Способ получения 1-фенокси-2-окси-3-окси- алкиламинопропанов1изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-фенокси- 2- окси-з-оксиалкиламинопропанов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение ,в медицине.известен способ получения 1-изопропиламино-2-окси- 3-

 

О П И С А Н И Е (и) 419024

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Х ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.09.71 (21) 1700834/23-4 (51) М. Кл. С 07с 93/00 (32) Приоритет 0510.70 (31) P 2048838.4 (33) ФРГ

Опубликовано 0503.74. Бюллетень № 9

Государственный комитет

Совета 34инистроа СССР

По делам изобретений н открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 10,12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Кеппе, Гельмут Штеле, Вернер Куммер и Вернер 1 раунэкер (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-2-ОКСИ-3-ОКСИАЛ К ИЛАМИ НО ПРО ПАНОВ к, ОСН;СНОВ- СН7 МН-R

7

В.

ОЧ

СК„

0-СН; сН- сн,-кН-сН

0-Сн,— Сн= сн, сн!

0-СН,— CH- СН7

0-CH„-CH-CH где Y — гидроксил;

Х вЂ” сложноэфирная группировка;

Х и Y вместе — эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с изопропил- 25 амином в среде инертного растворителя, например спирта.

Предлагается способ получения 1-фенокси2-окси-3-оксиалкиламинопропанов общей формулы 1

Rl -0CH7-7

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-фенокси2-окси-З-оксиалкиламинопропанов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение,в медицине.

Известен способ получения 1-изопропиламино-2-окси-3- (Π— аллилоксифенокси) - пропана общей формулы

Заключающийся в том, что соединение общей формулы

Х где R1 — группа (СН2) х — CN; (СН2) х — 1 1Нг или (CHq) z+l — ОН, где Х вЂ” О, 1, 2 или 3;

COORS, где R5 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, или алкенил, алкинил, алке10 нилоксил, или алкинилоксил с 2 — 5 атомами углерода;

К2 — водород, галоген, алкил или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2 — 5 атомами углерода, циано- или нитрогруппа или

Rl и Ке вместе — метилендиоксигруппа;

Ке — водород, галоген или алкил, или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода;

R4 — разветвленный или неразветвленный

20 оксиалкил с 3 — 6 атомами углерода, их солей или сложных эфиров, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Rl, R2 и R> имеют вышеуказанные зна30 чения;

419024

Z — гРУппа СН С11

0 или — СНОН вЂ” СН вЂ” На1, где На! — галоген, подвергают взаимодействию с алкиламином общей формулы NHg — К4, где К4 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. 1- (2-Цианофенокси) -2-окси-3(1,1-диметил-2-оксиэтил) -аминопропан -гидрохлорид.

17,5 г (0,1 моль) 1-(2-цианофенокси)-пропиленоксида-2,3 и 8,9 r (0,1 моль) 2-амино-2метил-1-пропанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают 20o -ным раствором едкого натра и выделяющееся основание растворяют в хлороформе. После промывания и испарения растворителя остается кристаллический остаток.

Двукратной перекристаллизацией из уксусного эфира очищают основание. Последнее растворяют в этаноле и осаждают соляной кислотой в эфире в,виде гидрохлорида. Выход

9,5 г; т. пл. 132 — 134 С.

Пример 2. 1-(2-Цианофенокси)-2-окси-3(1-этил-2-оксиэтил) -аминопропан - гидрохлорид.

17,5 г (0,1 моль) 1- (2-цианофенокси) -пропиленоксида-2,3 и 13,3 г (0,15 моль) 2-амино1-бутанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой, Нерастворимые частицы отфильтровывают, а фильтрат подщелачивают

20 /о -ным раствором едкого натра. Осажденное в виде кристаллов основание изолируют отсасыванием. Перекристаллизацией из уксусного эфира основание очищают. Затем его растворяют в ацетонитриле и соляной кислотой в эфире осаждают в виде гидрохлорида.

Выход 6,1 r; т. пл. 106 — 108 С.

