Способ получения сложного эфира 3-замещенной метил-7- ациломидо-7-метокси-2-цефем -4- карбоноаой кислоты

 

bъе.: -v..- 4Ì

:."у ем f )

О и И С А Н И Е („) 889918

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту—

:(22) Заявлено11.07.72 (21) 1810094/23-04 (23) Приоритет — (32) 14.07.71 (31) 162703 (33) США (43) Опубликовано25.01,78.Бюллетень ¹ 3 (45} Дата опубликования описания 30.01.78 (51) М, Кл.2

С 07 D 501/04

С 07 О 501/24//

//А 61 К 31/545

Государственный номнтет

Совета Инннстроа СССР во делам нэаоретеннй и открытнй (53) УДК 547.86. .07 (088.8) Инос транцы

Тереза Юлей Ченг {Китай), Сандор Каради, Симон Хайден Пайнз изобретения и Мейер Шлезингер (США) Иностранная фирма

Мерк энд Ко, ИНК (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА З.-ЗАМЕШЕННОЙ

МЕТИЛ-7АИИЛАМИЦО-7-МЕ ГОКСИ-2-ЦЕФЕМ-4-КА РБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ нсо R (HN соотг, сн,ocok и имеют значения, приведенные

l выше., Ф

R - аминогруппа или низший алкил; ол подвергают взаимодействию с галоидводород.ной кислотой формулы НХ, где Х вЂ” хлор, бром, йод, или с азотистоводородной кислотой, соот ветственно в инертном органическом растворителе при температуре от -10 до +3СРС.

Нз о (I ) сн х

Rg где Й вЂ” ацильный остаток формулы

Кзсо;

Изобретение относится к способу получ ния новых производных цефалоспоринового ряда, которые яы)яются полупродуктами при синтезе цефалоспориновых антибиотиков.

Известен способ получения цеФалоспорино- 5 вых производных, имеющих в положении 3 галоидный заместитель f1 ).

Целью изобрете ия является разработка способа получения новых производных цефалоспориновой кислоты, расширяющих арсенал l0 полупродуктов для синтеза антибиотиков ц фи)оспори)ювого ряда.

Это достигается способом получения сложна)х эфиров 3-замешенной метил-7-ациламидо-7-метэкси-2-цефем 4 карболовой кислоты общей формулы

Rg — бензил, п-оксибензил, I). -аминобензил, 2-тиенилостаток;

Х вЂ” хлор, бром, йод, азидогруппа;

Rg — защитная группа, выбранная из

) трихлорэтила, трет-бутила, бензоилметила, п-метоксибензила, бензила, бензгидрила и метокс име тил а, отличающийся тем, что соединение общей формулы

589918

При использовании способа предусматри вается обработка эфира 3-карбамоипоксиметил (или 3-низший алканоип-оксиметил)-7-ациламидо-7-метокси-2-цефем 4-карбоновой кислоты гипоидводородной кислотой, например, бромистоводородной, соляной, иодистоводородной и т.п. Кроме того, вместо га- лоидводородной кислоты можно применять другое соединение с активным водородом„ например азотистоводородную кислоту.

Иля увеличения реактивности этих активных водородсодержащих соединений можно

IlP именять катализатор реакции, например надхпорную кислоту.

Реакцию с гапоидводородной кислого - 15 ипи другим соединением, содержащим активный водород, проводят в любом растворителе, в котором реагенты растворимы и инертны или почти инертны, например, в метипенхлориде, тетрагидрофуране, хлороформе, четыреххлористом угпероде, бензоле,.гексане, диэтиловом эфире и т.п. Реакцию ведут при температуре от -10оС до +30 С. длитель ность реакции меняется в зависимости от . температуры реакции и может составлять от, 25

5 мин до 25 час однако при температуре в диапазоне от О С до 5 С реакция обычно

Ь заканчивается. в течение 15 час.

Пример 1. Бензилгидрильный эфир;

7-метокси-3-метоксиметил-7-(2-тиенил апет -30 амид )-2-ц(ефем- 4-к ар бокс и- 1-окис и.

A) Бензгидрильный эфир 3-карбамоилоксиметил-7-ме токси-7- (2-тиенип ацетамид) -2-цефем-4-карбоновой кислоты.

1,0 r бензгидрильного эфира 3-карбамо- З5 ипоксиметил-7-метокси-7- (2-тиенип ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты помещают в колонку с 20,0 r фпорисила,. заполнен-, ную бензолом. Через колонку в течение ночи пропускают раствор 10(6-ного этипацетао 40 та в бензопе. Образующийся таким образом

-vaoMep эпюируют 0(ным этипацета- том в бензопе. После испарения получают чистый продукт со следующими физическими

45 .характеристиками., ЯМР: (растворитель CllCf > }C$ = 6,32 (2-Н, cL, .()л = 2Н }, 5,10 (4-Н, d e

J„g - 2Ну), 6,32 (6-Н), 3,40 (7 — ОСН, 3 ), 4,52 (10 Н2 Б ), 3,82 (13-Нй, В) Бензгидрипьный эфир 3-бромметил-7-метокс и-7- (2 — тие пил аце тамидо) -2-цефем-4-карбоновой кислоты.

В систему, изолированную от атмосферной влаги по каплям добавляют насыщенный э

55 раствор 0,0132 моля бромистого водорода, в 110 мп метиленхлорида к 0,0056 моля перемешиваемого холодного (на льду) раствора бензгидрильного эфира 2-карбамоипоксиметил-7-метокси-7-(2-тиенилацетамидо)60

-2-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мп метиленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь упаривают до 3U мп и используютт.

