Способ получения производных цефалоспорина

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

»»639455

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 27.05.76 (21) 2127589/

/2362203 23-04 (51) Л!.Кл.- С 07 0 501/24

//g 61 К 31/545 (23) Приоритет 18.04.75 (32) 19.04.74

Государственный комитет (31) 462459 (зз) сшл по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.869.1.07 (088.8) (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень ¹ 47 (45) Дата опубликования описания 25.0179 (72) Автор изо бр етен ия

Иностранец

Дуглас Овербау Спрай (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли Энд Компани> (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

Д )

С.О зЕ

Предлагается способ получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенным спектром действия, которые могут найти применение в медицине.

Способ основан на известной в химии антибиотиков реакции получения эфиров взаимодействием, например, пенициллина или его соли с этилхлорформиатом, полученный при этом смешанный ангидрид обрабатывают 8-оксихинолином с получением соответствующего эфира пенициллина (1).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм.

Предлагаемый способ получения производных цефалоспорина обшей формулы: 15 где X — азидо, Х (С,— 66-алкил), фенилтио или бензилтиогруппа;

Ri — 2- пли 3-тиенил; 25

R2 — атом водорода, бензил, бензгидрил, п-нитробензил, 2,2,2-трихлорэтил, трегбутил, заключается в том, что соединение общей формулы

30 где А — остаток смешанного ангидрида формулы — ОСОО-алкпл, где алкил является С,— С;-алкилом;

Ri имеет указанные значения;

Р, имеет указанные значения, кроме атома водорода подвергают взаимодействию с реагентом формулы

Х вЂ” Т где Х имеет указанные значения;

Т вЂ” атом водорода или атом щелочного металла. в среде эфирного или хлорсодержащего органического растворителя при минус

13 — плюс 30 С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты илп ее эфира.

Пример 1. Бензгпдрпл 7-(2-тиенилацетамидо) -3-азпдокарбонпл-2-цефем-4 - карбоксплат.

K перемешиваемому раствору 0,283 г (0,468 ллоль) бечзгидрпла 7- (2-тпенилацетампдо) - 3 - этилкарбонилдиоксикарбонпл-2-нефом-1-карбоксплата в 20 мл тет639455

25 а1СОЫН 8 ! — i:î — И

О А

С0 й2

НПО Заказ 1090/1516 Изд. № 341 Тираж 517 Подписиое

Тип. Харьк. фпп. пред. «Патепт» рагндрофурана при комнатной температуре добавляют 0,12 г (1,85 моль) азида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин и затем добавляют этнлацетат. Раствор промывают водой и рассолом и последовательно сушат над сульфатом натрия. При выпаривании досуха получают 265 мг ацилазнда ь ш1де коричневой пены.

О !

ИК-спектр (СНС!): 2143 с.и -- (С вЂ” Мз) н 1785 см — (P-лактам С =- О) .

П р н м е р 2. Бензгидрил 7-(2-тианилацетамидо) -3-фенилтиокарбонил-2 — цефем4-карбоксилат.

К охлажденному до минус 10 С раствору 0,267 г (0,5 лтл1оль) бензгидрила 7(2-тиенилацетамидо) -3-карбокси - 2-цефем4-кароокснлата в 25 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 0,152 г (1,5 ммоль) N-метилморфолина. Реакционную смесь охлаждают до минус 20 С и добавляют 0,135 г (1,25 ммоль) этилхлорформната. Смесь перемешивают при 0 С

30 мия, затем охлаждают до минус 10 С и добавляют 0,165 г тиофенола. После перемешивапия смеси при 0 С в течение 1 час добавляют этилацетат, раствор промывают последовательно водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривании досуха получают продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением толуола/этилацетата и получают 0,208 г (66,5%) указанного продукта:

ИК-спектр (CHCI3): 1798 см (P-лактам, С=О).

Пример 3. Бензгидрнл 7-(2-тиенилацетамидо) -3- (N,N - диметилкарбоксамидо)2-цефем-4-карбоксилат. f(охлажденному до 5 С раствору

0,724 г (1,305 ммоль) бензгидрила 7- (2-тненилацетамидо) -3-карбокси-2 - цефем — 4карбоксилату натриевой соли в 40 мл метиленхлорида с двумя каплями диметилформамида добавляют при перемешивании раствор 0,0430 г (3,4 ммоль) оксалилхлорида в 3 мл метиленхлорида. Смесь оставляют на 1 ч, затем выпаривают досуха в вакууме при низкой температуре. Остаток растворяют в 25 мл метиленхлорида и массу охлаждают до минус 73 С. К раствору добавляют раствор 0,147 г (3,26 л моль 1 диметиламина в 3 мл холодного метиленхлорида. Темно-коричневый раствор перемешивают при минус 73 С в течение

20 л ин, затем добавляют 3 мл 1 н, соляной кислоты. Смесь нагревают до 10 С, добавляют этплацетат и последовательно промывают 1 н. соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия (2 раза), рассолом, сушат над сульфатом натрия. При выпаривании в вакууме досуха получают 0,883: коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из ацетона-гексана и получают 0,369 г (51%) бензгидрила

7- (2-тиенилацетамидо) -3 - (N,N - диметил. карбоксамидо) - 2-цефем-4-карбокснлата в

10 виде хлопьев.

Найдено, % С 62,22; Н 4,37, N 7,46.

CggHgyNg0gSg

Вычислено, %: С 62,46; Н 4,26; N 7,54.

15 Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы где Х вЂ” азидо, N(C< — Сб-алкил)2, фентилтио или бензилтио;

Ri — 2- или 3-тиенил;

Rz — атом водорода, бензил, бенз30 гидр ил, п-нитробензпл, 2,2, 2-трихлорэтил, трет-бутил, о т л и ч а ющ и и ся тем, что соединение общей формулы

40 где А — остаток смешанного ангидрида;

R имеет указанные значения;

R имеет указанные значения, кроме ато45 ма водорода, подвергают взаимодействию с реагентом формулы

Х вЂ” Т, где Х имеет указанные значения;

50 Т вЂ” атом водорода или атом щелочного металла, в среде эфирного или хлорсодержащего органического растворителя при минус

13 — плюс 30 С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты, или ее эфира.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании № 1255034, кл. С 2 А, опублик. 1972.