Пример 3. 1- (2-Циано-5-метилфенокси)2-окси-3-(1,1 - диметил-2-оксиэтил) - ам иноаропан-гидрохлорид.

7,55 г (0,04 моль) 1-(2-циано-5-метилфеноки) - пропиленоксида-2,3 и 7,1 г (0,08 моль)

1-амино-2-метил-1 пропанола растворяют в

70 мл этанола и втечение 2 час нагревают с обрагным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Осажденный в виде кристаллов гидро5

4 хлорид изолируют путем отсасывания. Пере кристаллизацией из спирта и .простого эфира вещество очищают. Выход 4,5 г; т. пл. 193—

196 С.

Пример 4. 1- (2-Аллилоксифенокси) -2-окси-3-(1,1-диметил-2 - оксиэтил) - аминопропангидрохлорид.

12,4 г (0,06 моль) 1-(2-аллилоксифенокси)пропиленоксида-2,3 и 10,7 г (0,12 моль)

2-амино-2-метил-1-пропанола растворяют в

80 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и один раз извлекают простым эфиром. Солянокислую фазу подщелачи вают 20О/о-ным раствором едкого натра и осаждающееся основание растворяют в простом эфире. После промывания, сушки и упаривания эфира остается кристаллический остаток. Перекристаллизацией из уксусного и петролейного эфиров вещесгво очищают. Основание растворяют в этаноле и соляной кислотой в эфире осаждают в виде гид рохлорида. Выход 12 г; т. пл. 76 — 79 С.

Пример 5. 1- (2-Этинилфенокси) -2-окси-3(1,1-диметил-2-оксиэтил) - аминопропан — гидрохлорид.

8,65 г (0,05 моль) 1-(2-этинилфенокси)-пропиленоксида-2,3 и 8,9 г (0,1 моль) 2-амино-2метил-1-пропанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и дважды извлекают эфиром. Солянокислую фазу подщелачивают

20 /о-ным раствором едкого натра и осаждающееся масло растворяют в простом эфире.

После промывания, сушки и упаривания простого эфира остается маслянистый остаток, который растворением в этаноле и смешиванием с соляной кислотой в эфире осаждают в виде гидрохлорида. Очищают полученный продукт перекристаллизацией из этанола и простого эфира. Выход 6,5 r; т. пл. 139 — 141 С.

Пример 6. 1- (2-Аллилоксифенокси) -2-окси-3-(2-метил-2-оксиэтил)-аминопропан - гидрохлорид.

10,4 r (0,05 моль) 1-(2-аллилоксифенокси)пропиленоксида-2,3 и 11,3 г (0,15 моль) 1-аминопропанола-2 растворяют в 80 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения, После отгонки растворителя остается твердый остаток. Двукратной перекристаллизацией из уксусного эфира и петролейного эфира (40 С) вещество очищают. Основание растворяют в ацетонитриле и осаждают соляной кислотой в эфире в виде гид рохлорида. Выход 8,2 г; т. пл. 82 — 85 С.

П р и м ер 7. 1-(2-Аллилоксифенокси) -2-окси-3-(1-метил-2-оксиэтил)-аминопропгн.

Это соединение получают по примеру 4 из

1-(2-аллилоксифенокси)-2,3 - пропиленоксида путем аминолиза с 1-метил-2-оксиэтиламином.

Температура плавления полученного соединения 105 †1 С (основание).

419024

Б

Пример 8. 1- (2-Пропаргилоксифенокси)—

2-окси-3-(1,1-диметил-2-оксиэтил) - амипопропан-гидрохлорид.

Аналогично примеру 1 взаимодействием

1- (2 - пропаргилоксифенокси) - пропиленоксида-2,3 с 1,1-диметил-2-оксиэтила мином получают указанный аминоспирт, т. пл. 63 — 66 С.

Пр и м ер 9. 1-(2-Пропаргилфенокси)-2-окси-3- (1-метил-2-оксиэтил) -аминопропан.

Указанное соединение синтезируют по способу, описанному в примере 8, путем взаимодействия 1- (2-пропаргилоксифенокси) - прониленоксида-2,3c I-метил - 2 - оксиэтиламином.

