Способ получения -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей

 

ч

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Советскнк

Соцнапнстнческнх

Респубпнк

I«I 747424 (fiI ) Дополнительный к патенту(Sl) М. Кл. (22) Заявлено 2 09.76 (21) 2405548/23-04 (23) Приоритет — (32) 12 08 7

23.09.75;

) 713756 (33 ) CIIIA

С 07 0 211/26

//A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (53) УДК 547.822. .7.07 (088.8) Опублиновано07.07.80. Бюллетень РЙ 25

Дата опубликования описания 070780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Стефан Санкзюк и Юбер К.фр. Эрман (Бельгия) Иностранная фирма

"Жансен фармасетика" (Бельгия) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N — APHJI-т1- (1- L-4-ПИПЕРИДИНИЛ) -АЦЕТАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х

Х 5H — А v

10 где

Аг1

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина и их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования аминов галоидангидридами кислот t1) .

Целью изобретения является получение новых производных пиперидина или их солеи, обладающих ценными

Фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения

N-арил-N-(1-L-4-пиперидинил)-ацетамидов общей формулы

Х

L — N (- -CH; — Аг, ! II

Ar О водород, C Ñ -алкил, С -Сь-циклоалкил, циклопропилметил или пропенил; незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами или

C„-C -алкилами, пиридинил или 2-пиримидинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами, метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил.

Х вЂ” водород C Ñт-алкоксикарбонил или метоксиметил, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где L, A r и Х имеют вышеуказанные значения или является защитной

III группой Р, когана L в целевом продукте — водород, подвергают ацилированию арилацетилгалогенидом общей формулы

ЯО

> — C — Cn --Ar

1I

О где A гт имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу для оксипроизводных, 25

Y — галоид, в инертном в условиях реакции растворителе с последующим вьтделением целевого продукта в виде основания или соли или снятием защитных групп каталитическим гидрирова747424 нием, щелочным или кислым гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли.

В качестве растворителя предпочтительно используют ароматические углеводороды, из которых наиболее приемлемы бензол, толуол или ксилол.

Из алифатических углеводородов предпочтительно применяют галоидалканы, особенно хлороформ.

Процесс целесообразно проводить в присутствии основания, такого как карбонат и бикарбонат щелочного металла, амиды щелочных металлов, особенно амид натрия, амины, особенно пиридин, N,N-диэтилэтиламин, Снятие защитной группь1 Р может 15 быть осуществлено в соответствии с известными методиками. Если защитной группой является фенилметил и фенилметоксикарбонил, то она легко удаляется с помощью каталитической 2О гидрогенизации с применением подходящего катализатора, например палладия на активированном угле, а если блокирующей группой является низший алкилоксикарбонил, то ее можно легко удалить кислотным или щелочным гидролизом. Кислотный гидролиз может быть проведен с использованием сильной минеральной кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной или серной,а щелочной — с применением спиртовой щелочи, например гидроокиси калия в 2-пропаноле.

Если Аг является фенилом, имеющим только гидроксильные группы или и другие заместители, удобно З5 обеспечивать защиту указанным гидроксильным группам в соответствующих исходных продуктах с помощью подходящей блокирующей группы, такой, как низший алкилоксикарбонил, и при по- 4() лучении соответствующего производного целевого соединения, блокирующая группа которого может быть легко удалена щелочным гидролизом с применением, например, разбавленной водной щелочи.

Искомое соединение может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль кислоты путем обработки подходящей кислотой, например неорганической, такой, как галогеноводородная,в частности хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропионовой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропионо- 55 вой, 2-оксопропионовой, пропандионовой, бутандионовой, (2) 2-бутендионовой, (Е)-2-бутендионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-оксибутандионовой, 2-гидрокси-1,2,2-пропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропеновой, с(=оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбенэолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-Оксибензойной, 4-амино-2=оксибензойной и другими аналогичными кислотами, И, наоборот, соль может быть превращена путем обработки щелочью в свободное основание.

Полупродукты, используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены известными способами.

В приводимых ниже примерах, если специально не указано, количества веществ даны в весовых частях.

Пример 1. Смесь 19 ч 1-(фенилметил)-4-пиперидинона, 11,6 ч.

)З-пиридинамина, 120 ч толуола и небольшого объема 2-толуолсульфокислоты интенсивно перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем). После отделения расчетного количества воды растворитель упаривают. Маслообразный осадок растворяют в ВОО ч. 2,2 -оксибиспропана и раствор упаривают снова. В результате получают 27 ч. N- (1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден1-3-пиридинамина в виде желтовато-коричневого масла.

К перемешиваемому раствору 27 ч

И- (1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден) — 3-пиридинамина в 40 ч. этанола добавляют порциями 3,8 ч. боргидрида натрия. По окончании добавления смесь нагревают до 50 С. Растворитель испаряют. Маслообраэный остаток растворяют в 150 ч. 1 н. хлористоводородной кислоты и фильтруют. Фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют толуолом. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, в результате чего получают

14 ч. N-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-3-пиридинамина в виде бежевого аморфного порошка, т.пл. 131-133 С. о

Смесь 20 ч. N- (1- (фенилметил) -4—

-пиперидинил3-3-пиридинамина, 160 ч. метанола, 30 ч. воды и 12 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты гидрируют при нормальном давлении и температуре 22-39 С в присутствии

7 ч 10Ъ-ного палладия на активированном угле. После поглощения расчетного количества водорода гидрогенизацию прекращают. Катализатор фильтруют, а фильтрат упаривают.

Маслообразный остаток растворяют в воде. Этот раствор подщелачивают гидроокисью аммония, насыщают твердым карбонатом калия и затем экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 40 ч. бензола и 32 ч.

Ф

1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. й-(4-пиперидинил)-3-пиридинамина, т.пл. 127-129 С.

747424

Таблица1 си,— с

2-Пиридинил

Пример 2. Смесь 171,2 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 159,5 ч. 4-хлорбензоламина, 1520 ч. безводного толуола и несколько кристаллов 4-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем). Толуол испаряют и маслообразный остаток перегоняют в вакууме, 2-СЕ-с н

6 4

2,6-(снз) -с н3

2-С,6-СН -С H

4 вЂ Ñ Н

6 4

3, 4 — (С(.) - C6 Н з

3 — CE — С H

Ь

4 — Вг-С H

6 4

2, 5 — (ce ) -сь нз

Пример 4. Смесь 171 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 162 ч. 2,6-дихлорбензоламина,800 ч. ксилола и 1 ч. 4-толуолсульфокисло- 40 ты перемешивают и кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. Реакционную смесь упаривают, в результате чего получают 250 ч. этил-4- ((2,6-дихлорфе- 45 нил)-имино) — 1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка.

Пример 5. Смесь 34 ч этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 20 ч. 2-пиримидинамина, 8 капель gp уксусной кислоты и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 28 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают,в результате чего в качестве остат-у ка получают 50 ч.этил-4-(2-пиримидинилимино) — 1-пиперидинкарбоксилата.

Пример 6. .К тепловому раствору 192 ч. этил-4-((4-хлорфенил)-имив результате чего получают 192 ч. маслообразного этил-4- ((4-хлорфенил)-имино3-1-пиперидинкарбоксилата, т.кнп. 171-176ОС/4 мм рт.ст.

