Э вЂ” 4,5„1Н, С (6) Н ), 5,4-5,9 (m.,2Í, C(7) Н и CH в боковой цепи), 9,4 (d, д

9, 1Н, NH) и 100 (d, 3 — 71Н, КН).

Пример 7. 7-5<-(3-Метилкарбамс ил-3-метил-1-уреидо)-<-(2-тиенил)-апет а ми до) -3-(1-метил- 1 Н- "етр азол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К суспензии 234 мг 7-(а -(амино-аС- (2-тченил) -ацетамипо) -3-(1-метил-1 Н-теч разол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4 мл сухого ацетонитрила, сопержащего 1 мл окис:: пропилена, в атмосфере аргона добавляют 0,5 мл ЕСЛ, охлаждают по 0оС, приливают раствор 75 мл т(-метиламичокарбонил- Я -метилкарбвмоилхлорида в

1 мл ацетонитрила, перемешивают 2 час,.выливают в смесь вопы и этилацетата, подкисляют водный слой до рН 6 и о пеляют органический слой. К водному слою добавляют .) свежий этилацетат, приливают разбавленную соляную кислоту по рН 2,5, отделяют орга= нический слой, сушат, выпаривают посуха и получают целевой продукт.

Найдено, %: С 41,78; Н 4,14; Б21,73.

20 23 9 6 3

Вычислено,%: С 41,30; Н 3,99; M 21,66, УФ-спектр, Д, „(Я ): 238 (17475), 270 (9000).

Пример 8. и Нитрофенилметилкарбамоилкарбамат, К 3,7 г (50 ммоль) метилмочевины в атмосфере азота добавляют 50 ммоль и-нитрофеннлхлорформиата и 10 мл сухого ТГФ.

Реакционная смесь становится сначала прозрачной, а затем начинает выпадать осадок.

Смесь перемешивают 18 час, отфильтровывают осадок, промывают его водой и эфиром и получают 5,9 г смеси и-нитрофенилметилкарбамоилкарбамата и и-нитрофенилкарбамоил- ф-метилкарбамата (50:50 по данным

ЯМР-спектроскопии).

Пример 9. 7-(.Ы-(3-Метилкарбамоил-1-уреипо)- ñ -фенилацетамипо)- (1583761

- метил- 1 Н-т етр азоп-5-иптиоме тип ) — 3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 2 ммоль 7-(с -амино-<-фенипацетамидо)- 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 16 мл су5 хого ацетонитрила в атмос, :- ре арагона приливают 2 мл БСА, и!п перемешивании добавляют 4 ммоль смеси п-нитрофенипметилкарбамоилкарбоната и п-нитрофенилкарбамоил-Pf-метилкарбамата (см. пример 8), наблюдая через несколько минут образование прозрачной смеси, перемешивают 2 час, выливают в смесь воды и этилацетата, подкиспяют до рН 6,0, добавляют к водному слою свежий этилацетат, доводят рН до 2,5, отделяют ор-15 ганический слой, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток растирают с эфиром н получают 600 мг светло-желтого порошка.

Найдено, %: С 44,66; Н 4,34; К 22129;

S 11,28.

21 23 9 6 2 .

Вычислено,%: С 44,81; Н 4,13; К 22,45;

8 11,42.

УФ-спектр, Ян (Е ): 272 (11091).

ЯМР-спектр, О: 2,6 (д, д -5,Н>, ÇH, MHCH>), 3,9 (S, ЗН, СН тетразопа),:

3,55 (широкий, 2Н, СН ), 5,0 l, <, 51 1 Н1 С(6) Н3в 5е4-5з 9 (> 2Н1 C(7 ) H и CH в боковой цепи), 7,3 (S,5H,O), 8,4

{d, 3 -7, 1Н, КН), 8,8 (3,1Н, ИН) и

94 (d 3 — 91Н, NH).

Пример 10. 7-(Ы. -(3-Метилкарбамоил-1-уреидо)-а -(4-оксифенил)-ацетамидо)-.

3."

-3-(5-метил-1, 3, 4-тиади азол-2-илти оме тип ) 3-цефем-4-карбоновая кислота.

К суспензии 988 мг (2 ммоль) 7-(а(,-амино- сС-(4-оксифенип) -ацетамидо1- 3-(5-метил-1, 3, 4-тиадиазоп-2- нлтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 16 мл сухо-

ro ацетонитрила в атмосфере аргона добавляют 2 мл БСА, к гомогенному раствору прибавляют 1,43 г (6 ммоль) смеси, содержащей 50% и-нитрофенилметилкарбамоилкарбоната (см. пример 8), перемешивают 1 час, выделяют продукт, как в примере 9, и полу« чают 524 мг све тло-жетого порошка

УФ-спектрi нам(ß ): 232 {16072);

275 {14309).

ИК-спектр, см : 2900 (карбонил,б

-лактвма).

