Способ получения производных 7- -аминоцефам-3-он-4- карбоновой кислоты или 3-кетальпроизводных или 1-окисей или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено27.06. 73 (21) 1943899/23-04 (23) Приоритет - (32} 29.06.72 (31) 9787/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано05.12.77.Бюллетень №45 (45) Дата опубликования описания 30.12.77

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) ДЯ, 3760 (51) М. Кл,а

С 07 D 501/04

С 07 D 501/14

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретеиий и открытий (53) УДК 547.86. .07 (088. 8) Иностранцы

Риккарпо Скартаццини и Ханс Биккель (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-,8-АМИНОЦЕФАМ-3-ОН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ 3-КЕТАЛЬПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ 1-ОКИСЕЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1 Я в

=ск, (и)

О Ъ

Ri 2

О 1 -у

ОН

ОС вЂ” B

3 Изобретение относится к способу получения нового класса цефапоспорановых соединений, которые являются полупродуктами при синтезе цефалоспорановых антибиотиков.

Предлагаемый способ получения производных 7-,6-аминоцефам-3-он-4-карбоновой ,кислоты обшей формулы

rue К(— водород или группа, зашищающая аминогруппу, 8< и R> — водороп ипи адил или R u R вместе — пвухвапентная груп( па, зашишаюшая аминогруппу; Йа — радикал, 2О образующий вместе с карбонильной группой, -С-0 защишенную карбоксипьную группу, ипи

З-кетальпроизводных, или 1-окисей, или их солей заключается в том, что цефамсоедине-. ние обшей формулы 25 гпе R, R и R — как указано выше, ипи его 1-окись обрабатывают озоно-кислороцной смесью при (-90) — 40 С, предпочтио тельно при (-70) — 10оС, и полученный озонип подвергают взаимодействию с восстановителем в среде растворителя ипи разбавителя, с послепуюшим выделением продуктов в виде кетальпроизвопных или 1-окисей в свободном виде или в виде соли.

Соепинения формулы 1 и их 1-окиси могут сушествовать в кетонной или енольной

° форме когда двойная связь находится в положен:1 .

2, 3 или предпочтительно в положении 3. «1или в виде смеси двух форм.

В соединениях формулы I,,где двойная связь находится в положении 2, 3, защищенная карбоксильная группа предпочтительно имеет сС -конфигурацию.

EJw зашиты аминогруппы используют заменяемую водородом группу, в первую оч* рень адил, затем триарилметил, в частности тритил, а также силил и станнил.

Адил может иметь те же значения, что и R, но в первую очередь ацил органической карбоновой кислоты, содержащей предпочтительно до 18 атомов углерода, в част-, ности ацил незамещенной или замедленной алифатической, циклоалпфатической, ц:;:..клоалифатически-алифатической, ароматической, аралифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбо новой >й кислоты (включая и муравьиную). B также ацил полупроизводного угольной кислоты, Образованная остатками Ri и Р. двухваа лентная защитная группа чаше всего пре ставляет собой двухвалентный ацил оргаьч- 2» ческой дикарбоновой кислоты, содержащий предпочтительно до 18 атомов углерода,. в первую очередь диацил алифатической или ароматической дикарбоновой кислоты, затем адил замешенной предпочтительно в о -цо-ложении, содержащей, например, ароматичес:кий или гетероциклический остаток ч -амипоуксусной кислоты, в которо: аминогруппа

car.çàHâ с азотом через замешенный мети=лен, содержащий, например, два низших ал:кила, таких, как метил.

Остатки RI и Рй вместе "îãóò представлять собой алифатический, циклоалифатичес-= кий„циклоалифатически-алифатический или аралифатический илиденовый остаток„ .conep- 0 жаший предпочтительно до 18 атомов углерода.

Защищенная карбоксильная группа R — О представляет собой этерифицироз,Halo карбоксильную группу, смешанную ангидрид- "ную группу или незамешенную или замешен-: ную карбамОильну ю или ГидразинокярООнпльную группу.

Остаток R может представлять собой о этерифицированную органическим остатком гидроксильную группу, причем орга.нический остаток предпочтительно содержит 18 ато-мов углерода. Такими органическими остатками являются, например, алифати::еские, Я циклоалифатические, циклоалифатически-али-фатические, ароматические илп аралиф тичсс-кие остатки, в особенности пезамешенные или замешенные, а также I =-тэроциклические ., ;0 или гетероциклически — алифатически е uc I ÿòêH

Остаток R может представлять собой

"=-: ж= силилoксигpyппy и этерифицированнук

Ор анометаллическим остатком гидроксильную группу, например станнилоксигруппу, в особ нносги силилокси- или станнилоксигруппу, замешенные на 1-3 незамешенных или замешенных углеводородных радикала, имеющих предпочтительно до 18 атомов углерода, например на алифатические углеводородНые радикалы, незамешенные или замешенные на галоид, например хлор.

Группа йэ-С=О в первую очередь образует смешанную ангидридную группу и представляет собой чаще всего ацилоксигруппу, в которой адил является Остатком органической каобоповой кислоты, предпочтительно с

18 атомами углерода, например алифатической, циклоалифатичэской, цикчоалифатическиалифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, или же полупроизводного угольной кислоты, например сложного полуэфира угольной KHCIIotbl, Группа R-, -C=O, образующая карбамоильную группу, представляет собой замешенную аминогруппу,, в которой заместителями мо=гут быть незамешенные или замешенные опнс- или цвухвален".. Ные углеводородные остатки... Имеющие предпочтительно до 18 атомов углерода,. например одно- или двухвалентные остатки алифатических, циклоалифатических, циклоалифатически-алифатических, ароматических или аралифатических углеводородов, содержащие до 18 атомов углерода,„гетероци (лические или гетероциклическиалифатические остатки, содержащие до 1 B атомов углерода, и/или функциональные группы„ например функционально модифицированные, в частности свободные гидроксильи»е групIII»,, этерифицированные в простой или c;,ожный "-Рир гпдроксильщ»е группы, где зтерифищ:рованные в простой или сложный эфир остатки содержат предпочтительно до 18 ато— мов углерода, а так>ке и ацилы, в первую

Очередь органических карбоновых кислот и полу Ilponççon!I!»х у гольной кислОты, содержа.::;.:е предпочтительно до 18 атомов углерода.

=-;-. реп энной гидразинокарбонильной группе г, -О-=-.0 Один или оба атома азота могут быть замешен.„предпочтительно на одно-., ли двухвалентныэ углеводородные остатки, -.Одержащие предпочтительно до 18 атомов углерода„.например замешенные одно- или двухвалентные алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические ароматические или аралифатические остатки углеводорода, содержащие до 18 атомов углерода., гетероциклические или гетероциклически-алифатическ! е Остатки„содержащие до

:1 8 атомов углерода, и/и и. функциональные группы, например адиль»„в первую Очередь

583760

5 а и ы органических карбоновых кислот или .полупроизвольных угольной кислоты, содержа щие предпочтительно до 18 атомов углерода.

Этерифицированная гидроксильная группа

В, которая вместе с остатком -С=О образует особенно легко расщепляемую этерифицированную карбоксильную группу, представляет собой, например- низшую 2-галоидалкоксигруппу, причем галоид имеет атомный вес предпочтительно больше 19.

Группа Я -C=O образует этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно расщепить путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокислой среде, например цинком в присутствии водной уксусной кислоты, или же этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно превратить в последнюю, а именно

2,2,2-трихлорэтокси-, 2-йодэтокси-, 2-хлорэтокси- или 2-бромэтоксигруппу.

Этерифицированная гидроксильная группа

R, которая вместе с остатком -С О образует этерифицированную карбоксильную груп .пу, легко расщепляемую путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокис-д лой среде, например путем обработки цинком в присутствии водной уксусной кислоты или подходящим нуклеофильным реагентом, например тиофенолятом натрия, представляет собой арилкарбонилметоксигруппу, в которой арил 30 представляет собой незамещенный или замещен-, ный фенил, предпочтительно фенацилоксигруппу.

Группа R> может означать и арилметоксигруппу, где арил представляет собой моноциклический, предпочтительно замешенный ароматический углеводородный остаток. Такой остаток вместе с остатком -С=-0 образует этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, которую легко можно от щеплять путем облучения, предпочтительно 40

УФ-лучами, в нейтральной или кислой среде.

Арил такой арилметоксигруппы представляет собой в частности низший алкоксифенил, например метоксифенил (метоксигруппа в пер-, 1вую очередь в пЬложении 3,4 й/или .5) и/mid

)нитрофенил (причем нитрогруппа предпочтительно находится в положении 2). Такими остатками являются в частности низшая алкилоксигруппа, например метокси- и/или нит- робензилоксигруппа, в первую очередь 3- или,0

4- метоксибензииокси-, 3, 5-диметоксибензилокси-, 2-нитробензилокси- или 4,5-димеч окси-2-нитробензилоксигруппа.