Пример 3. По методике примера 2 при использовании эквивалентного количества подходящего ариламина вместо 4-хлорбензоламипа, применяемого в примере 2, получают соединения, приведенные в табл.1.

160-165/0,5-0,6

142-145/0,01

195-200/0,2

145-147/0,01

190-200/0,02-0,03

165-170/0,01-0,02

180-183/0,1 но| †-пиперидинкарбоксилата в 560 ч. метанола добавляют порциями 23,5 ч. боргидрида натрия при 50 С в течение 1 ч. По окончании смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и метанол упаривают.Твердый остаток нагревают с 600 ч. воды и продукт экстрагируют бензолом.

Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Маслообразный остаток

t затвердевает при обработке 2,2-оксибиспропаном. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 122 ч. этил-4- ((4-хлорфенил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 115-118 С.

Пример 7. По методике примера 6 при использовании эквивалентного количества подходящего этил-4-арилимино-1-пиперидинкарбоксилата получают соединения, приведенные в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

Т,пл., С

2-С8-C„Í

89-93

99,5

ЭЕ

140-142

2-С6 б — CH, -С Н

7 ь .3

4-г-с н4

3,4-(с ), -с„н, 3-СЕ-С Н ь 4

4-8r-С, Н4

2„5-(с ) -с, н

2-Пиримидинил

11315

11-г5

107,2-110,3

Т.кип. при 0,01 мм рт.ст.

Пример 8. К перемешиваемой и кипящей смеси 250 ч. зтил-4- ((2,6-дихлорфенил)-имино3 -1-nHnepevHHzap6оксилата в 160 ч. метанола и 160 ч.

2-пропанола добанляют порциями 30 ч. боргидрида натрия. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. Теплую реакционную смесь выливают н воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстр кт сушат и упаривают. Остаток кристалги— зуют из смеси 160 ч. 2,2-оксибиспропана и 160 ч. петролейного эфира, в результате чего получаю 96 ч. этил-4- ((2,б-дихлорфенил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 107,2116,6 С.

Пример 9. Смесь 45 ч. этил-4- (2, б-диметилфенил) -иелнно)—

-1 — пиперидинкарбоксилата, О, 3 ч. днуокиси платины в 160 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 24-35 C. После поглощео ния расчетного количества водорода гидрирование прекращают . Катализ атор отфильтровывают„а фильтрат упарив ают . Маслообраз ный оста..-.ок перегоняют ы получают 30 ч . маслообразного основания — этил-4 — ((2, б—

-диметилфенил)-амино) -1-пиперидинкарбоксилата, т.кип. 148 †1 С/

0,01 мм рт.ст. Из этого дистиллята. получают гидрохлоридную соль н 1,"—

-оксибисзтане. Выпавшую тверцую соль отфильтровынают и сушат. Получают 28,5 ч. гидрохлорида зтил-4— ((2,6-диметилфенил)--амиеео1-1- ".иперидинкарбоксилата, т.пл. 195,5 C.

Смесь 10 ч. этил-4- j(2,6-диметилфенил)-амино)-1-пиперил - нкарбоксилата и 135 ч. 48%-ного раствора Gpoмистоводородной кислоты гееремешивают при 80 †1 С до прекращения о выделения двуокиси углерода. ОкрашенgQ ную в красный цвет реакционную смесь упарив ают в в акууме . Остаток переносят в 56 .. толуола и последний упарлнают снова. ": атем упаривание повторяют из смеси 24 ч, 2З -пропанона и 40 ч. метилбензола.

Полученный полутнердый остаток рас— тирают в 80 ч. горячего ацетона и после охлаждения нывадает " нердый проду T . Его отф|< >: po t аю, вают последонател,но небольшими ко— личествами абсолютного этанола и ацетона и сушат. В результате получают 13 ч и†(2,6 — диметилфенил) — 4—

-пиперидинамин — дигидробромида, т.пл. -00 С.

Пример 10. К перемсшинаемои и охлаждаемой (в ледяной н анне ) смеси 165 ч. зтил-4-(2-пиридинилимино) — 1-пиперидинкарбоксилата и 736 ч. метанола добавляют порциями 29,5 ч. боргидрида натрия (экзотермическая реакция). После завершения перемешивание продолжают в течение 1 ч

30 мин .†.ри комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают. Остаток

55 суспендируют в 460 ч, воды и суспензию подкисляют концентрированным раствором хлористонодородной кислоть..

Затем смесь подщелачивают гидро— окисью аммония и продукт зкстрагируют

6О толуолом, Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в соль щавелевой кислоты в 2 — пропаноле

I и 2,2-оксибиспропане . Соль отфильт( ронынают, промывают -2, 2-оксибиспропаном и высушивают в в акууме, в pe-.

747424

15

30

Таблицa3

)х -СьН

4-СЕ -СЬ Н4

4-СЕ-С Н4

4-СР,-С Н

6 4

2-СЕ-С Н4

2-СЕ 6-СН -С Н

4-F""С Н

Ь 4

3, 4 — (СЕ) -СЬН

3-СВ-С Н

Ь 4

94,5

98,5

127, 5

112, 5

123,0

114, 5

2-Тиенил

То же

4-СО -С Н

Ь

4-СН -СЬН4

Фенил

То же

82,0

115,0

92,0 зультате чего получают 38 ч. оксалата этил-4-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата.

Смесь 90 ч. этил-4-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата, 90 ч. гидроокиси калия и 720 ч.

2-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

2 суток. Реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют 1000 ч. воды и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют

I из 2,2-оксибиспропанона. В результате получают 13 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиридинамина.

Пример 11. Смесь 7 ч. этил-4-(2-пиримидиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч. 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют водой и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне.

Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток перемешивают ! в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлоридную соль в 2 — пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, в результате чего получают

2 ч. полугидрата дигидрохлорида

N-(4-пиперидинил) — 2-пиримидинамина, т.пл. 268,5 C.

Пример 12. Смесь 32,5 ч. метил — 4- (фениламино) — 1 — (фенилметил)— — 4-пиперидинкарбоксилата и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Маслообразный остаток затвердевает ! при потирании стенки сосуда в 2,2-оксибиспропаноне. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. В результате получают 20 ч. (25%) метил-4†(фениламино-4-пиперидинкарбоксилата), т.пл. 139,1 С.

Пример 13. К перемешиваемому раствору 58 ч. этил-4- ((4-хлорфенил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата в 240 ч. бензола добавляйт каплями раствор 46,2 ч. фенилацетилхлорида в 80 ч. бензола при 40-70 С. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток KpHcTBJIJIH зуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 47 ч. этил-4— (N-(4-хлорфенил)-Н-(фенилацетил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 108 С.

Пример 14. Следуя методике примера 13 и используя эквивалентные количества соответствующих производных зтил-4-ариламино-1-пиперидинкарбоксилата и арилацетилхлорида, получают соединения, приведенные в табл.3.

747434

ПрОдОлженне табл,3

«

Си — Ину-О е N

Ц /,,у

٠— -фи - Qy — ч,, «Я

Лv

Т „пл,, ОС

4-С0 -сб Н4

4-СЕ-С Н, 4-8 г-С Н4

4-с -с н

6 4

4-сК -cg Н4

4-се-с Н4

2-С8,6-СН -C H

4- F-CgH4

3-СН3-С Н

Фенил

109,0

121 „5

114,95

121, 2 -осн -с н

--се-сьн, 3-СЕ-С 6 Н4

4 СЕ С&НФ

139, 3

95,6

4-с -с н4

3,4-(се) -с н, 2,5- (СК) -C6H>

2,6-(ce,) -с н., 136, 9

107,0

4-CF, -С %

4-Сб-С Н

140,,0

Пример 15. К перемешиваемому раствору 8 ч. этил-4- 1(2,6-диметилфенил)-амино) -1-пинеридинкарбоксилата в 4 ч. пиридина и 80 ч, бензола добавляют по каплям 7,7 ч. фенилацетилхлорида в 40 ч. бензола.

