Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей, или их эфиров

 

ОП ИСАНИ Е (11) 584788

Союз Советских

Социалистических

Республик:

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 3 Ц) 375 (21) 2119549/23-04 (23) Приоритет - (32) 01р4.74 (31) 45649) (33) Сщ (51) М. Кл.

С 07 2 501/04

С 07 9 501/60

1 вврДврвтввввиВ вв@втвт

Свввтв Мввввтрвв ССОР вв двввв вввбрвтвввО

I втярытвв (43) Опубликовано 1>277 Бюллетень № 46 (53) УДК

547. 869.07 (088.8) (45) Дата опубяиковаиия описания 1 0178, Иностранец

Робин Дэвид Грэй Купер (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Эли Лилли Энд Компани (США) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УРЕИДОЗАМЕЩЕННЫХ

ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспорановых производных, которые обладают антибактериальной активностью и поэтому могут найти. применение в медицине. 5.

В литературе известен целый ряд .уреидозамещенных цефалоспорановых соединений, обладающих антибактери» альной активностью.

Однако до сих пор не было. описано 10 уреидоэамещенных цефалоспорановых соединений, имеющих гетероциклическую тиометильную группу в третьем положении тиазинового кольца цефалоспорина.

Согласно изобретению предлагается (б основанный на известной реакции ацилирования аминов способ получения уреидоэамещенных цефалоспорановых соеди.нений общей формулы 1 или тиадазола ВТ вЂ” я где

- он,-o(-т где Ч вЂ” алкил, содержащий

1-4 атома углерода, фенил и когда R — водород, их солей, или эфиров. Эти соединения, в отли- . чие от известных аналогичных соедине. ний обладают не только высокой сте пенью активности против грамположите льных организмов, но и высоким уров нем активности против широкого спектра.грамотрицательных микроорганизмов, которым не обладают известные в этой области соединения. о оожооооноонн Т

0 1 т СНЯ $3в

00R а 25 где R — водород или метил, Й вЂ” фенил, оксифенил, галоидфенил, оксиэамещенный галоидфенил, тиенил, 2

ft — остаток тетразола Н вЂ” и

1 (I

gr3 з

Т — низший алкил содер3

t жащий 1-4 атома углеро да, Я — водород, инданил, фталидил, ацилоксиметил общей формулы

584788

Предлагаемый способ заключается в то, что 7-глициламидоцефалоспорановое соединени общей ф рмулы 11

NH>CMoMH

Я О N

Соои где Н иН1 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сое диненисм общей формулы 01 .

1 Ф

О

-где А — группа -К:С О ияи-Щ-g< бм, Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде солей, или в виде эфиров.

В приведенной формуле 1 термин оксифенил относится к 3- или 4-мо« иооксифенильным группам и к 3,4-диокси- и 2,4-диоксифенилгруппам. Термин галоид-фенил относится к фтор-, хлор- и бромфенильным группам, таким как 4-хлорфенил, 4-бромфенил, ;3-хлор фенил, 3,4-дихлорфенил или 4-фторфенил.

Оксизамещэиищй галоидф&нил Относится к З-хлор-.4-оксифенилу., 3,5-дихлор-4-оксифенилу, . Или 3,5-дибром

-4-оксифенилу. Тиенил ОтносМтся к, соответствующим 2- и 3- иэомерам ..таковых.

Как упоминалось выше, гетероцикли ческий радикал в - 3-.наложении цефемово-. го кольца заме цен; низшей алкильной группой с числом углеродных .атомов

1-4 °

Представителями этих групп.явля-. ются 1-метил-lH-тетразол-5-ильная группа, 1-этил-1Н-твтразол-5- ильная, группа, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ильная группа, 5-.иэопропил-l;3,4-тиа» диаэол-3-ильная группа и аналогичные, эамещенные ннэщим алкилом .тетразольные и тиадиаэольные. группы.

Соединения общей форцулы g, в которых R — водород, получают реакцией 7-фенилглициламидо-, или замещенного фенилглициламидо-3-тетразолтиометил- или тиадиаэолтиометилэамещенного цефалоспорина формулы Ц с иэоцианатом.

Соединения, в которых Й вЂ” метил, t получают ацилированием соединения формулы П с . М - (са.-фуроил)-К -метил карбамоилхлоридом.

Ацилирование глициламидоцефалоспо рина формулы Ц карбомоилхлоридом обычно проводят в инертном растворителе при (-15) 10 С в присутствии галонцоводородного акйептора.