Этерифицированная гидроксильная группа может представлять собой также и оста3 ток, который вместе с группой -С=.О образует этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно расщепить в кислых условиях, например путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой. Таким 60 остатком является в первую очередь метоксигруппа, в которой метил является полизамещенным на незамешенные или замешенные углеводородные остатки, в особенности остатки алифатических или ароматических углеводородов, например низшие алкилы или арилы (метил или фенил), или же является однозамещенной карбоциклической арильной группой, которая содержит заместители, отдающие электроны, или же гетероциклической группой ароматического характера, содержащей в кольце кислород или серу, или же она представляет собой звено в кольце остатка полициклоалифатического углеводорода, или же звено в кольце окса- или тиациклоалифатического остатка, находящегося в .- Ы -положении по отношению к атому кислорода или ,серы.

Предпочтительными полизамешенными метоксигруппами этого рода являются трет-низшие алкоксигруппы, например трет-бутилокси-, трет-пентилоксигруппы, незамещенные или замешенные дифенилметоксигруппы, например дифенилметокси- или 4,4"-диметоксидифенилметоксигруппы> 2-(4-бифенилил)-2-пропилоксигруппа, в то время как метоксигруппа, "одержащая вышеназванные замешенйую бурильную или гетероциклическую группу, означает, например, о(.-низшую алкокси-, фенилалкоксигруппу, такую, как 4-метоксибензилокси-, 3,4-диметоксибензилоксигруппа, и фурфурилоксигруппу, такую, как 2-фурфурилоксигруппа.

Циклоалифатический углеводородный остаток, где метил метоксигруппы представляет

1 собой предпочтительно трехкратно разветвленный член адамантильного кольца, например 1-адамантил, и вышеназванный оксаили тиациклоалифатический остаток, где метил метоксигруппы представляет собой звено кольца, находящееся в .аС -положении по отношению к атому кнслорода или серы, означает, например, низший 2-окса- или 2«тиаалкилен или низший алкилен с 5-7 атомами в кольце, например тетрагидрофурил, 2-тетрагидропиранил илн 2,3-дигидро-2-пиранил, или соответствующие серные аналоги.

Остаток R может представлять собой и этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, которая вместе с группой-С образует при гидролизе, например в слабоосновной или слабокислой среде, расщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток представляет собой предпочтительно этерифицированную в простой эфир оксигруппу, которая с группой -С=

=О образует активированную сложную эфирную группу, например нитрофенилокснгруппу, такую как 4-нитрофенилокси- или 2,4-динитрофенилоксигруппа, низшую нитрофенилалкок583760 сигруппу, такую как 4-бензипоксигруппв, низшую оксивпкипбензипоксигруппу, такую как

4-окси-3,5-ди-трет-бутипбензипоксигруппв, попигапоидфенипоксигруппу, такую. как 2,4,6-трихпорфенипокси- ипи 2,3,4,5,6-пентахлор- g фенипоксигруппа, цивнометоксигруппу, а также аципаминометоксигруппу, такую. квк фтапиминометокси- ипи сукцинипиминометоксигруппа.

Группа R может представлять собой и 10 отщеппяемую вместе с карбонипьной группой

-С- О в условиях гидрогенопизв этерифицированную в сложный эфир карбоксипьную группу, этерифицироввнную в простой эфир оксигруппу, например незвмещенный ипи замешен-15 ный, например нв низшую впкокси- ипи нитрогруппу низший о(-фенипапкоксип, такой

KBK бензипокси-, 4-метоксибензипокси- ипи

4-нитробензипоксип.

Группа Й может предстввпять собой и 0 образующую вместе с кврбонипьной группой-C=O отщеппяемую в физиологических усповиях этерифицированную в сложный эфир карбоксипьную группу, этерифицироввнную в простой эфир оксигруппу, в первую очередь аципоксиметоксигруппу, где вцип означает, например, остаток органической карбоновой кислоты, в первую очередь незвмещенной ипи замешенной низшей впквнкврбоновой киспотй, ипи где вципоксиметип образует остаток пвк- 30 тона„Этерифицированными в простой эфир оксигруппами явпяются низшая апканойпоксиметоксигруппа, например вцетипоксиметоксиипи пивапоипоксиметоксигруппв, кизшвя вминоапканоипоксиметоксигруппа, в частности низшая оС -аминоапканоипоксиметоксигруппа, например гпиципоксиметокси-, 1. -ввпипоксиметокси-, L -лейципоксиметокси-, фтапидипоксигруппв, Сипипокси- ипи ствннипоксигруппа К предпочтитепьно содержит в 40 качестве заместитепя незамешенкые ипи замешенные апифвтические, цикловпифвтические, ароматические ипи врапифвтические угпеводородные остатки, например низшие апкип ипи гапоидапкип, цикпоапкил, фенип ипи низший фенипапкип, ипи возможно модифицированные функциональные группы, например этерифицированные в простой эфир оксигруппы, такие как низшие апкоксигруппы, ипи гвпоиды, например хпор, и представляет собой в первую очередь низшую тривпкипсипип. оксигруппу, например триметилсилипоксигруп

1 пу низший галоидвпкоксиапилсилил, например хпорметоксиметилсилип, или низшая алкилстаннилоксигруппа, например три-н-бутилствн - .нипоксигруппв.

Ацип R, который вместе с группой-СЖ образует предпочтительно гидропитически отщеппяемую смешанную ангидридную группу, содержит, например вципьный остаток одной gp из вышеуказанных органических кврбоновых

1 кислот ипи попупроизводного угопьной кислоты и представляет собой, например замешенные на гапоид, такой. квк фтор ипи хлор, предпочтительно в С -положении, низшую апканоипоксигруппу, например ацетипокси-, пивалипокси- ипи трихпорвцетипоксигруппу, ипи низшую влкоксикарбонипоксигруппу, например метоксикврбонипокси- ипи этоксикврбонипоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к спс - собу получения соединений формулы I, где

R — водород ипи вцип общей формулы

О

II ® + + (<)

l в которой R+ — фенип ипи оксифенип, напри мер 3-или 4-оксифенип, оксихпорфенип, например 3-хлор-4--оксифенип ипи 3,5-дихпор-4-оксифенип, причем в подобных -радикалах оксизвместитепи могут быть защищены вципь,ными рвдиквпвми, например при необходимости гапоидированными низшими впкоксикарбонипьными радикалами, например трет-бутип- оксикарбонип ипи 2,2,2-трихпорэтоксикврбо1нипом, а также тиенип, например 2- ипи 3.-тиенип, кроме того, пиридип, например 4..пиридип, аминопиридиний, например 4-амино тиридиний, фурип, например 2-фурип, изотивзопип, например 4-изотиазопил, ипи тетразопип, например 1-тетразопип, в также 1,4.-цикпогексадиенип; Х - киспород ипи сера, ц -Оили1; R -водородипи,еспи m -О, аминогруппа, а также защищенная аминогруппа, например аципаминогруппа, Ы -попиразвет впенная низшая апкоксикарбонипаминогруппа, например трет-бутипоксикарбонипаминогруппв, ипи низшая 2-гапоидвпкоксикврбонипаминогруппа, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонипамино-, 2-йодэтоксикврбонипвмино- или

2-бром этокс ик арбонип в миногруппа, ипи зам щенная в случае необходимости низшая апкокси- ипи нитрофенипвпкоксикврбонипвминогруппа, например 4-метоксибензипоксикврбонипвмино- ипи дифенипметокси-карбонипвминогруппв, ипи З-гувнипуреидо-, супьфаминоипи тритипаминогруппа, а также ариптиоаминогруппв, например 2-нитрофениптиовминогруппа, врилсупьфонилвминогруппв, например

4-метипфенипсупьфониламиногруппа, ипи низшая 1-впкоксикарбонип-2-пропилиденаминогруппа, например 1-этоксикврбонип-2-пропипиденвминогруппа, карбоксигруппв, водород в которой может быть замешен нв щелочной металл, например натрий, замешенная кврбоксигруппа, например этерифицироввннвя в спожный эфир карбоксигруппа, например низший фенипапкоксикарбонип, такой, квк дифенипме- токсикврбонип, супьфогруппа, в которой водо583760

40 род может быть замешен на щелочной металл

9 например натрий, защищенная сульфогруппа, оксигруппа, а также защищенная оксигруппа, например ацилоксигруппа, например:4 -полиразветвленная низшая алкоксикарбонилокси- 5 группа, такая, как трет-бутилоксикарбонилоксигруппа, или низшая 2-галоидалкоксикарбонилоксиг уппа,, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси-, 2-йодэтоксикарбонилокси- или 2-бромэтоксикарбонилоксигруппа, 10 кроме того, формилоксигруппа, или низшие ,О-алкилфэсфэнэ или 0,0-диалкилфэсфэногруппы, например 0-метилфэсфонэ- или 0,0диметилфосфоногруппы, или означает 5-амино .