После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 45 мин.

Реакционную смесь охлаждают и фильтРуют. Бензольную фазу промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем снова водой. После упаривания получают маспообразный остаток, который затвердевает"при растирании

I в 1, 1-оксибисэ тане. Получают 5 ч этил-4- I.N-(2,б-диметилфенил)-N-(фенилацетил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 106 C..

Пример 16. K перемешиваемому раствору 15 ч. этил-4- ((4-хлорфенил) — аминоД-1-пиперидинкарбоксилата, 5,4 ч. N,N-диэтилэтиламина и

160 ч. бензола добавляют по каплям

11,07 ч. 4-метоксибензолацетилхлорида при 32-40 C. По оконч-нии добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, фильтруют .и упаривают в вакууме. Иаслообразный

2, 6- (СН. ) -С„Н 120, 4 остаток кристаллизуют из смеси 56 ч.

1,1 -оксибисэтана и 40 ч. гексана.

Сырой твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси бензола и 1„1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. этил-4- И-(4 -хлорфенил)-И- 1{4-метоксифенил)-ацетил) -амино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 137ОC.

П р е р 17. Смесь 20 ч. этил-4-tN-(2-хлорфенил)-И-(фенилацетил)-ам::.но1-1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 10 мин. Раствор бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме и к остатку последовательно добавляют воду и раствор гидроокиси натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Последний сушат и упаривают. Твердый остаток промывают 1,1-оксибисэтаном и высу1 шивают, в результате чего получают 10,6 ч. И-(2-хлорфенил)-И-(4-пиперидинил) бензолацетамида, т.пл. 135,5 С.

Пример 18. Следуя методике примера 17 и используя эквивалентное количество подходящего этил-4- fN-арил-И-(арилацетил)-амино1-1-пипери-, динкарбоксилата, получают соединения, приведенные в табл.4.

747424

Таблица4

157

Фенил

То же

96,5

110,5

4-F-С Н

Ь 4З-СН -С Н4

Фенил

2-ñe-с н, з-се-с н

6 4

4-СЕ -СЬ Н

2, б- (СН3). CüÍ

4-се ñ н

Ь +

4-СЯ -СЬН4

4-СС-СЬ Н 4

109

104,5

121,5

72,9

120,7

147,3

98,7

125,6

126,3

Пример 19. Смесь 5 ч. этил-4- tN †(2,б-диметилфенил)-N †(фенилацетил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата в 60 ч 48Ъ-ного раствора бромистоводородной кислоты нагревают до тех пор, пока не прекращается выделение двуокиси углерода. Нагревание продолжают в течение 15 мин при 80120 С. Реакционную смесь упаривают.

Твердый остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном и сушат, в результате получают 4,1 ч.

N-(2,6-диметилфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензслацетамидгидробромида, т.пл. 251,5ос

Пример 20. Смесь 10 ч. этил-4- fN-(4-хлорфенил)-N-(фенилацетил)-амино1 -1-пиперидинкарбоксилата и 125 ч. ледяной уксусной кислоты, предварительно насыщенной газообразным бромистым водородом, перемешивают и нагревают в течение

9 ч 45 мин при 62 С. Реакционную смесь охлаждают и ледяную уксусную кислоту упаривают в вакууме. Полутвердый остаток разбавляют 150 ч. воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом.

2-СЕ,6-СН -СьН

4-F C6 Н4 з,4-(ce),— ñ н

3-СЕ -С„Н4

4-СЕ-СЬН4

4-Се-с Н

Ь 4

4-Br-С Н

6 4

4-СЕ -СЬН4

4-СЕ -С Н

Ь 4

2-ce,á-снз-сьн

4-С -С H

Ь 4

3,4-(С ) -СЬНЗ

2, 5- (ce ) -сь нз

2, 6- (ce ) < -сь н 3

Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в 56 ч. 1,1-оксибисэта( на и отфильтровывают твердое основание. Его переводят в гидрохлоридную соль обычным путем в 1,1-окси( бисэтане и ацетоне, в результате

4 получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 206,5 С.

Пример 21. Следуя методике примера 20 и используя эквивалентное количество подходящего этил 4- tN-арил-й-(арилацетил)-амино)-2-пиперидинкарбоксилата в качестве исходного продукта, получают следующие соединения:

N-(2 6-диметилфенил)-й-(4-nunet

О ридинил) -2-тиофенацетамид, т. пл. 128 С; й- (4-хлорфенил) - й- (4-пиперидинил)-2-тиофенацетамид-гидрохлорид, т.пл. 201,5 С;

60 гидрохлорид 4-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-4-бензолацетамида, т.пл. 222С С(N-(4 — хлорфенил)-4-метил-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамид, 65 .пл. 121 С.

Пример 22. К перемешивае-мой кипящей смеси 48 ч. 1- (1-метилзтил)-4-пиперидинона, 1 ч. 4-толуолсульфокислоты и 540 ч. толуола добавляют по каплям раствор

30 ч. анилина в 90 ч. толуола. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают, в результате получают 72 ч.

N- (1-(1-метилзтил)-4-пиперидинил= иден)-анилина в качестве остатка.

К перемешиваемому и нагретому (30-40 С) раствору 7? ч. й-(1-(1-метилзтил)-4-пиперидинилиден(-ани-лина в 480 ч. метанола добавляют порциями 20 ч. боргидрида натрия.

После завершения добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение ночи„

Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в воде. Раствор зкстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Экстракт промывают водой и подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную кислотную фазу подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия до рН 9 и продукт зкстрагируют

4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и .упаривают. Остаток перегоняют (т.кип. 135-140 С/0«2 мм .рт.ст.) и дистиллят кристаллизуют из петролейного эфира в результате чего получают 21 ч. 1-(1-метилзтил) N-фенил-4-пиперидинамина,T,ïë. 69,,.« С„

П р и м e p 23. К теплсму (40"С) раствору 12 ч. гидроокиси калия в

240 ч. 2-пропанола добавляют 21 ч. зтил-4- IN-(4-хлорфенил)-N- ((4-метоксифенил)-ацетил)-амико) †-пипа0идинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную ма.су охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток переносят в воду и водный раствор подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Кислый раствор промывают

«

1, 1-оксибисзтаном, подщелачивают гидроокисью натрия и свободное основание зкстрагируют толуолом. tlocледний сушат, фильтруют и упаривают.

Остаток растворяют в 1,1-оксибисlO

)5

25 .«О

4Î

45«

5О этане и после кристаллизации получают 10 ч. N-(4-хлорфенил)-4-метокси-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т. пл. 129, 5 С.

Пример 24. К перемешиваео мому и теплому (40 С) раствору

12 ч. гидроокйси калия в 200 ч.

2-пропанола доб-.â.ë.ÿþò 21 ч. зтил-4†)N-(4-хлорфенил)-11- ((3-метоксифенил)-ацетил1-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и упаривают.

