Способ получения кристаллической модификации натриевой соли 7 цианацетиламино-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Смс>з Советских

Соонапнстнческик

Республик

<> 657750 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07J.276 (21) 2426141/23-04 (23) Приоритет — (82) 09.12.75 (81) 15974/75 (88) Швейцария (51) М. Кл.

С 07 D 501/60

// А 61 К 31/545

1»> )д>>р» вени>ии»»MH».

СССР

»»,>е. >»>и и юбр>» ний и от»р»»ии

Опубликовано 1 479,Áþëëåòåíü ¹14

Дата опубликования описания 150479 (53) УЗК 547.8691,,07 (088.8) Иностранец

Якоб Урех (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранчая фирма Циба-Гейги AI (Швейцария (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОИ МОДИФИКАЦИИ

НАТРИЕВОИ СОЛИ 7 ф-ЦИАНАЦЕТИЛАМИНΠ— 3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ вЂ 3 †>>> — 4-КАРЬОНОВОЙ КИСЛОТЫ дят в ее натриевую соль обработкой раствором едкого натра (2).

При перекристаллизации соли получают кристаллическую форму (модификация А), которая имеет следующую рентгенограмму порошка (снятую с помощью фотокамеры Guinier-Йе-wolff с использованием источника излуче10 ния Cu: K );

Расстояние Относительная плоскости интенсивность решетки линии 1

Й A

II

СН,-0- С- СН, .Р

COONa

Изобретение относится к новому способу получения новой кристаллической модификации натриевой соли

7 Р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил

-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

II

И= C -ÑÍ,- С вЂ” мн $ проявляющей физиологически активные свойства.

7 Р-Цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота известна под названием цефацетрил, а ее натриевая соль — целоспор

t1) .

Оба соединения обладают физиологически активными свойствами и находят применение в качестве лекарственных веществ, 7 Р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают взаимодействием 7-аминоцефалоспорановой кислоты с цианацетилхлоридом в среде растворителя, как метиленхлорида, в присутствии основания, например трибутиламина. Свободную кислоту перево1S

12,9

7,83

7,56

6,97

6,71

5,64

5,57

5,17

5,07

25 4,31

4,24

4,09

3,91

3,82

3,74

Очень сильная

Средняя

Очень слабая

Слабая

Слабая

Очень слабая

Очень слабая

Средняя

Очень слабая

Очень слабая

Средняя

Сильная

Сильная

Слабая

Очень слабая

657750

3,63

3,49

3,40

3,34

3,24

31 (9

3,14

3,09

3,01

Средняя

Средняя

Средняя

Очень слабая

Очень слабая

Слабая

Очень слабая

Слабая-средняя

Средняя.

Модификацию A можно получить, кого да полученный при 60 С раствор цеф- lp ацетрила охлаждают до 30 С в почти безводном этаноле, который содержит меньше, чем 1Ъ воды, и к этому пере-. сыщенному раствору добавляют насыщенный раствор натриевой соли карбо- 15 новой кислоты, например 2-этилгексановой или уксусной кислоты, в воде или в смеси воды и. смешиваемого с водой органического растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила или диметилформамида. недостатком известной кристаллической модификации является то, что она содержит включения применяемого растворителя, которые либо совсем нельзя удалить, либо удаление сопровождается разрушением кристаллической решетки. Однако такой продукт с разрушенной кристаллической решеткой невозможно хранить без разложения.

Из-за невозможности получения кристаллов вещества, свободных от включений растворителя, и в связи с тем, что целоспор примеHRKT в качестве лекарственного средства, в качестве растворителя при перекристаллизации можно применять только безвредные вещества, преимущественно этанол. 4

Однако модификация, полученная из этанола, содержит приблизительно

4-6 вес.Ъ кристаллического этанола, который нельзя удалить ни при высушивании в вакууме при 50 С, ни при о лиофилизации. Этанол можно удалить лишь при 100 С, причем возникает указанное разложение.