MoryT быть успешно применены инертные растворители, такие как ацетонитрил и тетрагидрофуран. Галоидводородные акц пторы, в качестве которых могут использоваться третичные амины, триэтиламин и пиридин) спиртоокиси, такие как окись пропилена и окись бутилена, также применимы при ацилировании. Используют эквимолярные количества исходного вещества и карбамоилхлорида. В примере получения соеди. нения формулы J, где Q -метил, 7-(0 -фенилглициламйдо) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3-цефем-415

-карбоиовую кислоту суспендируют в сухом тетрагидрофуране и растворяют добавлением к суспензии бис-(триметилсилил)-ацетамида. Раствор охлажР дают до 0 С H дОбавляют. экэимолярное количество 1(-(сй. -Фуроил)- К -метилкарбамоилхлорида в тетрагидрофуране.

Смесь выдерживают на холоду при . перемешивании .в течение 2 ч, затем нагре. вают до комнатной температуры и продукт экстрагируют органическим растЯб ворителем, таким как зтилацетат. Исходный карбамоилхлорид получают реакцией с н-бутиллитием при (-78)" С, для получения соли лития и последующей реакцией соли лития с фосгеном.

30 Реакция протекает на холоде (-78) С в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Исходные вещества формулы tl такие как 7-тиенилглициламидо-, 7-фенилглищ циламидо- и 7-замещенный фенилглициламидо-3-гетероциклический тиометилцефалоспорин получают ацилированием

7-амино-3-гетероциклического тиометилзамещенного в ядре соединения це4п фалоспорина активным производным фе.нилглицина или замещенного фенилглн Мина, например хлорангидрида, в при сутствии акцептора хлористого водо рода, такого как триэтиламнн или угле4,кислый натрий.для получения исходного фенилглициламидоцефалоспорина. Реакция .исходного вещества Формулы g c фуроилиэоцианатом обычно протекает следующим образом, ® . Исходное соединение., формулы ф сус леидируют в инертном растворителе при 20-25 С и.добавляют.избыток сили лирующего агента, такОго как бис-(триметилсилил)-ацетамид (ВСА) или

® моиосилилацетамид. (МСА) для образо,вания гомогенного раствора. Могут применяться такие инертные растворители, как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ или диоксан. После поЮ

:лучения раствора силилированного про- изводного исходного вещества реакци. онную смесь охлаждают в сухой бане ледяного ацетона до (-75) †(-80) С. К охлажденному раствору добавляют в избытке изоциановый эфир. Затем реакбб ционную смесь оставляют на холоду при

584788 перемешивании в течение 3 ч, после чего нагревают до комнатной температуры. Добавляют метиловый спирт в реакционную смесь для разложения избыточного силилирующего агЕнта и затем смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления ле учих растворителей. Продукт реакции экстрагируют иб остатка с помощью этилацетата.

Продукт очищают кислотнощелочной промывкой и, при необходимости, подвергают дальнейшей очистке перекристаллизацией.

Для иллюстрации вышеописанного способа получения 7-амино-3-(1-метил-1H-тетраэол-5-илметил)-3-цефем-4карбоновую кислоту ацилируют фенилглицилхлоридгидрохлоридом в присутствии углекислого натрия для получения 7-фенилглициламидо-.3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-.4-карбоновой кислоты. Указанный продукт ацилирования реагирует затем с фуроилизоцианатом с последующим растворением продукта ацилирования фенилглициламнда в тетрагидрофуране с моносилнлацетамидом для получения соединения 1 .согласно изобретению, в. котором К:: †., . фена, R< замещенный 1-.метил-l Н-тетраэол Д я R -водород.

Соединения, : представленные формулой 1,:и которой Я -ацилоксиметиВ льная группа,:получены при реакции соли щелочного металла формулы с низшим алканоилоксиметилгалоидным соединением или с галоидметиловым эфиром бензойной кислоты. В качестве низших алканоилоксиметилгалоидных соединений могут применяться, например, хлорметилацетат, хлорметилпропионат, бромметилацетат, бромметилбутират, хлорметиловый эфир триметил.уксусной кислоты и подобные галоидометиловые эфиры низших карбоновых кислот с прямой и разветвленной алкиль,ной цепью содержащей 1-4 атома углеро« да.