Пример 11. 7- foL-(3-Метилкарбамоил» 1-уреидо) -4. -(2-тиенил)-ацетамидо)-3-(1-метил-1 Н-тетр азол-5-илт пометил) - 355

-цефем-4 -карбоновая кислота.

К суспензии 425 мг (0,93 ммоль) 7- ) - ф-амино-о -(2-тиеннл)-ацетамидо.1-3-(1-метил- 1 Н-тетр азол-5-иптиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацетонитрила приливают 1 мл БСА, к гомогенному раствору добавляют 1,4 г и-нитрофенилметилкарбамоипкарбамата, перемешивают 90 мин, выделяют продукт, как в примере 7, и получают 341 мг белого порошка.

Найдено, %: С 39,86; Н 4,02; g 22,88;

Ь 14,66.

29 21 9 6 3

Вычислено,%: С 40,20; Н 3,73; К 22,21;

S 16,95.

ИК-спектр, см- : 2920.

УФ-снектр,Я, „(8 ): 235 (15459)1272 (9360), ЯМР-спектр, 6 : 2,6 (ck 3 -4,5, ЗН, Я НС1! ), 3,6 (широкий, 2Н, С(2) Н кна, 2Н, С(З )Н,), 5,1 f d,, 3 -5,1Н.,СЖ)й3, )у6 5ф (1 2Н, C(7) Н и СН боковой цепи); 6,9-7,6 (, 4Н, M Н т офенипа),8,4 (d- 3 -8,1Н, Н Н), 8;9 (3, 1Н, ЯН) и

9,5 (<, д -8,5, 1Н, Н), 1i р и м е р 12. П-Нитрофенилфенилкарба..1оипкарбамат..

К перемешиваемому раствору 6,6 r фенилмочевины в 50 мл сухого ЧТФ при 0 С в атмосфере азота добавляют 5,05 г и-нитрофенилхлорформиат, дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 18 час, выпаривают досуха, растворяют остаток в эти:.чцетате, дважды промывают его водой и !жажды рассолом, фильтруют через сульфат натрия, выпаривают фильтрат досуха и получают 4,9 белого порошка.

Пример 13. 7-(с(.-(З-фенилкарба: моип-1-уреидо) -с . -фенилацетамидо) - 3- { 1-метил-1 Н-тетр азоп-5-илтиометип ) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Суспензию 950 мп (2 ммоль) 7- f P-cK:-аминс - с -фенипацетамидо.1-3-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)- 3-цефем«4-карбоновой кислоты в 16 мл сухого ацетонитриФ ла при 0 С смешивают в атмосфере азота с 2 мп БСА, при перемешивании добавляют

1,2 г и-нитрофенип- N-фенилкарбамоилкарбамата, вберем< дивают 1 час и выделяют про дукт, как в примере 7. Получают 939 мг светло-желтого порошка.

ЯМР-спектр, о: 3,6 (широкий, 2Н, С(2)-Н 1, 3,95 ($, ЗН, СН тегразола), 4,3 (широкий, 2Н, С(3 ) H ), 5 0 (, -5, 1Н, С(6)-Н), 5,5-5,9 (тп., 2Н, C{7) =: Н и CH боковой цепи), 7,0-7,6 (широкий, 10И, ароматические), 8,4 (с1, д

7,5, 1Í, Н), 9,1 ($, 1Н, Я Н), 9,6 (с3,, — 9, 1Н, КН), 98 ($, 1H, MH).

Пример l4. 7- (о(-(3-Бензипкарбамоил-1-.уреидо)-f -фенипацетамндб -3-(1-метил- 1 Н-тетр азоп-5-иптиоме тип }-3-цефем4-карбоновая кислота.

Как в примере 13, из 2 ммоль 7-(()(."

-аминс ()(-фенилацетамидо -3-(1=метил-1Н=

-тетразол-5-илтиометил)-3-це((юм-4 карбсн-. новой кислоты, растворенной в ацетоиитриле вместе с ВСА, и «26 г и-нитрофенил-бензилкарбамоилкарбамата получают целевое соединение.

ЯМР-спектр, $3Д tширокий,,2Н, С (3) Н ), 3,9 (g 3H, СН тетразола),4,3 (широкий, 1Н С(3 )-H и боииилькшй CHai, ло 6,C (d,3 6,1Н, C(6 Hj, 6;-4-6,0 („,, йН, С(7)Н и CH бококой иииили 7,2-7,6 (%, 10Н, ароматические), 7,8 (d, д -5,5, 1Н), 8,4 (d,3 -7, 1Н, МН), 85 (3й

1Н, ИЙ),9,5 (, д -8,1Н, ИН). 6

Пример 15. 7- (о(-(3-Фурфурипкарбамоил-1-уреидо) - о(-фе7аг((ацетамидо) -3-(1-метил-1 Н-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4-карбановая кислота.