Тем пература плавления полученного соединения 81 — 84 С (основание).

Пример 10. 1- (2-Этинилфенокси-2-окси-3(1-метил-2-оксиэтил) -аминопропан - гидрохлорид.

Указанное соединение получают путем аминолиза 1- (2-этинилфенокси) -пропиленоксида-2,3 с 1-метил-2-оксиэтиламином аналогично примеру 5. Температура плавления полученного соединения 89 — 91 С.

Пример 11. 1- (2-Цианофенокси) -2-окси-3(2-оксипропил) -аминопропан-гидрохлорид.

Аналогично примеру 1 1- (2-цианофенокси)пропиленоксид-2,3 подвергают взаимодействию с 2-оксипропиламином. Температура плавления полученного соединения 112 — 116 С.

Пример 12. 1- (2-Циано-5-метилфеноксп)2-окси-3-(2-оксипропил) -аминопропан - гидрохлорид.

1- (2-Циано-5-метилфенокси) -пропиленоксид2,3 в условиях примера 1 подвергают взаимодействию с 2-оксипропиламином. Температура плавления полученного соединения 143 — 147 C.

Пример 13. 1-(2-Метокси-4-цианофенокси) -2-окси-3- (1-метил-2-оксиэтил) - аминопропан-гидрохлорид.

10 г (0,05 моль) 1- (2-метокси-4-цианофенокси)-пропиленоксида-2,3 растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 4 г 2-амино-1-пропанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой.

Нерастворимые частицы отфильтровывают.

Фильтрат подщелачивают 20 /о-ным раствором едкого натра и трижды экстрагируют уксусным эфиром путем встряхивания. После промывки, сушки и упаривания растворителя остается кристаллический остаток. Растворением основания в этаноле и смешением с соляной кислотой в спирте получают гидрохлорид.

Из этанола путем добавки простого эфира осаждают гидрохлорид. Последний трижды перекристаллизовывают из этанола и простого эфира. Выход 2,1 г; т. пл. 147 С.

Пример 14. 1- (3,4-Метилендиоксифенокси) -2-окси-3- (1,1-диметил-2-оксиэтил) — аминопропан-оксалат.

13,6 г (0,07 моль) 1- (3,4-метилендиокси)пропиленоксида-2,3 и 8,9 г (0,1 моль) 2-амина-2-метил-1-пропанола растворяют в 200 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обрат5

65 ным холодильником до кипения. После отгонки этанола остаток смешивают с водой и подкисляют разбавленной (1: 1) соляной кислотой. Кислую водную фазу дважды извлекают эфиром. Водную фазу подщелачивают 20 /оным раствором едкого патра и трижды извлекают эфиром. После промывки, сушки и упаривания простого эфира остается маслянистый остаток. Остаток растворяют в ацетоне и щавелевой кислотой осаждают оксалат.

Последний перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,8 г; т. пл. 168 С.

Пример 15. 1- (2-Метокси-4-цианофенокси) -2-окси-3- (1,1-диметил-2-оксиэтил) - аминопропан-гидрохлорид.

Аналогично примеру 13 взаимодействием

1- (2-метокси-4-цианофенокси) - пропиленоксида-2,3 с 2-амино-2-метил-1-пропанолом получают указанный выше аминоспирт, т. пл.

128 †1 С.

Пример 16. 1-(2-Метоксикарбонилфенокси) -4-оксн-3- (1-метил-2-оксиэтил) - аминопропан.

1- (2-Метоксикарбонилфенокси) - пропиленоксид-2,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-1-пропанолом, как это описано в примере

13. Температура плавления полученного соединения 81 С.

Пр и мер 17. 1-(2-Метоксикарбонилфенокси) -2-окси-3- (1,1-диметил-2-оксиэтил) — аминопропан, Это соединение получают аналогично примеру 13 взаимодействием 1-(2-метоксикарбонилфенокси)-пропиленоксида-2,3 с 2-амино-2метил-1-пропанолом. Температура плавления полученного соединения 96 С.