Полутвердый остаток подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, пром-. вают 1, 1-окси« бисэтаном и водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия,. Свободное основание зкстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и упаривают. Ocтаток кристаллизуют из смеси 1,1-оксибисзтана и гекса, 1 на, в результате чего получают 7,8 ч.

N (4-хлорфенил) — 3-метокси- И - (4-пиперидинил) -бензолацетамида« т.пл. 85,7 С.

Пример 25. 52 ч. 2-бромпропана, 19 ч. й-(4-пнперидинил)— — 3-пиридинамина, 33,3 ч. карбоната натрия, 3 ч. йодица калия и 720 ч.

4-метил-2-пентанона перемешивают и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток чистят на хроматографической колонке с силикагелем с использованием метанола в качестве злюента. Чистые фракции сoáирают и злюент упариBàþò, Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибис1 пропана, =- результате чего получают. 1,5 т. N- 11-(1-метилзтил)-4-пиперидинил)-3-пиридинамина, т.пл. 100,7 С.

Пример 26, По методике примера 25„ используя эквивалентные количества соответствующих бромида и 4-(ариламино)-4-Х-пиперидина в качестве исходных продуктов и проводя реакцию в указанном в табл.5 растворителе, получают соединения в виде свободных оснований или в виде гидрохлоридов после обработки хлористоводородной кислотой, приведенные в табл,5.

747424

Таблица5 (CH ) COOC Н 2НС8 Н О

148,6 МетилизопропилкеФенил тон

СООСН. 2НСЕ 1/2Н О 168,7 То же (СН ) -СН

Циклопентан

Фенил

134,0

143,7

195,4

195,4

Основание

3-Пиридинил

2-Пиридинил

То же

То же

СООС Н 2 НСК

СООСН. 2НС8

Фенил

° I

То же

2НС6

Циклогексан (CH ) СН (CH,)2-СН

Циклопентан

93,5

50,0

259, 3

Бутанол

То же

2-Пиридинил Н

2,6-(CH ) -C H Н

Основание

То же

2НС8

Фенил

Пример 27. К перемешиваемой смеси 15 ч. N-(4-хлорфенил)-4-пиперидинамина, 12 ч. N,N-диэтиламина в

130 ч. бензола прикапывают раствор

10,3 ч. 3-бром-1-пропена в 70 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают вначале в течение 20 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 40 мин при кипячении с обратным холодильником. Остаток переносят в 1,1 -оксибисэтан и обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и 1,1-оксибисэтан упаривают

I снова, в результате чего получают

2, 9 ч N- (4-хлорфенил) - 1 - (2-пропенил)-4-пиперидинамина, т.пл. 90 С. о

Пример 28. К теплой (40 С) перемешиваемой смеси 5 ч. N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинамина, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 120 ч. бензола прикапывают раствор 5,1 ч. 1-йодпропана в 80 ч. бензола. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 40 ч при кипячении с обратным холодильником. 3атем реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 ч. воды. Маслообразный остаток перегоняют,в результате чего получают 10,2 ч. й-(2,6-диметилфенил)-1-пропил-4-пиперидинамина, т.кип. 135оC/0,2 мм рт.ст.

Приме р 29. К 0,5 ч. раствоó5 ðà 2 ÷. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 2 ч. циклопентанона, 5,5 ч. и †(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной

40 температуре в присутствии 2 ч. 10%ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят

45 в 4-метил-2-пентанон в смеси с небольшим количеством хлороформа, промывают дважды разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток крисI таллизуют из 2,2-оксибиспропана.

Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 2,3 ч. й-(1-циклопентил-4-пиперид нил)-2-пиримидинамина, т.пл. 118 С.

Пример 30. К 0,5 ч. раст55 вора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 4 ч. ацетона, 4,5 ч.

N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола, затем гидрируют при нормальном давлений и комнатной

Щ температуре с добавлением 2 ч. 10Ъного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упа65 ривают. Остаток растворяют в три747424

20 хлорметане. Раствор последовательно промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и упаривают, в результате чего получают 3 ч. И- I1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил|-2-пиримидинамина.

Пример 31. K перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником суспензии 2 ч. алюмогидрида лития в 120 ч. 1,1-оксибисзтана прикапывают раствор 13 ч. зтил-4-tN-(2,б-диметилфенил)-амино) -1-пипериг динкарбоксилата в 40 ч. 1, 1-оксибисэтана. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обрат- ным ХОлОдильникОм прОдОлжают В течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и добавляют 7 ч. воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1, 1-оксибисэтаном и фильтрат упаривают.

Маслообразный Остаток перегоняют, в результате чего получают 5,8 ч. (4-(2,б-диметилфенил)-1-метил-4-пиперидинамина,т.кип. 90-93 C/0,003 мм рт.ст. При стоянии дистиллят затвердевает в И-(2,б-диметилфенил)-1-метил-4-пиперидинамин с т.пл. 45 С.

Пример 32. К перемешиваемой суспензии 5 ч. N-(4-хлорфенил)-NT а б л и ц а 6 (О

L-. К Ii

Ч вЂ” - " — Й-ь -- Ав, О

Г. 1-.л., C оедине ие в зиле со

ЛИ

2-Тиенил

4-CB -C Н, 3,6-(сн ), -с НЗ

2,. 6 — (СНЗ )2 -Сб Н

4 сб С6Н

2 — CB б-CH -C. H.

4-Cg -C@H4

3,. 4— - (св) -с.к

6 3-С6 -C К;

373,5

НСС

Фенил

292,0

2-Тиенил

280,5

КСР

4-C. 1 -С6 Н4

Фени JI

279,0

266,5

4-OCH

Фенил

264,0

Кс . Н О

263 „5

I CC

221,5

То же

4 †F†- C u ь 4

4- ..I . С„. К (7 0 Г

3-СК. -С Н„„

4 — = !. — ;.6 84

3, 4— - Сс ). - с... к-.

4-СР -Сл Н;

261, 5 ксе

4-с -с н, Фенил

268,6

334,0 ксе

-(p — с и

345, ТО KP (сн ) -сн (сн ) — сн (сн ) -сн

3 т (сн ) -сн (сн ) -сн (CH ) -CH (CH ) -СН (CH ) -CH (сн ) -сн (сн,). -сн

П С4Н сн.-ск -ск(ск ) - (4-пиперидинил).-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия,. нескольких кристаллов Йодив а калия в 2 00 ч . бутанола добавляют каплями 4 ч.

2-бромпропана при комнатной температуре. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятя;- о обратным холодильником в течение 20 ч.

Затем добавляют вторую порцию 4 ч.

2-бромпропана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 19 ч, Далее реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат угаривают.

Нз маслообразного основания обычным путем .-|олучают гидрохлорид в

1,1-оксибисэтане и ацетоне. Твер,ц;yю соль Отфильтровывают и кристал лизуют из смеси ацетон — 2-пропаHoJI в результате чего получают

2 ч. N-(4-хлорфенил)-N-. (1 — <1-метилэтил)-4-пиперидинил3-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 263 C.

Пример 33. По методике примера 33, используя зквивалентное количество подходящих бромида и N-арил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходного продукта, получают следующие соедине— ния в виде гидрохлоридоь, приве— денные в табл.б.