-5-карбэксивалерил, где амино- и/или кар- 35 боксигруппы могут также быть защищены, например, в виде ациламиногруппы, например низшей алканоиламиногруппы, например ацетиламиногруппы, низшей галоидалканоиламиногруппы, например дихлорацетиламино-, бен- 20 зоиламино- или фталоиламиногруппы, или эт рифицированная в сложный эфир карбоксигруппа, например низший фенилапкоксикарбонил, на«ример дифенилметоксикарбонил, причем т предпочтительно 1, если R4 — фенил, 25 эксифенил, эксихлэрфенил или пиридил, и рл — 0 и Rq отличен от водорода, если

kI — фенил, оксифенил, тиенил, фурил, изогиазолил или 1,4-циклогексадиенил, R2— водород и R — низший алкоксил, в особенности оС -полиразветвленный низший алкоксил,например трет-бутилоксил, низший 2-галоидалкоксил, например 2,2,2-трихлорэтокси-, 2-йодэтокси- или 2-бромэтоксигруппа, или замешенный при необходимости, например, 55 на низший алкоксил, например метоксил, дифенилметоксил, например дифенилметоксиили 4,4 -диметоксидифенилметоксигруппу, к кроме того, низшая триалкилсилилоксигруппа, например триметилсилилоксигруппа, а также к 1-окисям этих соединений, или к сои лям, например к кислотно-aaggTmBHbIM солям, например. с минеральными, сильными карбэновыми или сульфоновыми кислотами, предпочтительно с галоидзамешенными низшими an- 45 канкарбоновыми кислотами или арилсульфоаовыми кислотами, в особенности трифгоруксусной или 4-метилфенилсульфоновой кисл той, соединений формулы I, где R> и

R — водород.

В соединениях формулы 1, а также в их солях, где R — водород, адил формулы

1И, где R4 - феннл, оксифенил, например 4-оксифенил, тиеннл, например 2- или 3-тиепил, 4-изотиазолил или 1,4-циклогексаци- 55 енил; Х вЂ” кислород; тл -0 или 1; R5; — водород, или, если .m -О, Rb — простая или замешенная амипогруппа, например ациламиногруппа, например сС -полиразветвленная низшая алкоксикарбониламиногруппа, напри60 мер трет-бутилокси кароониламиногруппа.

Изобретение касается также дифенилметиловых эфиров кислоты, г 1e R — фенил, 4-оксифенил, 2-тиенил или 1,4-циклогексадиенил, и аминогруппа предпочтительно за цищена, например ациламиногруппа, например -полиразветвленная низшая алкоксикарбониламиногруппа, например трет бутилоксикарбониламиногруппа, или низшая 2-галэидалкэксикарбониламиногруппа, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино-, -- йодэтоксикарбониламино- или 2-бромэтоксикарбониламиногруппа, или незамешенная или замешенная на низшую алкокси- или нитрофенилалкоксикарбониламиногруппу, например 4 †меТоКсН бензилоксикарбониламиногруппу, а также дифенилметиловых эфиров 7,б -аминоцефам-3-он-4- f -карбоновой кислоты и их солей и прежде всего дифенилметилового эфи/

I ра 7,6 -(9 -о(-тре бутилоксикарбониламино-от-фенинаоетииамино)-нефам-3-он-4- | -кар- боловой кислоты.

В исходном соединении формулы И защит ная карбоксильная группа формулы R>-CO, находящаяся в положении 4, имеет предпочтительно .-oC -конфигурацию и группа R предпочтительно означает ацил, в котором имеющиеся свободные функциональные группы, например амино-, окси-, карбокси- или фос- фоногруппы, известными способами могут бь1ть защищены (аминогруппы, например путем аци лировани я, три ти пирования, си пи лироваькя или станнилирования, окси-, карбокси- или фосфоногруппы, например путем этерификации в простой или сложный эфир, включая силилирование или станнилирование), Кйводород, а R> — предпочтительно,этерифицированная в простой эфир оксигруппа, которая с группой -СО образует расщепляемую, в особенности в умеренных условиях, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, причем имеющиеся в случае необходимости в защитной карбоксильной группе функциональные группы известными, например, вышеуказанными способами, могут быть защищены.

1 рупца Q представляет собой в особенности замешенную, содержащую низшую алкоксигруппу, например метоксигруппу, нитрогруппу, низшую 1-фенилалкоксигруппу, замешенную бензилокси- или дифенилметоксигруппу, например бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, дифенилметоксигруппу или

4,4 -диметоксидифенилметоксигруппу, а также замешенную при необходимости на галоид низшую алкоксигруппу, например и -полиразветвленную низшую алкоксигруппу, илп, например трет-бутилоксигруппу, или низшую.

58З760 2-галоидалкокоигруппу, где галоид — хлор, бром или йод, в первую очередь 2,2,2-трихлорэтокси-, 2-бромэтокси- или 2-йодэтоксигруппу, кроме того, органическую силилокси- или станнилоксигруппу, например низшую триалкилсилилоксигруппу, например три,метилсилилоксигруппу.

Окисление соединения формулы П происходит при обработке последнего озоном, предпочтительно в присутствии растворителя, на- 0 пример спирта (метанол или этанол), кетона (ацетон), галоидированного алифатического, циклоалифатического или ароматического углеводорода (низший галоид алкан, метилен хлорид или четыреххлористый углерод) или 5 их смеси, включая смесь с водой, при (-90)40оС, предпочтительно при (-70) — 10 С, лучше (-10) — 10оС или (-70) — (-40)оС.

Образующийся озонид расщепляют в присутствии восстановителя. 20

Выгодно применять восстановители, которые легко превращаются в окиси, причем образование окиси может происходить цо углерод-углеродной связи или по гетероатому, например по атому серы, фосфора или азота.

В качестве восстановителя можно использовать подходящие замешенные этеновые соединения (которые превращаются в этиленоксиды), например тетрацианоэтилен, сульфидные соединения (которые превращаются в - ЗС сульфоксиды), например низшие алкилсульфиды, в первую очередь диметилсульфид, органические фосфорные соединения, например фосфин, который может быть замешен на алифатические или ароматические углеводород- З5 ные радикалы (который превращается в окись фосфина), например триалкилфосфин, (три-н-бутилфосфин), или триарилфосфин (триметилфосфин), фосфит, который может быть замешен на незамещенные или замешенные али- 4О фатические углеводородные радикалы (превращаются в триэфиры фосфорной кислоты), например низший триалкилфосфит, обычно в форме соответствующих аддитивных соединений спирта, например триметилфосфит, или триамид фосфорной кислоты, который в качестве заместителей может содержать незамещенные или замешенные алифатические углеводородные радикалы, например триамид гексаалкилфосфорной кислоты, такой как три- 5О амид гексаметилфосфориой кислоты, предпочтительно в форме аддйтивного соединения метанола, азотные основания (превращаются в соответствующие N -окиси), например гетероциклические азотные основания арома- 55 тического характера, такие. как основания типа пиридина, в особенности пиридин. Расщепление озонида обычно проводят без выделения в тех же условиях, что и его получе ние, т.е. в присутствии растворителя или 60 смеси растворителей, предпочтительно при (-10) - -25 С с завершением реакции при комнатной температуре.

Получаемые соединения формулы 1 можно переводить в соответствующие производные, сохраняя незатронутыми оксогруппу в ,положении, 3 защищенную карбоксильную группу R>-C=O, причесал оксогруппа может быть в защищенном виде, например в форме защищенной енольной группы, например силилированной или станнилированной енольной группы, или кетальной группы. Кроме того, не участвующие в реакции свободные функци. ональные группы могут быть защищены известными способами: свободные аминогрупцы — ацилированием, тритилированием или силилированием, окси- или меркаптогруппы— этерификацией в простой или сложный эфир, свободные карбоксильные группы — этерификацией в сложный эфир, включая силилирование.

Соли соединений формулы I можно получать известными способами, например при обработке подходящими солями щелочных ме» таллов с карбоновыми кислотами, такими, как натриевая соль оС -этилкапроновой кисло— ты, аммиаком или органическими аминами, взятыми в стехиометрическом или слегка избыточном количестве.

