Способ получения карбаматов

Авторы патента:

C07D501/34 - с 7-аминогруппой, ацилированной карбоновыми кислотами, содержащими гетероциклические кольца

C07D501/04 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную циклическую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (1 1) 689922

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.08.72 (21) 1821346/23-04 (51) М. Кло

С 07 3Э 501/56 (23) Приоритет - (32) 25,08.7 1 (3 l) 174Р49 (33) США (43) Опубликовано 25.01.78.Бюллетень. № 3

< (45) Дата опубликования описания 03,02 78

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делан изобретений и открытий (53) УДК 547.869.07 (088.8) ИностранцыСтс Фей Марбург и Янос Коллонич (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Мерк енд Ко, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТОВ

Изобретение относится к способу получения новых карбаматов цефалоспоринов, которые могут найти применение в синтезе це ралоспоринов с ценными фармакологическими свойствами. Ь

Известна реакция удаления защитной ацильной группы восстановлением цинком в присутствии кислоты для соединений с лабильными группировками (lj. цель изобретения - получение карбаматов Ip цефалоспоринов, которые могут найти применение в синтезе фармакологически активных веществ.

Это достигается тем, что по предложенно» му способу получения карбаматов общей фор-1Ь мулы -сн,с-ни II

СН ОН

С-Ий (I

СН,ОСОИНСОО "3 сн с-ин

Сн ОСОКН зе

СООН где 3 имеет указанное значение, Я,а-2,2,2-. трихлорэтил или бензоилметил обрабатывают цинком или цинковой пылью о

ЗЕ в присутствии кислоты при 0-40 С.

СООН где,Я - водород или метоксигруппа

3-оксиме тилцефалоспорин формулы

СООН где Ц„ имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы ч,нс о где Q> - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или бензоилметоксикарбонил, в среде растворителя, полученный Р -замещенный карбамат общей формулы

589922

4 как дихлорэтилен. Изоцианаты получают путем медленного добавления к охлажденному о (до 0 С) раствору карбамата в дихлорэтиле хлористого оксалила. По окончании добавления хлористого оксалила раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10-20 ч, после чего растворитель испаряют и изс цианат получают путем вакуумной дистилляции.

Бензил, трет, бутил- или Vt -метоксибензилкарбаматы могут быть получены извесь ными способами 2,2,2-галоидэтилкарбаматы получ ают реакцией тригалоидэтоксикарбонилхлорида с аммиаком в водной среде при рН окэло 9,8.

Пример 1. Получение 2,2,2-трихлор этоксикарбонилизоцианата.

А. Получ ение 2,2,2-трихлорэ гилкарбамата.

К смеси 17 мл концентрированного водно го аммиака и 17 мл воды при перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляю 10 мл

2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида порциями IID 1 2 мл с такой скоростью чтобы

5 температура поддерживалась ниже 20 С.

Образуется белый осадок. Для поддержания рН 9,8 добавляют еше 4 мл концентрирован ного аммиака. По экончанйи добавления перемешивают еще 1 час, после чего оса» док отфильтровывают, pacraopsnor в хлористом метилене, сушат безводным сульфатом

;магния. Пэсле упаривания получают 12,9 r

2,2,2-трихлорэтилкарбамата. Перекристалли» зация из циклэгексана дает аналитически чистый образец (иглы), r. пл. 62-64 С.

Б. Получ ение 2,2,2-трихлорэтоксикарбоннилизоцианата.

2,2,2-трихлорэтилкарбамат 25,1 г (131 ммоль) растворяют в 100 мл сухого дихлэрэтилена, охлаждают до 10 С и доо бавляют 15,5 мл хлористого DKcBJIBBB в

100 мл дихлэрэтилена. Раствор доводят до комнатнэй температуры и затем кипятят а . обратным холодильником в течение 16 часов. Осаждается твердое вещество,. Затем отгоняют 185 мл дихлорэтилена, остаток ,фильтруют и перегоняют в вакууме. Собирают фракцию т.кип. 60-69 С (9 мм рт.ст.) о и получают 12,33 r трихлорэтоксикарбонилизоцианата (Д = 1.,6).в виде подвижной, черезвычайно гигроскэпичной жидкости.

Используя 2,2,2-трибромэтоксикарбонил» хлорид, аналогично этому примеру получают

2,2,2-трибромэтоксикарбонилизоцианат.

Пример 2. Получение 3-карбамэилэксиметил-7- (2-тиенилацетамидо)-3цефем-4-карбонэвой кислоты.

А. Получение 3-(.И )=(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-карбамаилоксиметил (-7») (2-тиенипацетамидо)-3-иерем-4- арооновоф .кислоты. Калиевую сопь 3-оксиметил-7-(2»

При восстановлении, кроме цинка в присутствии кислоты, могут быть испэльзэваны и другие средства.

Например, бензилоксикарбонильная группа может удаляться гидрированием водородом в присутствии катализатора платиновой группы, например палладия, Трет. бутилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбэнильная группа и метоксибензильная группа

yoryr легко удаляться при обработке трифтэруксусной кислотой и анизолом. Трифторацетильная группа легко удаляется гидролизэм, э-нитробензилоксикарбонильная группа легко удаляется УФ-облучением.

Получение промежуточного имидодикарбоксилата или g -гидрокарбилкарбамоилоксип роизводного (Ш)проводится путем смешения спирта с изоцианатом, предпочтительно в

45 таком растворителе, как хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т. и.