Если Y — фенил, то аналогичным образом могут быть использованы бромили хлорметилбенэоат для получения бензоилоксиметилового эфира. Реакция происходит между солью цефалоспорановой кислоты формулы 1, например, натриевой или калиевой солью, с галоидометиловым эфиром в инертном растворителе при 20-55 С. Инертные растворители, которые могут быть при этом применены, включают, например, диметилформамид (ДХФ), диметилацета- мид (ДМАА), тетрагндрофуран, диоксак;

Например, 7-(А †(3-фуроил-1-уреидо) фенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтнометил)-3-цефем-карбоксилат натрия реагирует в водном растворе диметнлформамида с хлорметилаце яенные оксиалкилом соли аммония, например, образуЮщиефя.а этаноламйиом или диэтаноламином.. Предпочтительные фармацевтически приемиимые соли вклю4О ;чают соли щелочных металл6в, например соль натрия или соль кадия ° Фармацевтически пригоднЫе соди соедине» ния общей формулы получают методами, хорошо известными в синтеза цефало спорина. Например, свободная кислотная форма антибиотика нейтрализуется гидроокисью щелочного металла или карбонатом или гидроокисью аммония или желаемым алкиламином илн этаноламином для образования соли.

Соединения общей формулы Д представлены следующими кислотами и их нетоксичными, фармацевтическн пригод» ными солями:

7-(д †(3-А-фуроил-1-уреидо)-yt -фе® нилацетамидо) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-карбоновая кислота;

7-(d. †(3-д-фуроил-1-уреидо)-dL

-(4-оксифенил) -ацетамидо -3-(5-метил"

Ю -1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота

7-(a †(3-А-фуроил-1-уреидо)-d-(c -тиенил)-ацетамидо) -3-(1-этил-1Н-тетразол-5-илтиометнл)-3-цефем-486 карбоновая кислота; б

Ю

1б

ЯО

26

30 татом для получения ацетоксиметилового эфира цефалоспорановой кислоты.

5-Инданиловые эфиры формулы g получают этериФикацией цефалоспорановой кислоты с фенол-5-инданолом. Инданиловые эфиры могут быть получены обычнымн способами, применяемыми при синтезе сложных фенольных эфиров кар" боновых кислот.

Например, такое активное производ- ное цефалоспорановрй кислоты обраэовано с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты реакцией с 5-индаииловым спиртом.

Сложные фталидиловые эфиры формулы 7 получены реакцией бромфталида с солью цефалоспориновой кислоты, на пример с солью натрия или калия .

Получают известным способом при реак ции фталида с . N -бромсукцинимидом, Сложные ацилоксиметиловые эфиры фОр

Мулы являются эффективной формой ки< лот антибиотика для введения pet оя .

Фармацевтически приемлимые соли соединений, представленных общей формулой 1, получают методами, обычными в практике приготовления цефалоспорина. Представители фармацевтически приемлемых солей включают соли щелоч» ных металлов, например соли натрия, калия и лития, соли кальция, соль аммония, ннзшие алифатические соли аммония, .например соли, образующиеся с метиламином,:диметиламином, диэти ламином, нли ди-н-.пропиламином; заме7

584788

7-(сй †(3-а(. -Фуроил"-1-уреидо)-<-(Ы -,Фурил) -ацетамидо) -3-(5-изопроПил-1<3,4-тиадиазол-2-илтиометил-Зцефем-4-карбоновая ."ислота)

?-f@.-(З-6 -фуроил l-урейди)-g."(3-хлор-4-оксифенил)-ацетамидо -3-(1-метил-18-тетраэол-5-илтиометил)

-3-цефем-4-карбоновая кислота

7«4 (3- ф. фуроил-l-уреидо).- К- (3-оясифенил) -ацетамидсЯ-3- (5-метил

-1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислотау

7 /pe -(3- Фурокл-1-уреидо)- -(4-хлор..

-(1о4-циклогексадиен- 1-ил)-ацетамидо

-3-(1-катил-lН-тетразол-5-илтиометил), -3-цефем-4-карбоновая кислота

7- Ф-(3-фуроил-l-уреидо)-g.-(4-хлор мнкп) -ацетамидо)-3-(5-метил-1,.3,4тиадиазол"2-илтиометил)-3-цефем-4каРбоновае кислотау

7-AC-(3-sc-фуроил-l-уреидо)-а(.-(4.

-метилфенил)=ацетамидЯ -3-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-rregeM-4-карбонОвая кислотау

7-(ck-(З-oL,-фуроил-I-уреидо) -d, -,.