Кислотно-аддитинные соли соединений формулы I с основными группами получают обычным способом, например при обработке кислотой или пригодным анионитом.

Внутренние соли соединений формулы 1, которые содержат солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, можно получить, наприМер, нейтрализацией солей, таких как кислотнсаддитивные соли, до изоэлектрической точки слабыми основа— ниями или жидкими ионообменниками.

Соли 1-окисей соединений формулы I c солеобразуюшими группами можно синтезировать аналогичным образом .

Известными методами можно перевести соли в свободные соединения, металлические или аммониевые соли, например путем обработки подходящими кислотами, а кислотноаддитивные соли - путем обработки подходящим основным средством, Смеси изомеров можно разделить на от.дельные изомеры известным методом.

Смеси диастереомеров разделяют, например, путем фракционированной кристаллизации, адсорбционной хроматографии (хроматография на колонне или тонкослойная хроматография).

Полученные рацематы можно разделить ,обычным образом после введения подходящих солеобразующих средств, например путем образования смеси диастереомерных солей и оптически активных солеобразующих средств, путем

583760 разделения смеси на диастереомерные соли и превращения разделенных солей в свободные соединения, или же путем фракционированной кристаллизации из оптически активных раст ворителей с получением антиподов.

Полученные в ходе реакции промежуточные продукты могут применяться в качестве исходных веществ для последующего синтеза или использоваться самостоятельно.

Соединения формуды П можно превращать Io в их енольные производйые, например. обработкой незамещенным или замешенным алифатическим диазоуглеводородом, например низшим диазоалканом, таким как диазометан, или низшим фенилдиазоалканом, таким как 15 фенилдиазометан, в простой енольный эфир, или обработкой кислотой или предпочтительно пригодным производным кислоты, например гапоидангидридом, таким как хлорангидриа, или ангидридом, в сложный энольный 2о эфир, и, при желании, в получаемых енольных производных защищенную карбоксильную группу R -С- 0 известным способом можно превращать в свободную карбоксильную группу.

Кроме того, в соединениях формулы l zs оксогруппу в положении 3 путем обработки комплексным гидридом металла, например боргидридом натрия, в присутствии растворителя, например спирта или эфире, можно вос станавливать в оксигруппу, а оксигруппу пре- ЗО вращать в этерифицированную, в особенности этерифицированную органической карбоновой кислотой оксигруппу и/или защищенную карбоксильную группу R, Ñ Î можно переводить в свободную карбоксильную группу.

От получаемых соединений общей формулы ф1 щ 8

0R5

40

О= С-В

3 (щ} где R -водород ипи адил, в кислой или щелочной среде можно, отщепить воду или кислоту, и выделить соединения общей формулы

Hi%

М g

О" С-R

Ъ где RI -В имеют вышеуказанные значения, в которых эти радикалы известными способами могут быть переведены друг в друга.

Полученные соединения или их соли обла даютт ценными фармакологическими,в особенности противобактериальными, свойствами,в

55 особенности соединения, в которых R< -адил, содержащийся в фаррмакологически активных (М -ацилпроизводных 6.<6 -аминоцефам-3-карбоновой кислоты и 76 -аминс 3-цефем-4-карбоновой кислоты; R< — водород, Я простая или этерифицированная в простой эфир оксигруппа, которая вместе с карбонильной группой образует расщепляемую в физиологических условиях карбоксильную груп-.. пу. Кроме того, эти вещества и их соли можно. использовать в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений с фармакологическими свойствами.

При превращении предлагаемых соединений формулы I в соединения формулы lit .можно обойтись без выделения соединений формулы

®1 Ч 2

О=С вЂ” я

По всему тексту описания низшие органические радикалы содержат до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода. Число атомов углерода в ацилах может доходить до 20, предпочтительно до 12.

Во всех опытах для тонкослойной хроматографии используют силикагель, ИК-спектр снимают в метиленхлориде, а УФ-спектр в

95%-ном этаноле.

Пример 1. Раствор 0,50 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7 -фенилацетиламиноцефам-4<-карбоновой кислоты в

100 мл метанола в течение 6,5 мин при

-70оС обрабатывают озоно-кислородной смесьто (0,175 ммоль/мин озона), добавляют

0,5 мл диметилсульфида, перемешивают 1 час при -70 С и 2 час при комнатной температуре и упаривают досуха.

Остаток хроматографируют на 15 г сипи кагеля, элюируя метиленхлоридом 310 мг аморфного дифенилметилового эфира 7,5 -феннлвлетилвмвнонефам-3-он-4 f -карболовой кислоты. При тонкослойной хроматографии в системе толуол-ацетон-метанол-уксусная кислота (80: 10:5:5) R) 0,47.

ИК-спектр, мк: 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 и 6,87.

Соединение дает положительную реакцию с хлоридом железа (IH), что доказывает наличие енольной формы.

Метиленхлоридом, содержащим 10% ацетона, элюируют 53 мг полярного соединения, которое, вероятно, идентично 1-окиси дифе нилметилового эфира 7 р -фенилаиетиламиноцефам-3-ow4f -карбоновой кислоты, Я и 0,22 в системе, указанной выше.

5 3760

ИК-спектр, мк: 2,96, 5,58, 5,76 (плечо), 5,83, 5,97, 6,22, 6,61.

Соединение дает положительную реакцию с хлоридогл железа (111 ), что доказывает наличие енольной формы. 5

Раствор 0,400 г дифенипметилового эфира

3-йодметил-7 Я -фенилацетиламино-3-цефем° М-карбоновой кислоты в 15 мл 90%-ной водной уксусной кислоты охлаждают до 0 С (пеп) и порциями при интенсивном перемеши- 10 вании добавляют 2,0 r цинковой пыли. Через 30 мин при OоС отфильтровывают непрореагировавшую цинковую пыль на нутч-фильтре с подложкой из диатомитовой земли. Остаток на фильтре суспенпируют несколько 15 раз в свежем метипенхлорипе с повторными фильтрациями. Соединенные фипьтраты концентрируют в вакууме, с добавкой абсолютного топуопа выпаривают досуха в вакууме, растворяют остаток при перемешивании в 20

50 мп метипенхлорида и 30 мп 0,5 М водного раствора дикалийгидрофосфата„Водную фазу экстрагируют 2 х 30 мп метиленхпорида и выбрасывагот.

Органические фазы промывают несколько раз насыщенным раствором хлорида. натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на колонке, 30 ,заполненной 22 г силикагепя, содержащего

10% воды. ,Оифенипметиповый эфир 3-метииен-7)3—

-фенилацетипаминоцефам-4оС -карбоновой кислоты эпюируют метиленхлоридом, содержа- 35 шим 2% уксусной кислоты, с последующей кристаллизацией из смеси метиленхпорид-гексан. Т. пп. 144-147 С; (d,) . =-18+ 1о (с - 0,715, хлороформ).

УФ-спектр, Л„„„„ () ммк: 254 (1540) 40 и 260 (1550).

ИК-спектр, мк: 2,94, 5,65, 5,74, 5,94, 624 и 667.

Пример 2. Желтую студенистую массу,содержащую дифенилметиловый эфир

3-формипокси — 7,5 -фенипацетиламиноцефем-4-карбоновой кислоты, в котором двойная связь находится предпочтительно в положении 3, в течение 1 час при 0 С перемешио вают с 30 мл тетрагидрофурана и 30 мп

0,5 М раствора бикарбоната натрия, концентрируют в вакууме до объема . 25 мл, разбавляют 25 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом.

Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 65 г сипикагепя, эпюируют 468 мг дифенилметилового эфира 7ф -фенилацетиламиноцефам-3-он-4f -карбоновой киспоты метипенхлорип м, о 60

Ужг. тип„- з. 763-77 r., т, 2500, содержащим 2-3% ацетона, и пиофипизируют пиоксаном. По данным тонкослойной хроматографии сырой продукт ипентичен, продукту полученному в примере 1, и без дальнейшей очистки может быть использован в поспедующих синтезах.

Пример 3. Через охпажденный до

-60оС раствор 0,553 r 4-метипфенипсульфоната дифенипметилового эфира 7,6 -амино-3-метипенцефам-4 о(.-карбоновой кислоты в 50 мл метанола в течение 4 мин пропускают озоно-кислородную смесь (0,35 ммопьl

/мин озона). Через 5 мин к слабо-синему раствору добавляют 0,3 мл пиметилсульфио гдагперемешивают 15 мин при -70 С, 1 час при -12 С и 1 час в пепяной ванне, упарио вают, растворяют остаток в небольшом количестве метипенхпорипа, добавляют диэтиловый эфир до помутнения и оставляют стоять.