Аналогично примеру 13 к 2 ммопь 7-(-к)

-амин(- о -фенилацетамидо) -3-(1-метил-1 Н-тетразоп-5-илтиометцл)-3-цефен-4-карбоновой кислоты при ОоС в сухом ацетонитриле добавляют БСА и 1,22 г и-нитрофенил-3Ч-фурфурилкарбамоилкарбамата и получают це-,25 левoe соединение

ЯМРшспектрй 8, 3, 55 t широкий а Нй

С(2)-H ), 3,9 (8, 3(„(=H тер ола), 4,3 (широкийй 4Н, C(3 ) Н, и CH тиофеw, 5,0 (а, 3 -5„1Н, "(e)H), 5,4-5,9 о

fw и 2Н, С(7) и (."-H боковой цепи), 6 3(®). и

2Нй тиофеновые ароматические), 7,2-7,9 (7(, 7Н, ароматические и ЯН), 8,4 (d„)

«Н, ЖН), 89 (8,, Й, ИН), 94 (d., д -8й «Н ИН). 5

Пример 16. и-Нитрофенипкарбамов карбамат.

K смеси 1,2С r (20 ммопь) юаочевины и 2,02 v (10 ммоль) ц-нитрофенилхп:орформиата в атмосфере азота добавляют 10 мп е сухого ацетонитрила, наб777одая сначала осветление смеси, а затем образование осадка, перемешивают 18 час прц комнатной темпе-, ратурей отфильтровывают осадокй промыва)от (его водой, сушат в вакууме, растирают с

Д эфир омй суша и II получают 1 и 0 г крис таппи ческого продукта.

Пример 17, 7- ((*,)(-(3-Карбамоил-1-уреидо)- Ы -ф:.илацетамидоД-З-.(1-метип«Н, 5 идти оме, ) З,фйш,, Я

-карбоновая кислота.

К суспензии 2 ммоль 7-1 N(-амино-е -фенилацетамидо) -3-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кисЯ лоты в 20 мп сухого ацетонитрила в атмосфере аргона добавляют 0,75 мп БСА, вы-,(г.ривают досуха, растворяют остатек (грязнобелый порошок) в ОМФА, в атмосфере аргона при перемешивании приливают K раствору

20 ммоль п-нитрофенилкарбамоилкарбамата в 10 мл ЛМФА, содержащего 20 мг моногид-рата 1=оксибензотриазола, перемешивают

72 час при комнатной температуре„разбав— ляют водой, экстрагируют этилацетатом при рН 2„5, промывают экстракт, сушат, выла= ривают и цолучают аморфный порошок..

Найдено,%. С 43,77; Н 4,00; И 22,86;

3 11,4«. С H„iV О S, Вычислено,%: С 43,87; H 3,87; М23,02;

51 «,71.

УФ- ектр Я (а ): 250 (8957)о

ЯМР-спектрй 6: 3,55 (. шиРокий, 2Н, С(2) Н ), 3,95 (3, ЗН, СН тетразопа), 4,45 Гширокийй 2Н, С(3 )Йд)й 5йОНййлй

5, «Н, С(6) H), 5,4-5,9 (гп, 2Н, С(7) и

СН боковой пепи), 6,75 (широкий 5, 2Н, ИН ), 7,4 (5,5Н, феннл), 8,51 (Й, Д

7, «Н„И Н), 8,8 (8, 1H, NH(и 95 (Й, д -10, 1Н, КН), Формула изобретения

Способ получения уреидозамещенных це= фалоспорановых соединений общей формулы f вМжиснб()жн . н в;

6009 в которой Р - уреидогруппа общей формулы

В 3ЯЙ%, где R - водород, метил; R -водород, С,-С -алкип, аппил, пропаргил, С>-Ся-пик= лоалкил, фенип, бензил, Фурфурил;

R g — фенилй omo8- HAH галоидфенип, оксизамещенный галоидфенил или остаток, l ) unu (-(О

Й6 - ацетоксигруппа dna vpJ.(ma общей фо ) мулы И

3Т 3f Ж М вЂ” g 4, Х(или — и

В у

2 где g. - низший Сй-Сд - алкил, причем., когда R и Й" оба - метил и R< - фенип. та R> - не ацетоксигруппа;

Й - водород, инданип, фталидилй ацеток=риметип общей формулы -СН ОСОЮ, в которой У - C -С - алкил или фенил, или их солей, отличающийся тем,чтоцефал= оспорановое соединение общей формулы Ц1

14

СЯ В g

С00Н н хСЯСОин

И где К „и R Имеют вышеуказанные значения, гоцвергают взаимодействию с соединением общей формулы ф ИСОА, rae R» как указано выше; А - хлор или остаток -О-Я-КОй с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Составитель С. Полякова

Редактор Т. Шарганова Гехред 3 Фанта Корректор. С. Гарасиияк

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изееретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4