7474?4

Продолжение табл. 6

НСе нсе нсе нсе

4-СН,,-С„Н+ НСЕ

Фенил нсе

Циклогексан

Пример 34. К перемешиваемой теплой (40 C) смеси 5 ч. N-(4-хлорфенил) — N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия и 200 ч. н-бутанола добавляют 3,75 ч. бромциклопентана, затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч 30 мин.

Далее добавляют вторую порцию из

5 ч. бромциклопентана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают еше 30 мин.

Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при растирании в 1, 1-оксибисэтане . Твердый продукт отфильтровывают и кристалли1 зуют из 1,1-оксибисзтана, в результате чего получают 1,1 ч. N-(4-хлорпентил)-N-(1-циклопентил-4-пипери30 динил)-бензолацетамида,т.пл. 139,5 С.

Пример 35. По методике приМера 34, используя эквивалентные количества соответствующих бромида

35 и N-арил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходных продуктов, получают соединения, приведенные в табл. 7.

Таблица.7

i Т.пл. t

108,5

106,5

97,0

143,2 (CH ) -CH ((3 )2 сн (сн.„) -сн

4-Г-r6H«

4-се-с,н4

4 — Вг-С6Н

4-с -сбн4

4-СЕ -СЬ Н4

4-Се-С6Н4

2-се 6-сН.-с н

6 Ъ

4-се-сь н4 (CH Ъ)2 -cH (cH- )„-сн

96,4

61,6

94,2

126,6 (сн ) -сн (сн 6) -cн (cH Ъ)2 С((сн -сн(сн )-сн -сн и-С6 Н„ и-С1 Н(5 (О 2 (Циклопентан

4-СЕ -С6Н„

4 — СЕ-С Н4

4-СЕ-С Н„, 4-СЕ-С Н

6 4

4-се-сбн4

4-Се-С Н, Фенил

4-Се -СьН4

Фенил

2-СЕ -сбн

3-ОСН -С6Н4

3-C(.--С Н

4-CE -C6H4

2,6- (СН. ) -C6Í

225,5

117,5

157,5

138,5

276,8

274,0

747424

Продолжение табл.7 л., С

2,5-(се) -сьн, 102,5

129,1

87,5

133,1

128,6

157,5

155,0

4-се-сьн 4

4-СЕ-С,Н+

Фенкл

4- СŠ— С Н, .:-ce-с н ь

3-ОСН,,-C Н

3-сн -с н4

4-Р-с н, (снь) -сн (сн ) -сн (сн,) -сн

Циклопентан

То же

2,6-(се) -с н, 2-се-Сьн4

4-СЕ -С 6Н4

4-С Сьн4

4-се-с н ь

4-CR -C@Н4

4-се-сь н4

143,5

Пример 3b. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. N-(4-хлорпентил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. бикарбоната натрия и 200 ч. бензола добавляют порциями 6,7 ч. бромметилциклопропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаж— дают и фильтруют. Фильтрат упарквают. Полутвердый остаток, растBo ряют в смесь бензол — 1,1-оксибисэтан. Нерастворившиеся примеси отфильтровывают, фильтрат упаривают снова. Из маслообразного свободного основания получают обычным путем гидрохлорид, после кристаллизации неочищенной соли из смеси хлороформ—

1,1-оксибисэтан получают 1,5 ч.

N-(4-хлорфенил)-N- (1-(циклопропилметил)-4-пиперидинил1-бензолацето амид-гидрохлорида, т. пл. 224 С., Пример 37. К перемешиваемому раствору 5 ч. N-(4-хлорфенил)— N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 3,8 ч. N,N-диэтилэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 5 ч.

3-бром-1-пропена. После завершения добавления смесь нагревают в течение 21 ч при 50-60 С. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, сушат карбонатом калия и упаривают. Маслообразный остаток .переводят в гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане и ацетоне, в результате чего получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил)-N- f1-(2-пропенил)-4-пиперидинил -бензолацетамида,т.пл. 225,5 С.

Пример 38. По методике примера 37, используя эквивалентное количество соответствующего N-аркл†N (4-пиперидинил)-арилацетамкда, получают гидрохлорид N-(2,6-дкметилфенил) -N- (1-(2-пропенил)-4-пк- . перкдкнкл)-2-тиофенацетамида, т.пл. 203,5 С, к гидрохлорид N-(2,6-диметилфенкл)-N- 11-(2-пропенкл)-4-пкперкдинил1 — бензолацетамида, т.пл. 214 C..

П р к м е р 38. К теплой суспензии 5 ч. N (4-хлорфенил)-N (4-пиперидкнил -бензолацетамида, 5 ч.

4О карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 200 ч н-бута1нола добавляют 4 ч. 2-хлор-2-метилпропана при 30-40вC. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодиль45 ником в течение 140 ч, в это время добавляют 35 ч. 2-хлор-2-метилпропа— на, через 15 ч — 4 ч, 2-хлор-2-метилпропана, по прошествии следующих

8 ч — 10 ч, затем через 16 ч — 11 ч.

50 и, наконец, через 47 ч — 10 ч. Реак— ционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в смеси толуол-дкметоксиэтан — 1,1-оксибисэтан.РВсТВор

55 отфильтровывают от примесей и фильтрат снова упаривают . Из маслообраз— ного остатка обычным путем получают гидрохлорид в 1, 1-оксибксэтане, после перекристаллизации неочищенной твердой соли в ацетоне получают

0,9 ч. й-(4-хлорфенил)-N- p †(1-диметилэтил)-4-пиперидинкл1-бензолацет0 амид-гидрохлорида, т. пл. 221 C.

П р е р 40. Смесь 4 ч. йод— этана, 5 ч. N-(2,б-диметклфенкл)—

/47424

-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия н 200 ч. бензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

23 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток

t кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 2 ч.

N-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-4-пиперидинил)бензолацетамида,т.пл..86,5 С.

Пример 41. По методике примера 40, используя эквивалентное количество соответствующего

N-арил-й-(4-пиперидинил)-арилацетамида, получают гидрохлорид 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида,т.пл.234,6 С, й-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)3-метилбензолацетамид, т.пл. 78,5 C, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-4-метилбензолацетамид,т.пл. 50 С, й-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-4-фторбензолацетамид, т.пл. 62,3 С.

Пример 42. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. 4-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, 0,4 ч. йодида калия и 200 ч. бутанола добавляют 4,7 ч. 1-йодпропана и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

22 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4,5 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 27 ч 30 мин. Далее реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаринают. Полутвердый остаток растворяют в толуоле. Раствор отфильтровывают от нерастворившихся примесей и фильтрат упаривают снова. !

Остаток кристаллизуют из 1, 1-оксибисэтана при -10 С и получают

0,9 ч. 4-хлор-й-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 118,6 С.

Пример 43. К перемешиваемому раствору 4 ч. й-(4-хлорфенил)N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида и 3 ч. N,N-диэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 4 ч.

1-йодпропана и нсе перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 47 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают еще 20 ч 20 мин. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Из маслообразного основания известным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане.

Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат, в результате чего почучают 3,5 ч, N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамид-гидрохлорида,т.пл. 233,5ОС.

Пример 44. По методике примера 43, используя эквивалентное количество соответствующих йодалкана и N-арил-N-(4-пиперидинил) -арилацетамида получают следующие соединения: гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)-й-(1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида, т.пл. 258 С; гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида,т.пл. 220,5ОС. гидрохлорид Й- (4-хлорфенил)-й-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 215 С, гидрохлорид 4-хлор-й-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 224 С, N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамид, т.пл. 241 С.