-(3,5-дихлоро-4-оксифенил)-ацетамидо -3-(1 метил-IH-тетразол-5-илтиометил}-3-цефем-4-карбоновая кислота .7- 4.-(3-4фуроил-1-уреидо)-еС,"(3-бромфенил)-ацетамидо) -3-(1-метил

-IН-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем- 80

-4-карбоновая кислотау

>-(А-(3-OL-фуроил-3-метил»1-уреидо)-ф -фенилацетамидо(-3-(1-метил

«IН-тераэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая. кислотау 36

7- f al. - (3- ф(."фуроил«З-метил-1-уреидо) -А -(d.-тиенил} -ацетамидо} -3-(5-метил- 1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил)-3-цефем4-карбоновая кислотау

7-(сА. -(3-а4фуроил-3-метил-1-уреи» 49 до)-сА.-(З-хлор-4-оксифенил) -ацетами- . до) -3-(1-метил-1Н-тетразол- 5-илтиоме тВл)- 3-цефем-4-карбоновая кислота

7-Ы."(3-aL-фуроил- 3-метил-1-уреидо)"O(.-(4-оксифеиил)-ацетамидо(-3-. ф

- {5-метил»1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, Пример 1. К суспензии

0,6693 г 7-фенилглициламидо"3-(1-ме,тил-IH-тетразол-5-илметил}-3-цефем- вя

-4-карбоновой кислоты в .100 мл. сухоro тетрагидрофурана добавЛяют избы. точный.моносилилацетамид для образования раствора. Добавляют молекулярное сито 4 А и смесь:,охлаждают в су- щ хой бане ледяного, ацетона, К охлаж.денной смеси при перемешивании добавляют избыточный фуроилизоцианат. Перемешивание продолжают на холоду в течение 2 ч и затем смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют, 50 мл метилового спирта и реакцион. ную смесь отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении

1 для удаления летучих растворителей.

Остаток растворяют в водном раство- 6 ре бикарбоната натрия и раствор экст" рагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют до рН 1,5-2,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют и затем разбавляют примерно равным объемом петролейного эфира для осаждения продукта, т.е. 7-(А-(3-с -фуроил-l-уреидо}-d.-фенилацетамидо1-3(I-метил-IН»тетразол-5-ил-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерного магнитного резонанса продукта, полученный в дейтерированном диметилсульфоксиде, был в хорошем. соответствии, показывая пики при ф, 5,10 и 8 5,70 для протонов

С вЂ” и, С>,- ф-лактама, мультиплеты при

4Г 4, 32 и 6 3,65 для протонов метилеиа и синглет при Ь" 4,00 для М -метилпротонов тетразольной группы.

@ Пример 2. К суспенэии

0,955 г 7-(4-оксйфенилглициламидо)-3

-цефем»4-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют йзбыток вуоносилйлацетамида. К полученному pa-, М створу добавляют молекулярное сито

4А Яйца:. и смесь охлаждают в сухой бане .лЕдяноГо ацетона. добавляют небольшой . избыток. ФУРоилнзоци аната прк перемешивании. Реакционную смесь перемйаив@ют на.холоду в течение 3 ч rr затем нагревакт: до комнатной температуры.-;:.добавляют метиловый спирт в количесТве 100 мл .и- затем вы паривают при понйженном давлении для удаления летучих:растворителей. ОстатОк растворяют в водйом растворе бикарбоната натрия. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой .до рН 2,0 и экстрагируют этнлацетатом„

Экстракт концентрируют и концентрат разбавляют петролейным эфиром для осаждения продукта реакции, 7-(с(.-(3-фуроил-1-уреидо)-4-оксифенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт далее очишают крис. таллизацией из. смеси метанола-диэти..лового эфира-пентана. ., .П- р и м е р 3. 7-(dt -(З-g.-фуроил-. 1-метилуреидо) -с(,-(З-хлор-4-окси фенил)-ацетамидо) -3"(1-метил-1Н-тетразол-5-нлтиометил)-3-цефем-4-карбо новую кислоту получают реакцией фуроилизоцианата с .7-(3-хлор-4-оксифенилглициламидо) -3-(1-метил-lн-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой..

Пример 4 По способу, описанному в примере 1, фуроилизоцианат реагирует с 7-фенилглициламидо-3-(5-метил-1,3,4-тетразол-2-илтиометил}-3-цефем-4-карбоновой кислотой для получения 7-f?-(3-сС-Фуроил-1-уреидо}-сС-фенилацетамидо1 -3-(5-метил-1,3,4

-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4:карбоновой кислоты.

584788

Пример 5. К суспензии 461 мг

7-фенилглициламидо-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацетонитрила, содержащей 2 мл окиси пропилена, добавляют при помешивании 1 мл бис-(триметилсилил) -ацетамида (ВСА) . Полученный оранжевый раствор охлаждают до

0 С и добавляют раствор в небольшом молярном избытке К вЂ (2-фуроил)-N -ме10 тилкарбамоилхлорида в 2 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч,на холоде и затем нагревают до комнатной температуры

Реакционную смесь подвергают фильтрации и к фильтрату добавляют метиловый спирт для расщепления избыточного бис-(триметилсилил)-ацетамида. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. рН смеси доводят до 2,0 и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат, упаривают для получения выхода продукта реакции 7- (†(3-4 -фуроил-3-метил-1-уреидо) — +-фенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол«

-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт подвергают кристаллизации из смеси ацетона-простого эфира и получают 156 мг очищенного продукта.