Микрокристаплический красный порошко1образный осадок отфильтровывают и получают

417 мг 4-метипфенилсупьфоната дифенипметипового эфира 7Р -аминоцефам-3-он-4 с -карбоновой кислоты, главным образом в енольной форме, в виде 4.-метипфенилсульфоната дифенилметилового эфира 7Р -амино-3-цефем-3-on-4-карбоновой кислоты, т. пп.

143-145оС (разл.); Q< 0,28 в системе этилацетат-пиридин-во па (85: 10: 5) .

УФ-спектр (этанол) макс (Q ) ммк

262 (3050) и 282 (3020).

ИК-спектр, мк: 5,58, 5,77 (плечо),,6,02 и 6,22.

Пример 4. В охлажденный до -70oC раствор 5,0 г сложного дифенипметипового эфира 3-метилен-7Р -(Э вЂ” 4-трет-бутипоксикарбонипамино-< -фенилацетиламино )-цефам-4-карбоновой кислоты в 500мл метиленхлорида при сильном перемешивании в течение

1 час подают озонокислородную смесь (0,21 ммопь/мин 03OHa).

Через 10 мин прибавпяют 3 мл диметилсупьфида, перемешивают 1 час. при -65 С и

2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме, К сырому продукту, содержащему сложный дифенилметиловый эфир 7Я-()) — oC-трет-бутипоксикарбониламино- M фенипацетиламино)-цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты, в 150 мл метанола при ОоС прибавляют избыток раствора диазометана в диэтиловом эфире, перемешивают 15 мин и упа-ривают. Попучагот желтоватую пену, которую, хроматографируют на 200 г сипикагеля.

Смесью опуоп-этипацетат (3: 1 ) эпюируют

2;3 г аморфного дифенилметилового эфира

3-метокси-7 6 -(D — - с .-трет-бутипоксикарбониламино-сС-фенилацетипамино) — 3-цефем-4-карбоновой киспоты, К г 0,22 в системе топуол-этилацетат (3: 1 ) .

583760

ИК-спектр, мк: 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 и 6,70. ,Оля получения исходного вещества в хрол атографическую колонну (диаметр 3 см) загружают 350 г цинкового гранулята, в течение 10 мин амальгамируют 0,1 М раствором хлорида ртути (П ) в 0,1 н. соляной кислоте и промывают большим количеством воды и небольшим количеством 1 н. соляной кислоты. В колонну наливают раствор 55 г хлорида хрома (1Ц) в 55 мл вопы и 11 мл

2 н. серной кислоты зеленого цвета и скорость вытекания из колонны регулируют таким образом, чтобы в находящийся в атмосфере азота реакционный сосуд поступал раст15 вор хлорипа хрома (Ц) синего цвета, к которому прибавляют раствор 92 г ацетата натрия в

180 мл цеаэрированной воды. Раствор становится красным и выпадает кристаллический ацетат хрома ()1 ).

По окончании осаждения удаляют раствор над осадком и ацетат хрома (11 ) промывают в 2 х 250 мл деаэрированной воды. К влажному ацетату хрома (И ) прибавляют раствор

10,0 г 3-ацетилоксиметил-7 P -(D — *-трет25

-бу тилоксик арбониламино- а(-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл диметилсульфоксида и перемешивают 15 час в атмосфере азоте при комнатной температу30 ре.

Реакционную смесь проветривают в течение 30 мин и после прибавления 1000 г полистиролсульфоновой кислоты — ионообменника в Na 2 форме (Do

40 хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают.

Сырой продукт растворяют в 100 мл метанола, перемешивают 1 час с раствором

6 г дифенилдиазометана в 30 мл бензола

-при комнатной температуре, упаривают, хроматографируют остаток на 500 r силикагеля и элюируют сложный дифенилметиловый эфир

З-метилен-7,6 — (D — с -трет-бутилоксикарбониламино- с4-фенилацетиламино)-цефам-4 о(—

-карбоновой кислоты смесью петролейный эфир-диэтиловый эфир (4:1). После кристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан т an 156 158оС. (* g =-50+ 1о (c—

0,713, хлороформ).

УФ-спектр: Я,, 258 ммк (E 990).

$5

ИК-спектр; мк: 2,94, 5,64, 5,74, 5,88 (плечо) и 6,71.

П р и м-е р 5. Раствор 0,1 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7 8 -фенилаце60 тиламиноцефам-4о(. -карбоновой кислоты в

250 мл метиленхлорида в течение 8,5 мин при -70 С обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,265 смоль/мин озна) и к реакIIHoBHoR смеси добавляют 1 мл дил.етилсульQ .» фида. Перемешивают 30 мин при -70 С- и

1,5 час при комнатной температуре, уперивают досуха в вакууме и остаток, содержащий смесь пифенилметилового эфире 7 В -фенилацетиламиноцефам-3-он — 4 -карбоновой кислоты и 1-окиси дифенилметилового эфира

7Я вЂ” фени лацетилам иноцефам-3 — îí- M к арбоновой кислоты, растворяют в 50 мл метанола. При 0 С добавляют избыток пиазометана о (раствор в диэтиловом эфире), перемешивают (l

1 час при ОоС и упаривают в вакууме. Оста-. ток хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя 60 мг дифенилметилового эфира 3-метокси-7 8 -фенилацетиламино-2-цефем-4ol-карбоновой кислоты смесью толуол — этилацетат (4;1), R 0,57 в системе толуол-этилацетат (1:1), т. пл. 174-177оС (метиленхлорид-пентан) .

Уф-спектР: Яиакс 258 ммк (Е 4310).

ИК-спектр, мк: g 96, 5,60, 5,71, 5,92, 7,15, 6,66. для пифенилметилового эфире 3-метокси-7p -фенилацетиламино-3-цефем — 4-карбоновой кислоты К 0,37 в системе толуол-этилацетат (1:1), Уф-спектр, A „ „, (), ммк: 258 (6340), 264 (6350) и 261 (плечо, 5600) °

ИК-спектр, мк: 2,94, 3,02, 5,62, 5,67 (плечо), 5,81, 5,92, 6,23 и 6,67.

Затем этилацетатом элюируют 413 мг

1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 6 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, Rf 0 31, т. пл. 152-155 С (ацетон-диэтиловый эфир) .

Уф-спектр, Я „, ммк: 288 (6 3610) и 247 (плечо).

ИК-спектр, мк: 2 94, 5 59, 5 81, 5,95, 6,22 и 6,61.

Пример 6. Смесь 0,50 r дифенилметилового эфира 3-метилен-7 б -фенилаце,тиламиноцефам-4o(,-карбоновой кислоты в

50 мл метанола при -70 С обрабатывают о озоно-кислородной смесью до появления синей окраски смеси.

Избыток озона обпувают азотом, добавляют 0,5 мл диметилсульфида и перемешивают

1,5 час при комнатной температуре.

Реакционную смесь, содержащую дифенилметиловый эфир 7ф -фенилацетиламиноцефам-3-он-4 -карбоновой кислоты и его 1-окись упаривают досуха в вакууме, растворяют остаток в 10 мл пиридина, добавляют 5 мл ангидрида уксусной кислоты и выдерживают

16 час при 0 С. Упаривают досуха в высоком вакууме, растворяют остаток в этилаце5837«0

19 тате, промывают раствор насьпценным водHblM раствором бикарбоната натрия II насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 r 5 силикагеля, элюируя 304 мг дифенилметилового эфире 3-ацетилокси-7,8 -фенилацетиламино-3-цефем 4 карбоновой кислоты смесью толуол-этилацетат (4:1). Т. пл, 158-160 С (ацетон-диэтиловый эфир) . 10

УФ-спектр, „(g) ммк: 258 (6580) и 264 (6550).

ИК-спектр, мк: 2,95, 5,59, 5,69, (плечо), 5,78, 5,91, 6,06 (плечо) и 6,67.

Пример 7. Смесь 1 0 г дифенилме- 5 тилового эфира 3-метилен-7ф -фенил ацетиламиноцефам-4оС -карбоновой кислоты в 100 о мл метанола при -70 С обрабатывают озоно-кислородной смесью, как в примере 6. К реакционной смеси добавляют 0,4 мл диметилсульфида и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до ОоС и к реакционной смеси, содержащей дифенилметиловый эфир 7Я -фенилацетиламйноце ам-д-он-4-карбоновой кислоты и его 1 — окись, до- 25 бавляют раствор 0,10 г боргидрида натрия в о в 5 мл воды, выдерживают 30 мин при 0 С, добавляют уксусную кислоту до pH v 6 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют HB 50 г силикагеля, элюируя 322 мг дифенилметилового эфира 3(—

-окон-7.б -фенилвне"илвмвнобефвм-4). .-кврб новой кислоты смесью толуол-этилацетQT (2:1). После кристаллизации из смеси ацетон-диэтиловый эфир т. пл. 157-160 С; о с .) р =-+80+ 1 (с — 0,492, диоксан). ктр3 т макс

ИК-спектр, мк: 2,82, 2,94, 5,63, 5,74, 5,92, 6,25 и 6,63.