Пример 45. Смесь 4 5 ч.

N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-2-пиримидинамина, 3,4 ч. 3-метилбен золацетилхлорида, 2 ч. карбоната натрия и 180 ч. ксилола перемешивают и кипятят с обратным холодильником н течение 17 ч. Затем прикапывают еще 9 ч. 3-метилбензолацетилхлорида. После завершения добанления перемешивание и кипячение продолжают еще 67 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют к ней воду и разделяют слои. Органическуюфазу экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Комбинированные водные фазы промывают бензолом и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне. Продукт дважды экстрагируют хлороформом. Затем объединяют экстракты, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перенодят в щанелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и дважды кристаллизуют, вначале из этанола, а затем из метанола, в результате чего получают 1 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N-(2-пиримидинил)-бензолацет амид-оксалата, т.пл. 204,1 С.

Пример 46. Следуя методике примера 45 и используя эквивалентные количества соответствующих й-арил-4-пиперидинамича и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения н виде основания или в виде соли кислоты после обработки подходящей кислотой, приведенные в табл.8.

747424

Таблица8 циклопентил (Е ) -2-бутендиоат

3-Пиридинил Фенил

То же

То же

2-Пиридинил

То же

2-Пиридинил

То же (соон)

Основание

Основание

То же

З-СВ-С, Н4

3 снЪ с6 н4

4-СЕ-С6 Н4

2-Тиенил

Фенил

Цйклопентил

То же

2-ПиримидиниЛ То же (соон), Основание

Основание

То же

3-Пиридинил

То же (сн,,) -сн (сн ) -сн (сн ) 3-СГ-Сбн

4-СЕ,-С6Н1

2-Тиенил (сн ) -сн (CH ) (сн ) -сн (сн ) (сн ) -сн (сн ) -cH (сн ) -сн (сн ) -сн

3-сн -с н+

3-СЕ-С н„

Фенил

4-се-сбн4

3-Сн -Сбн„

2-Тиенил

4-сЕ-с н

Ь 4

2-Пиридинил

То же (соон) (соон) (соон) 2-Пиримидинил вокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из

1 смеси 2-пропанол — 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 5 ч. (48%) оксалата метил-4-(К-(4-хлорфенил)-ацетил-й-Фениламино1 -1-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбоксилата, т, пл. 154, 2 С.

Пример 48. Следуя методике примера 47 и используя эквивалентные количества соответствующих 4-ариламино-4-пиперидинкарбоксилата и

6О арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде свободного основания или в виде соли после обработки подходящей кислотой, приведенные в табл.9.

Пример 47. Смесь 5 ч метил-1-(1-метилэтил)-4-(фениламино)—

-4-пиперидинкарбоксилата, 24 ч.4-хлорбензолацетилхлорида, 4 ч. карбоната натрия и 180 ч. ксилола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 32 ч.

Реакционную смесь охлаждают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и получают три слоя; масляную и водную фазы подщелачивают раз= бавленным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в щевеле3-Сн>-С6 Н4 (Е ) -2-бутендиоат

219,6

250,3

205,9

107,8

119,2

129,4

108,8

223,5

129,4

117,7

146,6

126,7

100,0

102,6

72,1

83,3

190,6

196,1

195,7

747424

Т а б л и ц а 9 (соон) (Е)-2-бутендиоат (соон) 3-Сн. -С

Фенил

Этил

То же

2-Тиенил

НС8

4-сй-сбн

3-Сн -Сьн4 (соон) (Я (соон) (ООН) (Е)-2-бутендиоат

То же

Метил

То же

Метил

3-СВ-С Н6Фенил

2-Тиенил

То же

4-се-с н4

Ь 4

Фенил

3-С -Сь Н4

3-СН -С6Н

Фенил

Этил

То же

Этил

Метил

То же (соон) (соон)

Основание (соон) 2-Тиенил

3-Cf -C Н

3-Сн -c í4 (сн.,) -сн (сн.,) -сн (сн ) -сн (сн ) сн (сн ) -сн (Сн54 СН (сн ) -сн (CH ъi2 -CH

Циклопентил

То же

Пример 49. К перемешиваемой смеси 4,4 ч. 1-(1-метилэтил)-Н-фенил-4-пиперидинамина, 5,3 ч. карбоната натрия и 180 ч. бензола добавляют по каплям 5 ч. бензолацетилхлорида.

По окончании добавления перемешивание продолжают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают,промывают последовательно водой,раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат, фильтруют и упаривают.

Остаток переводят в гидрохлорид в

2,2-оксибиспропане и 2-пропаноле.

Выпавшую соль отфильтровывают и

198,4

168,5

156,8

191,5

170,0

152,2

165,5

163,6

195,6

203,3

207,8

188,1

197,2

166,4

94,0

189,5 кристаллиэуют из смеси 2-пропанол

2,2-оксибиспропан, что дает 2,5 ч.

N- (1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил1-N-фенилбензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 184,4 C

Пример 50. Следуя методике примера 49 и используя эквивалентные количества соответствующих й-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде основания или в виде соли после обработки соответствующей кислотой, приведенные в табл .10.

747424

Т а б л и ц а 10

О

Т, пл.,С

Соединение в виде оснон2ния или соли (сн, ) -сн (сн ) -сн (сн )

Метил

То же з-сн,,-с н

3-се-с и, 2"Тиенил нсе

Фенил

То же

HCE (Е) — 2-Бутендиоат

2,6-(сн ) -сьнз

4-Се-СьН4

4-CE -сьн4

2, б- (СН ) -C6Н2, б — (СН Ъ)2 -Сь Н

Фенил

Основание

То же

З-ОСН.,-С Н 4

2-Тиенил

Этил

H-Пропил

То же (соон) (соон) Фенил

227,5

HCE

2-Тиенил

4-сС-c6í4

Фенил

То же

CH — СН СН

Циклопентил

То же

4-С6 -C6 I4.

3-сН,-c,í+

2-Тиенил

Основание (Е}-Бутендиоат

Основание

3 — се — с и

Фенил

Основание

Фенил

Циклопентил

То же

ТО же

То же

4 — СŠ— С H

3-Се -Сь Н4

2- Тиенил

3-Пиридинил

2НСЕ 1/2 Н О

Основание

То же

4-се -сь н4

3-СЕ-С Н Д

Фенил

Циклогексил нсе

То же

Пример 51. Суспензию

1,25 ч. амида натрия в 56 ч. бензола перемешивают н атмосфере азота и нагревают до 40 С. Затем добавляют о по каплям раствор 6 ч. N- (4-хлорфенил)-1-(1;метилэтил)-4-пиперидинамина в 56 ч. бензола. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником течение 16 ч 45 мин. Затем смесь охлаждают до 25 С и добавляют к ней смесь 7,8 ч. 3,4-дихлорбензолацетилхлорида в 88 ч. бензопа.После перемешивания и кипячения с обратным холодильником в течение еше 2 реакционную массу охлаждают и добавляют к ней 80 ч. воды, затем подкисляют разбавленным раствором

173, б

204,8

168,1

115,0

90,7

153,0

161,0

125,1

161,3

119,.0

121,8

139,8

149,9

236,6

159,8

265,8

255,4 хлористоводородной кислоты. Бодную кислую фазу подщелачинают раство— ром гидроокиси натрия и свободное основание экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат, фильтруют и упари— нают. Остаток растворяют в смеси

80 ч. 1,1-оксибисэтана и 1?О ч гек— сана. Раствор охлаждают до -10 С

H оставляют при этой температуре на ночь, далее отфильтровывают от нерастноримых примесей и фильтрат упаривают снона. Остаток раство60 ряют в 120 ч. 1,1-оксибисэтана,обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают.Остаток крис— таллизуют из гексана при — 10 С, в результате чего получают 2,2 ч.