Пример 6. К раствору 511 мг

7-(3-хлор-4-оксифенилглициламидо)-3-.†(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) — 35

-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана и 1 мл бис-(триметилсилчл)-ацетамида добавляют раствор из 2 мл окиси пропилена и 8 мл ацетонитрила. Полученный раствор охлаждают 40 до 0 С и добавляют 2 мл К -(2-фуроил)— 14 -метилкарбамоилхлорида в 2 мл ацетонитрила.

Темную реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при 0 С при пере- 4я мешивании и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 3 мл метанола для связывания избытка силилового реагента. Фильтрат выпаривают и остаток щ растворяют в смеси этилацетата и воды.

При перемешивании рН смеси доводят до

2,0 разбавленной соляной кислотой. Ор- . ганическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный про; дукт реакции 7-td. †(3-сЦ>уроил-3-метил-1-уреидо)-at. †(3-хлор-4-оксифенил)— ацетамидо) -3-(1- метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту кристаллизуют из смеси этилацетата-диэтилового эфира-петролейного эфира, и выход кристаллического продукта составляет 74 мг.

Пример 7. 7-(c4. †(3-с "фуроил-1-уреидо-д-(а -тиенил)-ацетамидо3

-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карббновая кислота.

К суспензии из 467 мг 7-(at. †(а -тиенил) — с - -аминоацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл тетра-1 гидрофурана добавляют 2 r моно-(триметилсилил)-ацетамида (ИСЛ). Когда образуется ра"твор, к нему добавляют небольшие количества молекулярного сита для регулирования влажности и раствор охлаждают до О С. К холодному раствору добавляют раствор, состоящий из избыточного фуроилизоцианата в 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на холоду на 3 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывают и к фильтрату добавляют 5 мл метилового спирта, фильтрат выпаривают и остаток расслаивают этилацетатом и водой. Показатель водородных ионов устанавливают равным

2,0 разбавленной соляной кислотой и отделяют. органический слой. Органический слой подвергают обработке разбавленным раствором бикарбоната натрия до рН 7,2. Водный слой отделяют и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,0 при температуре ледяной бани. Подкисленный раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Экстракт сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона-диэтилового эфира-петролейно1 с эфира для получения первого выхода продукта, весившего 45 мг, и второго выхода весом 83 мг и дополнительно

24 мг продукта из фильтрата.

Пример 8 ° 7-fa(. — (3- о(.-Фуроил-3-метил-1-уреидо) — с(.— (2-тиенил) -ацетамидо) -3-(1-метйл-1Н-тетразол-5-илтиометил}-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Суспензию 234 мг 7-(с/ †(А -амино)—

-оС вЂ (Q(.-тиенпл)-ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл сухого ацетонитрила растворяют в 5 мл бис-(триметилсилил)-ацетамида и свет" ло-оранжевый раствор охлаждают до

0 C. К охлажденному раствору добавляют 2 мл окиси пропнлена и стехиометрический избыток И вЂ (о(.-фуроил)—

-a(„-метилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С и 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют метиловый спирт для расщепления силилирующего реагента. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом при рН 2,0

Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонадизтилового эфира-петролейного эфира и получают 114 мг продукта.

584788

1г — бн,— g(-у

О где 1 — алкил с С фенил, ког5 да Я вЂ” водород1 или их солей, или

2 эфиров, отличающийся

- тем, что 7-глициламидоцефалоспорин общей формулы П Н2Й446МН - — ч 1

0 "- ЩИ, СООН подвергают взаимодействию с соединен нием формулыЩ

Формула изобретения

СОУС Омно С Оин.

З . Я 0 > Сн,Ь, I щ, О где Й

R водород, метил; фенил, оксифенил, галоидфенил, оксизамещенный галоидфенил, тиенил; остаток тетразола ы имеют указанные значегде R,.р ния

Составитель С. Полякова

Техред М.Левицкая КорректоР C. Гарасиняк

Редактор Т. Девятко

Заказ 4625!721 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений общей формулы Т или тиадиазола у

4.(3-, где . R — низший алкил с С14

R — водород, инданил, фтали3

t дил, ацилоксиметил общей формулы группа — М = C = О иАи — N- (r

О

С1 и последующим выделением полученнйх .соединений в свободном виде или в виде солей, или в виде эфиров.