Предпочтительно проводить реакцию в отсутствии влаги и с использованием избытка изоцианата для получения максимального выхэда промежуточного продукта. Реакцию

D можно проводить при 0-100 С. Однако в начале добавления изоцианата предпочтитель-. на низкая температура, так как реакция слег ка экзотермична. Условия для проведения этого процесса частично зависят or используемого исходного спирта. Удаление защитной группы и ее замена водородом легко выполнимы. Изоцианаты получают реакцией соот» ветствуюшего карбамата с хлористым оксали-60 лэм, предпочтительнее в гаком растворителе, На первой стадии синтеза могут быть использованы изоцианаты, в которыхй -.лабильная группа, легко замешающаяся йа вс» дород (например) гидрокарбильная или замешенная гидрокарбильная, такая как бензгидрильная, замешенная бензгидрильная, ацильная группа карбоновой кислоты (например трифтэрацетильная или гидрокарбилоксикарбонильная или замешенная .гидрэкарбилоксикарбонильная группа), B качестве за» ц мещенной гидрокарбилоксикарбонильнэй предпочтительна гидрокарбильная группа, в кото рой один или более атомов водорода замещены галоидом или алкоксиалкилом.

Из изоцианатэв наиболее предпочтительны

2,2,2-трихлор- или трибромэтэксикарбонил, . бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет. бутилэксикарбонил, и-метоксибензилэксикарбонил, бензоилметоксикарбонил, трифтор-. ацетил и О-нитрс-бензилоксикарбэнил. 20

Эти изоцианаты удобны тем, что получаемые Й -замешенные карбаматы могут быть легко переведены замещением водородом в целевые соединения.

589922

-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты 641 мг (1,62 мк моля) растворяют в 25 мл 0,05 М фосфатного буфера и добавляют 25 мл этилацетата.

Смесь перемешивают и охлаждают в ледяной бане. Добавлением 1,4 мл (2,5 г) соляной кислоты устанавливают рН 2,2.. Этил.ацегат отделяюти водный слой дважды промывают 25 мл холодного этилацетата. Объе-(0 диненные органические слои промывают насыщенным раствором хлористрго натрия, сушат безводным сульфатом натрия, концентрируют и получают 488 мл свободной кислоты, 15.

Этот продукт в круглодонной колбе, защищенной or влаги, перемешивают с помощью.1 магнитной мешалки, 10 мл cyxol.o хлористого метилена, охлаждают с помощью ледяной бани и шприцем добавляют 0,205 м 2,2,2- 20

-трихлор оксикарбонилизоцианата. Затем добавляют 4 мл сухого тетрагидрсфурана и, после того как раствор согреется до комнатной температуры, твердое вещество бысз ро переходит в pacraop. После перемешивания 5 при комнатной температуре в течение.1 ч раствор упаривают досуха и получают 927 мг неоч ишенного продукта. Кристаллизация из смеси метанол-вода и последующая перекристаллизация из смеси метанол-эфир-циклогек- З0 сан дает 600 мг 3-(Ж)ф,2,2- трихлооэтоксикарбонил) -карбамоилоксиметил(-7Я 2- тие нил аде т а м яд о )-3-цефе м-4-к а рб о новой кислоты, т. пл. 114-116 С.

Пр одук r р ас тв ор им в в одном рас тв оре бикарбоната натрия и осаждается разбавленной соляной кислотой.

Б. Получение З-карбамоилоксиметил-7-, -(2-тие н илаце тамид c) -3-цефе м-4-кар б оновой кислоты.

Сухую катионообменную смолу (Амберлит 15) 10 г в колбе, защищенной от влаги, заливают 50 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают с помощью маг,нитной мешалки. Затем добавляют 4,1 г

50 мк молей ) безводного ацетата натрия (который растворяется) и 850 мг

< 4,485 кюрля) 3-,N (-2,2,2-трихлорэток- сикарбонил)-карбамоилоксиметил (-7 (2..тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой

50 кислоты. Получают желтый раствор, дооавляют 2,6 г цинковой пыли и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

После фильтрования чеоез диатомовую землю и промывки остатка 50 мл уксус55 ной кислоты объединенные фильтраты концентрируют в вакууме досуха и обрабатывают 100 мл эфира. Нерастворившийся в эфире остаток растворяют в 35 мл воды и 35 мл этилацетата и с помощью 2,5 н.

6 соляной кислоты доводят до рН 2,0. Этилацетагный слой отделяют и водный слой экстрагируют 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, концентрируют в вакууме. Получают 400 мг неочишенного продукта. Кристаллизация из изопропанола дает 125 мг белого твердого ве цества.

Пример 3. 3-(N )-43ензоилметоксикарбонил) -карбамоилоксиметил-7-(-2гиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 1 и кратный. молярны и избыток активированной цинковой пыли.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. после чего избыток цинка отфильтровывают и промывают ледяной уксусной кислотой, Объединенные уксусные фракции концентрируют в вакууме и остаток извлекают водой и этилацетатом, а затем обрабатывают в течение 15 мин сероводородом. Сульфид цинка удаляют фильтрованием через диатомову.ю землю.

Фосфорной кислотой устанавливают рН 2,5, этилацетатный слой отделяют и водный раствор экстрагируют этилацетатом. Этил ° ацетатный слой подщелачивали до рН 6,0 раствором едкого кали, и водный слой огделяют. Водный слой затем снова подкисляют фосфорной кислотой до рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом. Органич.еский слой сушат и концентрируют. Получают 3-карбамсъилоксиме тил-7-(2-тиенилацетамид о) - 3-цефен-4-карбоновую кислоту.

Ф орму ла изобретения

Способ получения карбаматов обшей фор» му лы п R

СН -C-NH

5 ц

О CH 0(:0NH, С00Н где Й вЂ” водород или метоксигруппа, отлич аюшийся тем,что

3- оксиме тилцефалоспорин формулы

СН20Н

C00H где Я1 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулъ1

589922

: СН -C=HN

Ь.и

СИ ОСОЙНСООЯ )