Я 3,4-дихлор-NQ(4-хлорфенил) — N-1-(1747424

-метил) — 4 — пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 101,7 С.

Пример 52. Следуя методике примера 51 и используя эквивалентные количества соответствующих N-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлори- 5 да в качестве исходных продуктов, получают следующие соединения в виде основания или в виде соли после обработки соответствующей кислотой:

4-бром-й-(4-хлорфенил)-Я- (1 †(1f0

-метилэтил)-4-пиперидинил)-бензолацетамид, т.пл. 118,1 С; гидрохлорид 4-хлор-N-(2,б-диметилфенил)-N- (1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил) — бензолацетамида, т.пл. 268,2 С, N-(4-хлорфенил)-4-(1-метилэтил)-N- (1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил)—

-бензолацетамид, т.пл. 104,9 С.

Пример 53. 5 ч. 4-хлор-N†(4-хлорфенил)-N-(1 †(1-метилэтил)—

-4-пиперидинил) — бензолацетамида раст- 20

Ф воряют в смеси 60 ч. 1,1-оксибисэтана и 16 ч. ацетона. Полученный раствор подкисляют насыщенным раствором хлористого водорода в 2-пропаноле. Выпавшую соль отфильтровывают 25 и сушат, что дает 7,5 ч. 4-хлор-N-(4-хлорфенил)-N- (1-(1-метилэтил)— — 4-пиперидинил )-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 266,6 С.

Пример 54. б ч. N- (1-(1- $0

-метилэтил) — 4 — пиперидинил)-N-фенил-2-тиоенацетамида (E) — 2-бутендиоата переводят в свободное основание гутем обработки разбавленным раствором гидроокиси натрия. Продукт З5 экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в оксалат в 2 — пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, что дает 3,2 ч. 40

N- f1-!1 — метилэтил)-4-пиперидинил)-й-фенил — 2 — тиофенацетамид — оксалата, т.пл. 167,4 С.

Пример 55. Из водного раствора 2,8 ч. дигидрохлорида N (2,6-диметилфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил) — 2 — тиофенацетамида свободное ,основание выделяют подщелачиванием раствора бикарбонатом натрия. Свобод-! ное основание экстрагируют 1,1-оксибисэтаном. Экстракт сушат и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в 56 ч. гексана и после охлаждения до -10 С выпадает тверо дое основание . EI o отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 55

1,6 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-пропил-4 — пиперидинил) — 2-тиофенацетамида, т.пл. 62,= С.

Пример 56, Из 3,9 ч. (Е)— — 2-бутендиоата N †(1-циклопентил-4- 60 — пиперидинил) — 3-метил-N-(3-пиридинил) — бензол шетамида основание выделяют с помощью разбавленного ðàñòвора гидроокиси натрия. После зкстI рагирования 2, 2-оксибиспропаном б5 экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток переводят в ок— салат в этаноле . Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси эта( нол — 2, 2-оксибиспропан, в результате чего получают 3 ч. оксалата

К-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N-(3-пиридинил)-бензолацетамида, т.пл. 19?,б С.

Пример 57. а) Смесь 50 ч.

4 †(фениламино) — 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида и 600 ч. концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 400 ч., в результате чего выпадает осадок, Его отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, сушат, что дает

43 ч. дигидрохлорида 4-(фениламино)-1 †(фенилметил) — 4-пиперидино карбоновой кислоты, т.пл. 261-263 С (с разл. ) . б) Смесь 19 ч. дигидрохлорида

4 — (фениламино) — 1- (фенилметил) -4-пиперидинк арбон он ой кислоты, 14, 4 ч . серной кислоты и 64 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель декантируют. Остаток растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют смесью метилбензол—

2,2 — оксибиспропан. Объединенные органические соли сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в (200 ч. 2,2-оксибиспропана и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. Выпавший гидрохлорид отфильтровывают, промывают 2-пропанолом, снова отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

11,5 ч . дигидрохлорида этил-4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 212-214,4 С. в) К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 101,4 ч. этил-4-(фениламино)-1-(фенилметил) — 4-пиперидинкарбоксилата в 640 ч. сухого бензола добав— ляют по каплям раствор 172 ч. 70%ного дигидробис-(2-метоксиэтокси)— алюмината натрия в 160 ч. сухого бензола. По окончании добавления, перемешивание продолжают еще 2 ч

30 мин при 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, подщелачивают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают.

Остаток переводят в гидрохлорид в

2-пропаноле и после охлаждения продукт отфильтровывают. его еще раз кипятят в ацетонитриле и соль

747424

36 снова отфильтровывают после охлаждения. Обычным путем выделяют свободное основание. После экстрагирования

1, 1-оксибисэтаном последний промывант водой, сушат и упаривают, что дает 56, б ч. 4- (фениламино) -1- (фенилметил)-4-пиперидинметанола в виде маслообразного остатка.

r) К раствору 32 ч. 4-(фениламино)-1-(фенилметил}-4-пиперидинметанола в 90 ч. бенэола добавляют 0,2 .ч. хлорида N,М,N-триэтилбензолметиламмония и 150 ч. 60%-ного раствора гидроокиси натрия. После интенсивного перемешивания добавляют по каплям 10,9 ч. диметилсульфата при температуре ниже 30 С. По окончании добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, а после добавления

t второй порции из 2,6 ч. диметилсульфата — в течение 1 ч 30 мин.

Реакционную смесь охлаждают в воде со льдом и добавляют 200 ч. воды.

Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Обьединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем„ применяя смесь хлороформ — 3%-ный метанол, насыщенный аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент упаривают и в результате получают 24,8 ч. 4-(метоксиметил)-N-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина. д) Смесь 10 ч. 4-.(метоксиметил)-//-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина и 200 ч. уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%-íî-о палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток растворяют в воде„ охлаждают и подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси (90:10 по объему) хлороформ — метанол, насыщенный газообразным аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, что дает 4,5 ч. 4-(метоксиметил)-N-фенил-4-пиперидинамина. е) Смесь 10 ч. 2-бромпропана„

9 ч. 4-(метоксиметил)-И-фенил-4-пиперидинамина, 4,9 ч. N,N-pz этиламина и 72 ч. М,N-диметилацет-! амида перемешивают и кипятят с об ратным холодильником в течение

10,25 ч. После охлаждения образовавшийся гидробромид N, N-диэтил— этиламина отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой, Продукт экстрагируют ксилолом. Экстракт тщательно промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают . Остаток очищают с помощью хроматографической колонки с силикагелем с примене— нием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (90:10). Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате чего получают 5,7 ч. (42,6Ъ) 4 †(метоксиметил)-1 †(1-ме— тилэтил) — N-фенил-4-пиперидинамина, >к) К перемешиваемой смеси 5,5 ч.

4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил )-N-фенил-4-пиперидинамина к 56 ч. бензола добавляют по каплям раствор

13,8 ч. бензолацетилхлорида в 45 ч. бензола при 26-32 С. По окончании добавления перемешивание продолжают сначала в течение 1 ч при 26-32 С, а затем в течение 3,6 ч при 38-55 С.