Пример 8. Раствор 0,400 г дифе45 нилметилового эфира 7,5 -(D — бС-трет-бутилоксикарбониламино- 0(.-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4 Ф- -карбоновой кислоты в

40 мл метиленхлорида охлаждают до 0»С и добавляют 0,0835 r тетрацианоэтилена.

Желтый раствор обрабатывают при О С оз»на-кислородной смесью до израсходования

0,773 ммоль озона и упаривают досуха в высоком вакууме при 35»С.

Остаток, содержащий дифенилметиловый

55 эфир 7„6 -(О -сС-трет-бутилоксикарбониламино-р -фенилацетиламино)-цефам-3-он-4 —

-карбоновой кислоты, растворяют в 50 мл метанола, добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления желтой окрасо 60 ки и затем упаривают в вакууме при 35 С.

0,l I остатка хроматогрдфируют в систем» этиловый эфир-толуол (1: 1). Полу«ают

150 мг дифенилметилового эфира 3-метокси-7 6 -(D — о(-трет-бутилоксикарбониламино-оС-фенилапетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, R - 0,5, который идентичен продукту, полученному в примере 4, и дифенилметиловый эфир 7ф -(D -а -трет-бутилоксикарбониламино-М-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4 с .-карбоновой кислоты, Ка 0,6.

Пример 9. Раствор 0,2 г дифенилметилового эфира 7„Н -(3) -с -трет-бутилоксикарбониламино-d(,-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4оС-карбоновой кислоты в 3 мл метиленхлорида охлаждают до -22 С, при о охлаждении добавляют 0,026 мл пиридина, обрабатывают озоно-кислородной смесью «1о израсходования 1,31 ммоль озона, Реакционную смесь упаривают досуха в высоком вакууме и хроматографируют остаток. Пля диф нилметилового эфира 7,6 -(3 -3,-трет-бутилоксикарбониламино- а(-фенилацетиламино) -цефам-3-он-4(-карбоновой кислоты К " 0,5 в системе толуол-ацетон-метанол-уксусная кислота (80:10:4:5).

ИК-спектр, мк: 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75 — 5,95 (широкая полоса), 6,21 и

6,88.

Пример 10. 1%-ный раствор диц«енилметилового эфира 78 -(3 -с(.-трет-бутилоксикарбониламино-сС -фенилацетиламино) -3-метиленцефам-4 -карбоновой кислоты в метиленхлориде, предварительно охлажденный до 0 С, подают в заполненную твердым ноо сителем, например кольцами Рашига, реакционную трубку (диаметр 3 см), охлажденную до 0 С, через которую противотоком пропускают озоно-кислородную смесь (0,245 ммоль/мин озона). Скорость смеси 700 мл/

/час. Время пребывания раствора дифенилмети— лового эфира 7/5 -(D — K-трет-бутипоксикарбониламино-аС-фенилапетиламино)-3-мет иленцефам-4а -карбоновой кислоты в реакционной трубке 15 сек. Реакционный раствор, содержащий озопид, непосредственно вводят в с»суд с раствором диметилсульфида в метиленхлориде, пока не образуется избыток 50 диметилсульфида; затем сосуд заменяют другим.

Получаемый раствор пифенилметилового эфира 73 -(Р -с -трет-бутилоксикарбониламино-кв-февилвоеоилемкно)-иефкм-3-он-Л«к -кврбоновой кислоты уцаривают в вакууме при

35 С, как в примере 4, растворяют остаток о в метаноле и обрабатывают его раствором диазометана в диэтилово««эфире..Получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7g — (9—

-о(-трет-бутилоксикарбониламин»-К-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 583760 идентичный продукту, синтезированному в примере 4.

Пример 11. Смесь 5 r дифенилметилового эфира 3-метилен-7@i -( — с -трет-бутилоксикарбониламино- йй(-фенилацетилвмино)- 5

-цефам-44-карбоновой кислоты и 500 мл метиленхлорида при -70 С обрабатывают о

1,15 эквивалентами озона, добввлают 2 мл диметилсульфида, перемешивают 1 час при

-70 С и 2 час при комнатной температуре 10 и упариввют в вакууме. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7P -(D — е(.-трет 6утилоксикарбонилвмино-с -фенилацетиламино)-цефам-З-он-4f. -карбоновой кислоты растворяют в 150 мл метанола и при 0 С до- 15 бввляют раствор диезо-н-бутана в диэтилавом эфире до появления желтой окраски. Через 15 мин упвривают раствор в вакууме, очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией (силиквгепь, толщина 1,5 мм,> размер пластин 16 х 100 см) в системе толуол — этилапетат (75:25).

При проявлении в УФ-свете выделяют

1,58 г дифенилметилового эфира 3-и-бутилокси-7 5 -( — оф,-трет-бутилоксикарбонилами- 25 но- сС -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, R 0,35, который повторно хромвтографируют нв силикагеле и лйофилизируют из диоксанв, (а()й = 11+ lо, (с—

0,98, хлороформ).

Уф-спектр: Я „264 ммк (Е 6100).

ИК-спектр, мк: 2,88, 5,63; 5,84 (плечо), 5,88, 6,26 и 6,71.

Пример . 12. Раствор 0,258 г 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метилен-7,Ь -фенилацетиламиноцефам-44, -карбоновой кислоты в 50 мл метанола при -65оС обрабатывают озоно-кислородной смесью (20 4О ммоль/мин озона) до появления устойчивой синей окраски растворе. Реакционную смесь обрабатывают 0,5 мл диметилсульфида, перемешивают 20 мин при -65 С и 30 мин при комнатной температуре и упаривают в, 4 вакууме. Остаток, который содержит 1-окись дифенилметилового эфира 7 б -фенилацетилвми ноивфвм-3-он-41 -кврбоновой кисиоты, рвстворяют в 20 мл метанола и при 0 С добаво ляют раствор дивзометана в диэтиловом эфи- О ре до появления устойчивой желтой окраски.

Выдерживают 15 мин. Выпаривают в векууме, очищают остаток тонкослойной препаративной хроматографией и проявляют в УФсвете. (Я 254 ммк). При элюировании и идентификации йодом R> 0,20. При элюировании смесью ацетон-метанол (1:1) получают 117 м1 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 6 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

УФ-спектр: Я „,О 276 ммк (Q 7500), 2 94 з,5 622 и 667. ,Бля синтеза исходного вещества к раствору 0,50 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7 6 -фенилацетилампноцефам-4-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида, охо лажденному до 0 С, прибавляют раствор

0,19 г 3-хлорпербензойной кислоты в 10мл метиленхлоридв, перемешивают 30 мин в атмосфере азота при охлаждении льдом, разбавляют 100 мл метиленхлориде, промывают 2 х 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 х 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат

Над сульфатом натрия и упариввют в вакууме.

Остаток хроматографируют на 50 г силикагеле, элюируя 1-окись дифенилметилового эфира 3-метилен-7 б -фенилвцетиламинопефам-4 -карбоновой кислоты метиленхлоридом, содержащим 3-5% апетонай и выкристаллизои вывают из смеси ацетон-диэтиловый эфиргексан; т. пл. 172-175 С; Щйо = -68о

D (с-0,925, хлороформ). При тонкослойной хроматографии (идентификация йодом) 1 ф

0,25 в системе толуол-этилацетат (1:1).

УФ-спектр не специфичен.

ИК-спектр, мк: 2,96, 5,60, 5,74, 5,92,,6,24, 6,63 и 9,60.

Пример 13. Охлажденный до -70 С раствор 8,2 г дифенилметилового эфира 7,6—

-٠—,gt.— òðåò-бутилоксикврбониламино- о -фе-, нилацетиламино)-3-метиленцефам-4g -карбо:новой кислоты в 800 мл метиленхлорида в течение 34 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,49 моль/мин озоне), добавляют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1 чес при -70оС и 2 час при комнатной температуре. После упариввния в вакууме маслянистый остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7,6 —.(D — а(-трет-бутилоксикарбониламино-g(-фенилацетиламино)-цефвм-3-он-4j -кврбоновой кисноты, рвстворвют в 300 мл бензола, добавляют 3,28 г

l-этил-3-(4-метилфенил)-триазена, в тече.ние 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота и упаривают в ваку уме, Остаток хроматографируют на 360 г силиквгеля, 3,42 г аморфного дифенилметилового эфира 3-этокси-7ß -(Э - II(-трет бутилоксикарбонилвмино-с(-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты элюируют смесью толуол-этилацетет (4:1). В системе толуол-этилацетат (3: 1) Я " 0,28. р, Амакс (Ы2уммк; 258 (70o0) и 264 (6900), ИК-спектр, мк: 2,96, 5,64, 5,90, 6,28и 6,73.