С) Бензгидрипьный эфир 7-метокси-3-ме токс име тип-7- (2-тиенил апет ам ид о) -2-цефем-4-карбоновой кислоты, Метиленхлоридный раствор бензгидрипьного эфира 3-бромметип-7-метокси- (-(2-тиенилацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты из стадии В и 29,5 г карбоната кальция перемешивают при О С и по каплям добавцяо ют 50 мп метанола. Смесь перемешивают е)це 1,5-час и распределяют между метипенхлоридом и 5%-ным водным. раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 3 r сырого продукта.

его очищают хроматографией на колонке и получают 2,3 г чистого бензгидрипьного эфира 7-э етокси-3-метоксиметил-7-(2-тиенип ацетамидо)-2-цефем 4-карбоновой кислоты.

ЯМР: (растворитепь CAC65 } б = 6,2 (2-Н, С(э. Тлв = 2Hz)э 5э1 (4-Hâ,с(. э

Удй = 2Hz), 538 ) (6-Н, Я ) ° 3,39 (7-ОСНЪ, 5 ), 3,8 (10-Н, Ь ), 3,1 (10-ОСН, Я ), 3,82 (13-Н, d Jpв =10Hz).

Пример 2. Бензиповый эфир 3-метокс иметил-7- (.2-тиенип аце там идо) -2-цефем-4-кар бокси-1- окиси

А) Бензиповый эфир 3-ацетоксиметип-7— (2-тиенилацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты.

100 мл бензилового эфира 3-ацетоксиметил-7-(2-.тиенилацетамидо}-3-цефем-4-карбойовой кислоты помещают в колонку с ФпоРисипом с 2 г бензопа. В течение ночи через колонку по каплям пропускают 10%ный раствор этипацетата в бензопе. Образующийся и -изомер элюируют смесью (3:

:10) этипацетата и бензола. После отгонки растворителя получают 82 мг чистого бензилового эфира 3-ацетоксиметил-7-(2-тиенипацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты. Тонкоспойная хроматография дает ollно пятно.

ЯМР: (растворитель СЦС ) О = 5,58 (7-Н э ф ) э 5э2 (6 Нэ (. () ° 6э 37 (2-Н»

d.å,Z„s= 1Ну}э -5301 (4-Н4 dэ, лв=

= 1H2)), 4,58 (10-Н>э 5), 3,80 (13-Н2, Ь )э 1,97 (-О-С = О, 5 ).

В) Бензиловый эфир 3-бромметип-7-(2-тие ниц аце там идо) -2-цефем-4- к и рбоново и кислоты, Охлажденный раствор (на льду) 77 мг (0,15 моля) бензипового эфира 3-ацетоксиме тип-7- (2- тиенил аце там идо) -2-цефем-4-, карбоновой кислоты перемешивают при добавлении по каплям 0,5 мл бромистого водорода в (0,32 ммопя) метиленхпорида. Реакцию заканчивают через 50 мин простым барботи589918

СНЗХ

HSING

Составитель Е. Зинченко

Редактор Н. Разумова Техред M. левицкая Корректор

Заказ 413/41 яра .5,5 ф Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по .делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рованием избытка бромистого водорода с азотом. После отгонки растворителя получают бензиловый эфир 3-бромметил-7-(2-тиенилацетамидо)-2-цефем 4-карбоновой кислоты. 5

Пример 3. Бензгидрильный эфир

3-азидометил-7-метокси-7-(2-тиенил ацеч ам яд о) -2-цефем-4-к арбоновой кисл оты.

Смесь 0,212 г бензгидрильного эфира

3-карбамоилокси-метил-7-метокси-7-(2-ти- 10 енил ацетамидо) -2-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,36 r надхлорной кислоты в 6 мл тетрагидрофурана и 28 мл 0,18N .азотистоводородной кислоты в метиленхлориде пере-, мешивают в атмосфере азота 9. час. Реакци- 15 онкую смесь поомывают 5%-ным водным раст» вором бикарбоната натрия, затем — насыще ным раствором хлористого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над безводным сульфатам натрия, фильтруют и отгоняют . 20 растворитель. Сырой продукт очищают xp0-. матографированием через колонку с силика-4 гелем С и получают почти чистый бензгидрильный эфир 3-азидометил-7-метокси-7-(2-тие пил аце т ам идо) -2-цефем-4-к арб оновой кислоты, Найдено, Х>. С 58, 4; Н 4,72; Х 12,36.

Вычислено,",4: С 58,4; Н 4,35; Я 12,32.

Формул а изобретения

Способ получения сложного эфира 3-замещенной метил-7- адил амидо-7-метокс и-2-цефем- 4-карбоновой кислоты общей формулы

35 где (? - ацильный остаток формулы R>CO;

R — бензил, п-оксибензил, п-аминобензил, 2-тиенилостаток;

Х вЂ . хлор, бром, йод, азидогруппа;

R2 — защитная группа, выбранная из триклорэтила, трет-бутила, бенэометила, и-мет оксибензила, бензила, бензгидрила и ме оксиметила, отличающийся тем, что соединение общей формулы л

O QggR Н20 0) Ч

2 где я и ц имеют приведенные выше зна2 чення;

К вЂ” аминогруппа или низший алкил, Ч подвергают взаимодействию с галоидовородной кислотой формулы НХ, где Х вЂ” хлор, бром, йод, или с азотистоводородной кислотой соответственно в инертном органическом раствоо, о. рителе при температуре от -10 C до +30

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СБА М 3637678, кл. 260-24 3, 25.01.7 2.