Кроме того, применяемый в качестве растворителя безводный этанол содержит примеси метанола и ацетона, 50 которые встраиваются в кристаллическую решетку, что также снижает лекарственные качества вещества.

Целью изобретения является получение вещества, кристаллическая ре- 55 шетка которого свободна от включений примесей.

Эта цель достигается способом получения новой кристаллической модификации (модификации Б) натриевой соли 0

7Р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил=3-цефем-4-карбоновой кислоты со следующим рентгенодифракционным спектром (снятым с помощью -фотокамеры

Guinier-de-wo1ff с использованием .источника получения Cu . К,();

Относительная интенсивность линий 1

Расстояние плоскости решатки

d, A заключающимся в том, что натриевую соль 7 -цианацетиламино-3-ацетоксиметип-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизуют из пересыщенного водо но-этанольного раствора при 20-40 С, причем растворитель содержит 412 вес.Ъ воды, и в случае необходимости кристаллизацию завершают путем добавления этанола, сохраняя указанный состав растворителя, и/или путем охлаждения до 0-10 С.

Натриевая соль цефацетрила хорошо растворяется в воде и плохо в этаноле. Поэтому содержание воды в этаноле важно для выхода. В пересыщенном растворе предпочтительное содержание воды составляет 8 вес.t. Если содержание воды понижается ниже 4 вес.Ъ, то увеличивается опасность образования модификации А.

Температура. влияет на растворимость натриевой соли цефацетрила в водно-этанольном растворителе, причем растворимость увеличивается вместе с температурой.

При слишком повышенной температуре появляются в возрастающей степени симптомы разложения.

Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила можно получить путем растворения какойнибудь из известных физических форм этой соли, например этанолсодержащей модификации A или аморфного лиофилиэата, или смеси такой формы с новой модификацией Б, или же чистой модификации .Б, в смеси из этанола-воды при повышенной температуре, или же путем растворения соли в чистой воде с последующим смешиванием этого водного раствора с предпочтительно

15,2

10,7

7,86

7,60

7,03

5,04

4,94

4,65

4,. 39

4,10

4,01

3,86

3,59

3 50

3,36

3,30

3,18

3,11

3,04

3,02

2,96

2,88

Средняя

Средняя

Средняя

Слабая

Средняя

Средняя-сильная

Слабая

Сильная

Сильная

Очень сильная

Средняя

Средняя

Очень слабая

Сильная

Очень слабая

Средняя

Средняя

Очень слабая

Слабая

Слабая

Слабая, Слабая

657750 безводным этанолом в необходимом для пересыщения количестве. Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила предпочтительно получают in situ таким образом, что свободную кислоту цефацетрила растворяют в водном этаноле, в частности 5 в этаноле, содержащем 4-12 вес.%, предпочтительно 8 вес.% воды, при температуре 40-60 С, предпочтительно при 50-52 С, и к этому раствору прибавляют в соответствующем случае 10 после охлаждения до 30-32 С концентрированный водный или предпочтительно водно-этанольный раствор натриевой соли слабой кислоты. Из полученного таким образом пересыщенного раствора натриевой соли цефацетрила модификация F выкристаллизовывается уже после прибавления приблизительно 5% вычисленного количества натриевой соли слабой кислоты. Путем охлаждения

20 до 0-10ОС, в частности, до 0-3 С, можно завершить осаждение.

Подходящими натриевыми солями слабых кислот являются такие, которые хорошо растворяются в воде или в вод25 ном этаноле. К ним относятся натриевые соли органических карбоновых кислот, а именно низшие алканкарбоновые кислоты, содержащие до 10, предпочтительно до 4 атомов углерода, как натриевые соли 2-этилгексановой, ЗО масляной или пропионовой кислоты, или наиболее предпочтительно ацетат натрия, который можно применять в виде тригидрата. Тригидрат ацетата натрия обычно прибавляют к этанольно- 35 му раствору цефацетрила в водно-этанольном растворе, предпочтительно в соотношении тригидрата ацетата нат-рия: воды: этанола- 1:1:1 (вес.ч).