583760

Раствор 4,7 r,N -бензоилцефалоспорина

С в 85 мл 0,5 М водного раствора калий дигидрофосфата и 9 мл диметилформамида вместе с 4,7 r амальгамы алюминия перемешивают 45 мин при рН 6,0 и температуре 45оС, поддерживая рН постоянным добавлением 20%-ной фосфорной кислоты, Добавляют 100 r льда, наслаивают холодным этилацетатом и доводят рН до 2,0 добавлением концентрированной фосфорной кислоты. Смесь насыщают хлоридом натрия, отделяют органический слой и промывают водную фазу два раза этилацетатом.

Промытые насыщенным раствором хлорида натрия и высушенные над сульфатом натрия соединенные органические экстракты упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, медленно разбавляют 15 мл смеси этиловый эфир - гексан (2:3)> выдерживают 2 час при -5оС, фильтруют, кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир (1:4) и получают 7Р -(5-бензоиламино-5-карбоксивалериламино)-3-метиленцефам-4o(.—

-карбоновую кислоту, т. IIII. 82-89DC (разл.);

R 0,53 в системе н-бутанолуксусная кислота-вода (75:7,5:21) и К 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода (62:21:6:11). .Бля получения амальгамы алюминия смесь

3,3 г зерненого алюминия и 100 мл 50%ного водного раствора гидроокиси натрия встряхивают 30 сек, декантируют, промывают 3 х 300 мл воды. Остаток в течение 3 мин обрабатывают 130 мл 0,3%-ного водного раствора хлорида ртути (11 ) и промыва- ют 3 х 300 мл воды. Бсю обработку повтс

Пример 15. Раствор 1,59 г дифенилметилового эфира 7Я -(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино)-3-.метиленцефам- Ы -карбоновой кислоты в 150 о мл метиленхлорида охлаждают до -70 С и

:при сильном размешивании в течение 763 сек обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,2 ммоль/мин озона) и затем 1 мл диметилсульфида. Перемешивают 5 мин при -70 С 45 и 30 мин при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток содержащий дифенилметиловый эфир 7,6 -(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино)-цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты, растворяют в 40 мл метанола„охлаждают льдом и добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления желтой окраски, Реакционную смесь упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на 100 Г силикагбля и элюируют 650 мг аморфного дифенилметилового эфира 7ф -(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты смесью толуолэтилацетат (1:1), R 0,45.

Пример 14. Смесь 15 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7Р -(D -4,—

-трет-бутилоксикарбониламино-of. -фенилацетиламино)-цефам-4а(, -карбоновой кислоты в

Г)

1500 мл метиленхлорида в течение 6 мин при -65 С обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,5 ммоль/мин озона), при-70 С доо бавляют 8,7 r диметилсульфида, перемешивают

1 час при -70оС и 2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Оста- 10 ток, содержащий сырой дифенилметиловый эфир 7ф-(D --þ -трет-бутилоксикарбониламинов ефенипнпеиипемино)-пифом-3-îí-4f -иербоновой кислоты, растворяют в 350 мл бензола, добавляют ll r 1-бензил-3-(4-метиленфенил)-триазена и затем кипятят 4 час с обратным холодильником. После охлаждения промывают 100 мл 2 н.соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на

650 г силикагеля, элюируют толуолом, со- держащим 15% этилацетата, 5,33 г оцнородного по данным тонкослойной хроматографии амортного дифенилметилового эфира 3-бен25 зилокси-7д -() — с -трет-бутилоксикарбониламино- а(-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; при проявлении йодом Ы в

° О, 34 в системе толуол-этилацетат (3:1), (<3 D = +7+ 1 (с — 0,97, хлороформ); ñ åK ð, Лмакс (Е.),ммк: 258 (6800)

264 (6800), 283 (6300).

ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,88, 6,26

УФ-спектр,Я„„„, () ммк: 258 (плечо, 7450), 264 (7050) и 268 (6700).

ИК-спектр, мк: 5,65, 5,78, 6,03, и

6,64. для получения исходного продукта раствор 50 г натриевой соли цефалоспорина С в 1500 мл 10%-ного водного раствора калийдигидрофосфата разбавляют 1200 мл ацетона и при ОоС добавляют 21 г бензоилхлорида. Перемешивают 30 мин при 0"С и 45 мин при 20оС, поддерживая постоянным рН

8,5 добавлением 50%-ного водного раствора трифосфата калия, упаривают в вакууме примерно наполовину, промывают этилацетатом, подкисляют 20%-ной фосфорной кислотой до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом, Экстракт сушат, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из ацетона и выделя ют Ъ(-бензоилцефалоспорин С, т. пл. 117—

119оС; R > 0,37 в системе н-бутанол-уксусная кислота-вода (75:7,5:21) и R 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода (62:21:6:11).

583760

26 ряют еще с>дин раз и вск> амальгаму алюминия три раза промывают тетрагидрофураном,,()ля перевопа продукта в реакционный сосуд применяют -- 15 мл этилацетатв.

К раствору 2,3 г 7 -(5-бензоилвмино-5-кврбоксивалериламино)-3-метиленцефвм-4оС-кврбоновой кислоты в.25 мл диоксвна в течение 10 мин по каплям побввляют раствор 2,5 r дифенилпиазометанв в 10 мл нпентвна. Перемешивают 30 мин при комнат- 0 ной температуре, разлагают избыток пифенилпивзометвнв несколькими каплями ледяной уксусной кислоты и упвриввют в вакууме.

Остаток хпомвтографируют w 80 г силиквгеля, элюируя пифанилматиловый эфир 7Р-(5-бензои лами но-5-пифенилметоксикврбонилвалериламино)-Э-метилцефам-4> -кврбоновой кислоты смесью толуол-этилвиетвт (3:1), кристаллиэуют его из смеси метилвцетатциклогексвн, т. пл. 180-181 С; R 0,24 20 в система толуол-этилаиетвт (2;1).

УФ-спектр на содержит характерных полос поглощения.

ИК-спектр, мк: 5,66, 5,76, 5,95, 6,03, 6,64 и 6,70. 25

П р н м е р 16, Охлажденный до 0 С раствор 0,400 r дифенилметилового эфира

74-(D -eC-трет-бутилоксикарбониламино-с —

-фени лвцети лами но ) - 3-мети ленце фам-4 сс. -кар- зо боновой кислоты в 40 мл метиленхлорида в, течение 3,6 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,21 ммоль/мин озона), затем добавляют 0,5 мл пиметилсульфипа и упвривают в вакууме. Остаток, сопержаший з5 дифенилметиловый эфир 7 j3 — (Q — ф -трет-бутилоксикврбониламино-с(.-фенилвцетиламино)-цефам-3- он-4 f -карбоновой кислоты растворяют в 10 мл метанола побавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления устойчивой желтой окраски, упаривают в вакууме и очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией в системе толуолэтилвцетат (1:1) при идентификации УФ-излучением (Я 254 ммк). Выделяют смесь

48 мг дифенилметилового эфира 7/3-(D -oC-трет-бутилкарбониламино-ф(,-фенилацетиламино)-3-метиленцефвм- 4Ы,-карбоновой кислоты и 30 Ml дифенилметилового эфира 7j8-()) — а(-трет-бутилоксикарбониламино-е(.-фе50 ннлацетиламино)-3-мртокси-2-цефем-4а(,-карбоновой кислоты, R 0,55, затем 168 мг

> дифенилметилового эфира 7 ф -(Ъ вЂ” eL-трет-бутилоксикарбониламино-Q фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 55

Rg 0,45, и смесь 32 мг 1,6 -окиси пиметилфенилового эфира 7Р -(9 -ю(-трет-бутилоксикарбопиllàмпно-gC-ôåíèëàûårèëàìèíо)-3-метокси-цефем- 1-карбоновой кислоты, Я

0,17, и 12 мг 1Û-окиси, Ят 0,07.