После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлорид в смеси 2-пропанол — ацетон (5:1 по объему). Соль отфильт— ровывают и растворяют в абсолютном этаноле. После выдерживания при комнатной температуре выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат, что дает 1,05 ч. гидрохлорида N (4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил) — 4-пиперидинил ) â€ вЂ” фенилбензол— ацетамида, т.пл. 249,1 С. о

Пример 58. По методике стадий 1-4 примера 57, используя эквивалентное количество соответ— ствующего диалкил"ульфата на стадии г), получают следующие полупродукты:

4 †(метоксиметил)-N-(3-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин, 4-(метоксиметил)-й-(4-метилфенил}-1-(фенилметил) — 4 — пиперидинамин, 4-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин, N-(4-фторфенил)-4-(метоксиметил)— — 1-(фенилметил) — 4-пиперидинамин, 4 †(этоксиметил)-N-фенил-1 †(ф нил— метил)-4-пигеридинамин, 4-(этоксиметил)-//-(4-фторфенил)—

-!†(фенилметил) — 4-пиперидинамин.

П р и и е р 59. Следуя методике стадии ж) примера 57 и исполъзуя эквивалентные количества соответствующих !1-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных материалов, получают следующие продукты:

N- (4-(метоксиметил)-!†(фенилметил)-4-пиперидинил) — N-фенилбензолацетамид, И-(4-(метоксиметил) — 1-(фенилметил)-4-пиперидинил 1-N-(3-метилфенил}-бензолацетамид, 37

747424

N- (4- (метоксиметил) -1- (фениллетил)-4-пиперидинил -й-(4-метил ения)-бензолацетамид, й- (4-(метоксиметил)-1-(фенил метил)-4-пиперидинил)-N-(2-метилфенил)-бензолацетамид, N- 4-(фторфенил)-й-(4-метоксиметил)-1-(фснидметил)-4-пиперидинил)—

-бензолацетамид, N- (4-(этоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-N-фенилбензолацетамид, й- (4-(этоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-й-(4-фторфенил)-бензолацетамид, N- (4 †(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-й-фенил-4-метилбензолацетамид, N- (4-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-N-gesvv-4-метоксибензолацетамид, N- (4-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-й-фенил-2-тиофенацетамид.

Пример 60. По методике стадии ж) примера 57,исходя из соответствующих исходных, получают следующие соединения:

N — (4 †(метоксиметил)-4-пиперидинил)-N-фенилбензолацетамид, N- 1-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-й-(3-метилфенил)-бензолацетамид, N- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-N-(4-метилфенил)-бензолацетамид;

N- j4-(метоксиметил)-4-пиперидинилj — N-(2 — метилфенил)-бензолацетамид, N-(4-(фторфенил)-N-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-бензолацетамид, N- (4-(этоксиметил)-4-пиперидинил) — N-фенилбензолацетамид, N- 4-(этоксиметил) — 4-пиперидинил)-N-(4-фторфенил)-бензолацетамид, N- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-N-фенил-4-метилбензолацетамид, N (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-й-фенил-4-метоксибензолацетамид, N (4-(метоксиметил)-.4-пиперидинил3-N-фенил-2-тиофенацетамид.

Пример 61. К перемешиваемой смеси 7,5 ч. й-(4-хлорфенил)-2-(1-метилэтил)-4-пиперидинамина и 80 ч.

4-метил-2-пентанона добавляют по каплям 9 ч. карбоната (4-(2-хлор-2-оксиэтил)-фенил)-этила. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 30 мин в смеси щелочной воды и хлороформа, слои разделяют. Органическую фазу

45 где

Ar

5О

55 щ или их с я тем, мулы

Х

М вЂ” (— (!H -Ap, Il

hr О водород, С -С р-алкил, C<-C ь-циклоалкил, циклопропилметил или пропенил; незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами или

С -С -алкилами, пиридинил или 2-пиримидинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами, метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил, водород, С -С -алкоксикарбонил или метоксиметил, солей, о т л и ч а ю щ и йчто соединение общей форсушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате получают 5,5 ч. карбоната

4- (2-(4-хлорфенил)-1-(1-метилэтил -4-(пиперидинил) амино-2-оксоэтил -фенил -этила.

Смесь 5,5 ч. карбоната I4-(2-(4-хлорфенил) -1-(1-метилэтил)-4†(пиперидинил)-амино-2-оксоэтил1-фенил -этила и 50 ч. 10Ъ-ного раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 90 мин при 45 С.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют уксусной кислотой до рй 5,5-6,0. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента сме2 си хлороформ — метанол (80 20 по объему)- Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Маслообразный остаток переводят в гидрохлорид в

4-метил-2-пентаноне. Соль отфильт30 ровывают и сушат в вакууме в течение 12 ч при 60 С, что дает 1,9 ч. моногидрохлорида N-(4-хлорфенил)—

-4-окси-N- (1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил)-бензолацетамида, 35 т.пл. 242,9 С.

Формула изобретения

Способ получения й-арил-й-(1-L-4-пиперидинил)-ацетамидов общей формулы

747424

Составитель A. Орлов

Редактор 3. Бородкин Техред O. Андрейко Корректор С. Шекма1

Тираж 495 ПОдписнОе цИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, 11осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3989/56

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,. Ул. Проектная,4 где L, Ar и Х имеют вышеуказанные значения или L является защитной группой Р, когда L в целевом продукте — водород, подвергают ацилированию арилацетилгалогенидом общей формулы

sO где A r имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу для оксипроиэнодных, Y — галоид, в инертном в условиях реакции растворителе с последующим выделением целевого продукта в ниде ос-1 ) нования или соли или снятием защитных групп каталитическим гидрированием, щелочным или кислым гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что н качестве растворителя используют ароматические углеводороды.

3. Способ по п.2, о т л и ч а Ошийся тем, что в качестне ароматического углеводорода используют бензол, толуол или ксилол, 4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестне раст-,3f) ворителя используют галоидалканы.

5. Способ по п.4, о т л и ч а ющ и и с R тем, что B качестве галоидалкана используют хлороформ., б. Способ по пп.1-5, о т л и, Д ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.

7. Способ по п,б, о т л и ч а юшийся тем, чro а качестве основания используют карбонат или бикарбонат щелочного металла, 8. Способ по п,б, о т л и ч а юи и и с я тем, что н качестве основания используют амиды щелочных металлов.

9. Способ по п.8, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии амида натрия.

10. Способ по л.б, о т л и ч а юшийся тем, что н качестве основания используют амины, 11. Способ по л.10, о т л и ч а юшийся Tåì, что процесс прснодят н присутствии пиридина.

12, Способ по п.10, О т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии Н,н-дизтиламина.

Приоритет по признакам

23.09.75 по признаку 0 и Ar нсе значения, кроме — водород, Аг — незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами, метилами„ метоксигруппами, тиенильной группой, Х вЂ” водород или алкоксикарбонил.

"2.08.76 по признаку Arq — фе— нил, замещенный одним или двумя гидроксилами, Х вЂ” ме",oêñèìåòèë, — водород .

Hcòo÷íèêè информации, принятые вo внимание при экспертизе

1. "1етероциклические соединения" под ред. Р . Эльдерфильда, т . 6, М... И.Л., 19б0, с. 358.