Пример 18. 1- (2-Оксиметилфенокси) -2окси-3-(1,1-диметил-2 - оксиэтил) - аминопропан.

Аналогично примеру 13 осуществляют взаимодействис 1- (2-оксиметилфенокси) -пропиленоксида-2,3 с 2-амино-2-метил-1-пропанолом.

Полученное основание можно отгонять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.

П ip и м е р 19. 1- (2-Оксиметилфенокси) -2окси-3- (1-метил-2-оксиэтил) -а минопропан.

1- (2-Оксиметилфенокси) -пропиленоксид - 2,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-1-пропанолом. как в примере 13. Полученное основание можно отгонять лишь при разложении.

Оно не образует кристаллической соли.

Пример 20. 1- (3-Оксиметилфенокси) -2-окси-3- (1-метил-2-оксиэтил) -а м инопропан, Вышеуказанное соединение получают пугем аминолиза 1- (3-оксиметилфенокси) -пропиленоксида-2,3 с 2-амино-1-пропанолом, как в примере 13. Полученное основание можно отго,нять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.

Пример 21. 1- (3-Оксиметилфенокси) -2окси-3-(1,1-диметил-2-оксиэтил)- аминопропан.

1- (3- оксиметилфенокси) — пропиленоксид-2,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом, как в примере 13. Получен419024

К3 б ОСНОВ СНОН СН2-МН В4

Температура плавления, С

R4

R) — сн(с,н,) сн,он — С(сн,) — сн,он — с(сн ) — сн,он — Сн(СНз) — СНаон

Н

Н

Н

Н

Н

4-CI

2 — Снд — С=СН

2 — СН вЂ” СН=СН, 2 — CN

4 — COOH — СН(СН,) — СН,ОН вЂ” сн(сн,) — сн,он

Н

Н

3 — ЫН

4 — NHä — С(СНз) — СНвОН

4 — COOH — С(СНз) — СН ОН

C(CH ),— CH OH

С(СН3)в СНяон

Н

Н

N

Н

3 — NH2

4 — NH

2 — NF12 — сн(сн ) — сн,он — сн(сн,) — сн,он

2 — NH

2 †

4-CI

Предмет изобретения. 11 — ОСН вЂ” 1

R

ОСН вЂ” .Н(Л«Н2 NH Rs

-СН вЂ” СН

15

Составитель Т. Власова

Техред Т. Миронова

Редактор 3. Горбунова

Корректор В. Кочкарева

Заказ 2136/3 Изд, № 584 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр Сапунова, 2 ное основание можно отгонять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.

Способ получения 1-фенокси-2-окси-3-оксиалкиламинопропанов общей формулы где R> — группа (СНз) x — CN; (СН,) z — NHg или (СНз)х44 — ОН, где Х вЂ” О, 1, 2 или 3;

СООКз, где Кз —,водород или алкил с 1—

4 атомами углерода, или алкенил, алкинил, алкенилоксил, или алкинилоксил с 2 — 5 атомами углерода;

К вЂ” водород, галоген, алкил или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2 — 5 атомами углерода, циано- или нитрогруппа или

R> и R вместе — метилендиоксигруппа;

Кз — водород, галоген или алкил, или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода;

R4 — разветвленный или неразветвленный оксиалкил с 3 — б атомами углерода, их солей

По способу, описанному в предыдущих примерах, можно получить также соединения общей формулы l, приведенные в таблице.

78 — 81

63 — 64

102 103

168 †1 (Гидрохлорид) 142 †1

196 (Гидрохлорид) 168 (Гидрохлорид) 123 †1

205 †2 (Яигидрохлорид) 196 — 198 (Лигидрохлорид) 113 — 114 или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, R> и R3 имеют вышеуказанные значения;

Z — группа или — СНОН вЂ” СНз — Hal, где Наl — галоген, подвергают взаимодействию с алкиламином

20 общей формулы NHg — R4, где К4 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, или сложного эфира, в виде рацемата или оптически актив25 ного антипода.