Вместо дифенилметилового эфир» 7Я вЂ” (3) . — с(-трет-бутилоксикарб>онилал1ипс.- с>(-фенплацетилал1ино)-3-метиленцефам- (р(-карб<>новой кислоты в качестве исходног. продукта можно применять 4 — нитробензиловый или 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7,4 — (D — с6-трет-бутилоксикарбониламино)-.сс -фенилвцетиламино)-3-метиленцефам-4А -карбоновой кислоты, которые можно получать при обработке натриевой соли 7 ф -(D --с6-трет-бутилоксикарбонилвмино-ес.-фенилацетиламино)-3-метнлениефвм-40(.-карбоновой кислоты 4-нптробензилбромидом или при обработке смешанного ангидрида 7,о — (-9 — с -трет-бутил>ксикарбониламино- А-фенилацетиламино)-3-летиленцефам-40(.-карбоновой кислоты . .,2,2-трихлорэтанолом, и через 4-нитробен.лсловый эфир 7Р-(3- о(-трет-бутилоксикврбониламино-д(-фенилацетиламино)-цефам-3-он-4) -карбоновой кислоты или 2,2,2-три-: хлорэтиловый эфир 7P -(D — aL-трет-бутилоксикарбониламино-о(. -фенилaцeтилал ино) -цефам-3-он-4) -карбоновой кислоты можно синтезировать 4-нитробензиловый эфир 7,6-(D— — сС-трет-бу тип оксик арбо нилами но- с(-фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4 †карбоновой кислоты или 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7)й -(D — с>(-трет-бутилоксикарбониламино-Q -фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Л р и м е р 17. К раствору 0 250 г соли 4-метилфенилсульфоновой кислоты с дифенилметиловым эфиром 7 Я -цефам — 3-он-4. -карбоновой кислоты, находящейся главHblM образом в енольной форме 4-лсетилфенилсульфоната пифенилметилового эфира 7P—

-амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновой кислоты

1 ° в 10 мл метиленхлоридв добавляют 0,063мл триметилхлорсилвна и 0,044 мл пирипина, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлажпвют до ОоС, добавляют 0,088 мл пиридина и 0,092 мл хлорангидрипа фе— нилуксусной кислоты, выдерживают 1 час о при 0 С и 1 час при комнатной температуре, разбавляют 5 мл смеси диоксан-вода (1:1) и перемешивают 10 мин. Разбавляют 50 мл метиленхлорида, промывают органическую фазу насышенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным вопнь>л1 раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 138 мг дифенилметилового эфира 7 5 -фенилацетиламиноцефам-3-îí-4g -карбоновой кислоты метиленхлорипом. с5 системе этилацетат-пирипин-вопа (85:10:5) Я < - 0,55.

УФ-спектр: Я малс 283 ммк (F 4-100).

ИК-спектр, л>к:,! >4, 5, 12, 5,77, 5, 93, >

6,21 и 6,63.

583760

Я»

Пример 18. Аналогично примеру луол (1:1), причем с R» 0,5 получают

17 получают дифенилметиловые эфиры 7,)ый— дифенилметиловый эфир 3-метокси-7,6 -(1)-(D — ф».-трет-бутилоксикарбонилвмино-с(-(Я)- -4.— трет-бутилоксикврбонилвмино-pl-фенил-ецетилемино)-цефам-3-он-4 (-кврбоновой ацетиламино) — 3-цефем-4-карбоновой кислокислоты, где R — 4-оксифенил, 2-гиенил, 5 ты, который идентичен продукту, полученнс З-тиенил, 2-фурил, 4-изотивзолил, 1,4-цик- му в примере 4, и с R 0,6 получают дилогександиенил, 7ф -(Я )-ацетилвминоцефвм- фенилметиловый эфир 7P -())-o(-трет-бутил1

-3-он-4ф -карбоновой кислоты, где R

» оксикарбониламино-+-фенилацетиламино)—

2-тиенил, 1-тетрвзолил, 4-пиридилтио, 4-еми- -3-метиленцефем-4К-каРбоновой кислоты. нопиридиний и 7„4-(Э-M-(2,2,2-трихлор- »0 » т льный раствор после оз нир в ци-" этоксикарбонилокси)- )(-фенилацетиламино можно восстанавливать водородом в присутп в ф в и о 4 „ р и о „„ и „„C „ с н 1 и и к в т в л и е в т о р в (и ел л в пи и н в у г л е ) л р и р и M е р 19 Раствор 0 400 комна ной емпеРа УРе. П е отделен Я кфенилметилового фира 7ф -()) - б тализатоРа проводЯт тУ же обРаботкУ, что и тилоксикарбониламинс -фе ил етилам„о) 15 Указано выше. ПолУчают идентичные Резуль-З-метиленцефам-44.-карбоновой кислоты в

40 мл метиленхлоридв при 30 С обрабаты- Укаэанный метенольный раствор можно почти полностью освободить от метанола при веют озоно-кисло одно смесью до израсхо- о ъО С в вакууме. К остат акуу е. К остатку прибавляют пе.

30 Mm c водным рас аороМ 3рр 1. o „» зо дяную У у у ««оту цинку "ep ! да калия и 1 мл укс сной кислоты про - )ают при комнатной темпеРатУР

I веют о ганич с ю ф з аство ом восстановлении озонида. РаствоР фильтРУют, зу раствором бикарбовыпаривают в вакууме и метилируют остаток, таток, сокак указано выше, получают те же самые держащий дифенилметиловый эфир у,л -(ф -4)(,-трет-бутилоксикарбониламино- с< -фенил- Формула изобретения ацетиламино)-цефам-3-он-4 -кврб)оновой 1. Способ. получения производных 7ф— кислоты, растворяют в 50 Йл метанола, при- -аминоцефвм-3-он-4-карбоновой кислоты оббавляют раствор дивзометвнв в диэтиловом шей формулы.(/ эфире до появления устойчивой желтой окрас- ки и выпаривают в вакууме при,35оС. 0,1 г » остатка хромвтографируют в системе этил--М ацетат-толуол (1:1) и получают дифенилмеЯ

М типовый эфир 3-метокси-7ф-(3 — о -трет- 0

-бутилоксикврбониламино- <-фенилецетилами35

О=».-R но)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, К j 0,5, Ъ который идентичен продукту, полученному в примере 4, и дифенилметиловый эфир 7ф, д ФР д или группе звшищвюшая -(В -aC -трет-бутилоксикарбонилвминс а! - тг и "а водород или ецил, аминог нилацетиламино)-3-метиленцефам- gK кврбо t я есте — двухвалентнвя группа, 40 или R u R вмест новой кислоты, : ь 0,6. защишаюшвя аминогруппу; R — радикал, который вместе с карбонильной группой -С=О

П р и M e p 2 0 Раствор О, 4 00 г дифе- образует зашищенную кербокс иль ную группу л ную группу, лметилового эфира 7,6-(Э вЂ” 2-трет бутил- или З-кетальпроизводных, или 1-окисей или оксикврбониламино-й)(.-фенилвцетилвмино)-3- 45 их солей, о т л и ч в ю шийся тем, -метиленцефвм-4<(,-кврбоновой кислоты в что цефамсоединение общей формулы)у

40 мл метанола охлаждают до ОоС, при 0 С обрабатывают озоно-кислородной смесью до израсходования 0,773 ммоль озона. После прибавления избытка сернйстой кислоты (по- 5O 8 лученв насыщением воды двуокиськ) серы) е выпаривают досуха в вакууме при - 35оС. (!a

Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир ° В

76. — (В - й)С-трет-бутилоксикврбонил амино.-у-фенилвнетилвмино)-пефвм-Э-oí-4) -квр- и гпе Ri, R и R> — квк указано выше ипи боново кислоты, растворяют в 50 мл мета- его 1-окись обрабатывают озоно-кислородй

5 — к указано выше, или иола, прибавляют раствор диазометвнв в ди- ной смесью при (-90) — 40 С, полученный этиловом эфире, как в примере 19, и выпери азоннд подвергвют взаимодействию восставвют в вакууме при 35 С. 0,1 r остатка новлением в среде разбввителя или рвствоо хрометографируют в системе этилацетвт-тс О рителя, с последующим выделением продук583760

Составитель Е, Зинченко

Редактор Т. Шарганова Техред H. Бабурка Корректор Н. Яцемирская

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 т(1B в виде кетальпроизводных или 1-окисей в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что обработку озонов проводят при (-70) — 10 С.

3. Способпопп. 1 или 2, о тли ч аю ш и и с я тем,,что озонид, полученный в качестве промежуточного продукта, восстановительно расшепляют путем обработки подходяшим замешенным этановым соединением,iO например, тетрацианоэтиленом, пли сульфидным соединением, например низшим пиалкилсульфидом, таким, как диметилсульфид, органическим фосфорным соединением, таким как. фосфин, фосфит или триамид фосфорной кислоты, или подходяшим азотным ocHoRBEIH-ем, например гетероциклическим азотным oci нованием ароматического характера, например основанием пиридинового типа, таким как пиридин.