Модификация Б образует свойлочен- 40 ные игловидные кристаллы, которые свободны от включений кристаллических растворителей ° Их можно высушивать без разрушения кристаллической решетки до незначительного остатка содер- 45 жания приблизительно 0,2-0,4 вес.% этанола и 0,2-0,4 вес.% воды.

Следующие примеры иллюстрируют получение новой кристаллической формы натриевой соли цефацетрила.

Пример 1 ° В 740 мл нагретого до 60 С этанола, содержащего

3,97 вес.% воды, растворяют 20 r

7 -цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Прозрачный, бесцветный раствор фильтруют и дополнительно промывают 80 мл этанола. Фильтрат медленно охлаждают до 30 С и затем прибавляют при перемешивании 18,2 мл раствора, состоящего из 66,3 вес.ч. тригидрата ацетата натрия в 84 вес.ч. воды. Белую о суспензию охлаждают до 10 С. Выпавшие кристаллы натриевой соли 78-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты отфильтровывают, 2 раза промывают о ,50 мл этанола, охлажденного до 0 C„ и высушивают в течение 10-15 ч при

40 C в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, и затем в течение 24 ч при той же температуре в высоком вакууме. Содержание,%:воды 0,3; этанола 0,2;рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.

Пример 2. В 280 мл нагретого до 50 С 92%-ного этанола растворяют 20 r 7 Р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор фильтруют и дополнительно промывают 30 мл 92%-ного этанола ° о

Фильтрат охлаждают до 30 С, прибавляют при перемешивании 25,9 мл раствора, состоящего из 1 вес.ч. тригидрата натриевой соли, 1 вес.ч. этанола и 1 вес.ч. воды. Смесь сначала дополнительно перемешивают в течение 2 ч при 20 С и затем охлаждают до 7 С. Кристаллы натриевой соли

7 -цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты промывают на нутче, 2 раза дополнительно промывают 50 мл этанола и высушивают 7 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса при комнатной температуре и 8 ч о в высоком вакууме при 40 С. Содержание воды 0,25%. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.

Пример 3. В реакционном сосуде емкостью 20 л нагревают 15 л этанола с содержанием воды 8% (вес/o6) до 50-52 C. В теплый этанол вводят при пропускании азота и перемешивании 1 кг 7р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-.карбоновой кислоты.

Эта кислота полностью растворяется до прозрачности в течение 4-5 мин.

Горячий водно-этанольный раствор немедленно фильтруют через картоновый фильтр в другой реакционный сосуд емкостью 20 л, и после.прополаскивания приблизительно 1,2 л 92%-ного этанола прозрачный фильтрат охлаждают до 32-30 С. Затем прибавляют при перемешивании 1,3 л (1,32 кг) раствора реактива, состоящего из 0,44 кг воды, этанола и тригидрата ацетата натрия, в течение 10 мин, причем выделяется практически свободная от этанола кристаллическая модификация Б натриевой соли 7jr-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в виде густой кристаллической кашицы. Перемешивают еще 2 ч при 20-25ОC, затем охлаждают до 7-10 С и промывают на нутче. Кристаллизат промывают всего

4-4,5 л этанола, затем высушивают в вакууме сперва несколько часов без о нагревания, затем 8-10 ч при 40-42 С до постоянства веса. Получают очень

60 белые, свойлоченные иглистые кристал,лы. Выход 995 r (93% от теоретического) d.р + 139,2 (с = 1% в НдО);

2о уФ-спектр (в Н О): Л„, =260 нм, с.= 8750. Содержание, %- этанола 0,35:

65 воды 0,33. Рентгеновский дифракто657750

40

Филиал ППП Патент, r.Óæгоро,ул.Проектная,4 спектр соответствует спектру модифи кации Б.

Пример 4. Приготовленный о в атмосфере азота при 20-25 С раствор

50 r натриевой соли 7 Pi-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (модификация Б) в .70 мл дистиллированной воды фильтруют в атмосфере азота и дополнительно прополаскивают 30 мл дистиллированной воды. К фильтрату прибавляют по каплям 300 мл безводного этанола.

Для завершения кристаллизации перемешивают еще 4 ч, к кристаллической кашице прибавляют по каплям 600 мл безводного этанола и затем охлаждают до 0-3 С. Кристаллы промывают на нуто че, дополнительно промывают 2 раза

100 мл безводного этанола и высушивают в течение 7-8 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, при комнатной температуре и затем в течение 5-бч в высоком вакууме при 40 С.Содержание воды 0,21%.

Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.

Пример 5. Приготовление в атмосфере азота 50 г натриевой соли, 7(-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (модификация A) в 70 мл дистиллированной воды фильтруют в атмосфере азота и дополнительно прополаскивают 30 мл дистиллированной воды. Для усовершенствования кристаллизации дополнительно перемешивают 4 ч, к кашице кристаллов прибавляют по каплям

600 мл безводного этанола и затем охлаждают до 0 — 3 С. Кристаллы промывают на нутче, 2 раза дополнительно промывают 100 мл безводного этанола и высушивают в течение 7-8 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, при комнатной температуре и затем в течение 5-6 ч в вью соком вакууме при 40 С.

Содержание воды 0,28%. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.

Пример б. К 600 мл этанола с содержанием воды 7,9% (г/об.), который предварительно нагревают в колбе для сульфирования до 40-52 С, вносят 40 г размолотого 7Р-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты, причем она растворяется в течение нескольких минут. Этот раствор фильтруют до прозрачности, охлаждают до

40-38 С и затем при интенсивном перемешивании к нему добавляют горячий водно-этанольный раствор ацетата натрия, полученный из 17,6 г тригидрата ацетата натрия и 17,6 r воды и этанола в течение 10-12 мин. Уже в этом температурном диапазоне выделяются свободные от этанола кристал лы модификации Б натриевой соли

ЦНИИПИ Заказ 1658/65

7 -цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в виде белых игл. Продукт кристаллизации отфильтровывают на нутче, промывают этанолом, сушат 7—

8 ч при комнатной температуре и зао тем несколько часов при 55-60 С в

5 вакууме. д-g =+ 139,5 (с = 1,0%, Н О); уФ-спектр (в Н О):3, = 260 нм, Ь—

8800. Рентгенодифракционный спектр соответствует модификации Б.

Для завершения кристаллизации ука)О занную кристаллическую суспензию перед фильтрованием на нутче можно охлаждать, например, до (+20) — (+5)с С.

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллической модификации натриевой соли 7 —

-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты со следующим рентгенодифракционным спектром:

Расстояние Относительная плоскости интенсивность решетки линий 1

d A

15,2 Средняя

10,7 Средняя

7,86 Средняя

7,60 Слабая

7,03 Средняя

5,04 Средняя-сильная

4,94 Слабая

4,65 Сильная

30 4,39 Сильная

4,10 Очень сильная

4,01 Средняя

3,66 Средняя

3,59 Очень слабая

35 3,50 Сильная

3,36 Очень слабая

3,30 Средняя

3,18 Средняя

3,11 Очень слабая

3,04 Слабая

3,02 Слабая

2,96 Слабая

2,88 Слабая отличающийся тем, что натриевую соль 7Р-цианацетиламино-345 -ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизуют из пересыщенного водно-этанольного раствора при

20-40 С, причем растворитель содержит 4-12 вес.% воды, и в случае не50 обходимости кристаллизацию завершают путем добавления этанола, сохраняя укаэанный состав растворителя, и/или о путем охлаждения, например, до 0-10 С, 2. (;.пособ по п.1, о т л и ч а юшийся тем,что используют. пересыщенный водно-этанольный раствор,в котором растворитель содержит 8вес.%воды, Источники информации, принятые во вниманпе при экспертизе

60 1. The Merck index, Ninth Edition, р. 247.

2. Патент Швейцарии 9 480365, кл. С 07 d 99/24, 1969.

Тираж 512 Подписное