Способ получения ( @ )-(-) или ( @ )-(+)-1=метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина

 

, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-(-)ИЛИ (R)-(+)-1-МЕТИЛ-1,2,3,4-TETPAГИДРОИЗОХИНОЛИНА на основе жирноароматического амина, отличающ ий с я тем, что, с целью повьппения выхода и упрощения процесса, в качестве жирноароматического амина используют (S)-(-)- или (R)-(+)-1-фенилэтиламин и конденсируют его с этиленхлоргидрином, полученньй при этом Н-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ÄÄSUÄÄ 768 I 77 (s))4 С 07 D 217/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPGHOI4Y СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHP6ITMA (21) 2757518/23-04 (22) 23.04.79 (46) 07.08.85. Бюл. ¹ 29 (72) В.М.Потапов, В.М.Демьянович и Т.В.Скворцова (71) МГУ им. М,В.Ломоносова (53) 547.833.3 (088.8) (56) 1. W.Leithe. "Natural rotation оЕ ро1аг1хед light by, optically

active bases IV. Rotation of several synthetic isoguinoline derivates". Nonatshefte fur Chemic„ 5354, 956 (1929). (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-(-)или (R) — (+) -1-МЕТИЛ-1, 2, 3, 4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА на основе жирноароматического амина, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повьппения выхода и упрощения процесса, в качестве жирноароматического амина используют (S)-(-)- или (R)-(+)-1-фенилзтиламин и конденсируют его с этиленхлоргидрином, полученный при этом N-(1-оксиэтил)-1-феннлэтиламин кипятят с,бромистым тионилом и бромгидрат N-(2-бромэтил)- 1-фенилэтиламина циклизуют в присут-: ствии хлористого алюминия.

768177

Изобретение относится к новому способу получения оптически актив-. ных 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохнзолннов

Производные тетрагйдроизохйнолинов обладают физиологической активностью и входят в состав лекарственных препаратов.

Известен четырехстадийный синтез (-1)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1), заключающийся в ацилированни 1-бензилэтиламина с последующей циклизацией полученного N-ацетил-1-бензилэтиламина в 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин последний расщепляют с помощью D-винной кислоты и после четырех кристаллизации соли из нее выделяют (-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Выходы ни на одной из стадий не указаны.

На основании литературных данных по отдельным стадиям можно рассчи.— тать приблизительно выход конечного продукта, который не будет превышать

1/X считая на исходный 1-бензилэтил- 5 амин.

Недостатком метода является его сложность из-за стадии расщепления конечного продукта на энантиомеры, а а также использование исходного ве- 30 щества, не выпускаемого промышленностью, Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение способа синтеза оптически активного 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1j за счет сокращения числа стадий и использования в качестве исходного вещества оптически активного 1-фенилэтиламина, который 40 является промышленным препаратом.

Кроме того, предлагаемый способ дает возможность синтеза обоих энантиомеров i-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, поскольку доступны оба 45 энантиомера 1-фенилэтиламина.

Согласно изобретению способ получения (S)-(-1)- или (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1) состоит в том, что (S)-(-)- или

R)-(+)-1-фенилэтиламин подвергают конденсации с этиленхлоргидрином, полученный при этом N-(2-оксиэтил)-1-фенилэтиламин кипячением с бромистым тионилом превращают в бромгидрат 55

Н-(2-бромэтил)-1-фенилэтиламина, который без дополнительной очистки цчклизуют в присутствии хлористого алюминия в 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1), общий выход, считая на исходный 1-фенилзтиламин, 30-40% ° Из (S)-(-)-1-фенилэтиламина получают (-)-1-метил-1,?,3,4,-тетрагчдроизохинолина (1) . Поскольку все реакции протекают без затрагивания асимметрического центра, то (-)-1 имеет также S-конфигурацию.

Аналогично из (R) †(+)-1-фенилэтиламина получают (R) †(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Пример 1. N-(2-Оксиэтил) †1-фенилэтиламин.

12,1 r (0,1 моль) (-)-1-фенилэтиламина (() . -41, без растворителя), 4, 1 r (0,05 моль) этиленхлоргидрина и 10 мл воды нагревают 5 ч, подщелачивают 40%-ным раствором NaOH экстрагируют бензолом (4 раза по

30 мл), сушат К СО, отгоняют бензол и избыток (-)-1-фейилэтиламина, остаток перегоняют в вакууме, получают

-(2-оксиэтил)-1-фенилэтиламин вы/ л о ход 87%,. т.кип. 139-140 С/9 мм

1 5520

Найдено,X: С 72,6, 72,5 Н 9,1;

9,1. C„H„NO

Вычислено,7: С 72,7, Н 9,2.

Вромгидрат (-)-N-(2-броэтил)-t-фенилэтиламина.

К 7,3 г (0,04 моль) (-)-N-(2-оессиэтил)-I ôåíèëýòèëàìèêà в 15 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям

11,6 г (0,06 моль, 4,3 мл) бромистого тионила в 15 мл абсолютного бен; зола, нагревают 1 ч на водяной бане.

Выпавший осадок отфильтровывают, выход 11,3,г (83X), т.пл. 179-180 С, и очищают переосаждением абсолютным эфиром из метанольного раствора, т.пл. 206-210 С.

Найдено,% . С 39,1, 39,0, Н 5,1, 5,1.

C y H!5. ИВгг

Вычислено,%: С 38,9, Н 4,9. (-)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1 .

11,3 r (0,034 моль) неочищенного бромгидрата (-)-N-(2-бромэтил)-1-фенилэтиламина, 13,4 r A101 и

280 мл декалина нагревают при 145о

150 С 1-2 ч, разлагают льдом с соляной кислотой, водный слой экстрагнруют эфиром, подщелачивают, экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат NaOH, эфир отгоняют, остаток

Редактор 0.10ркова

Техред Т.Фанта

Корректор О.Тигор /

Заказ 5761/1 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 перегоняют в вакууме, т.кип.

90 С/1 мм. Получают 2,92 r (-) — i ìåтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, выход 54,5 . Общий выход 39,4, считая на исходный (-)-1 †фенилэтил(сс3, — 76,7 (с 0,4, изооктан).

Хлоргидрат (-)-1-метил-1,2 3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 213 С. о

Найдено,7: С 65,0, 65,1 Н 7,9, 7,7.

С„Н,„ИСВ

Вычислено, : С 65,4, Н 7,7.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 12, 1 r (О, 1 моль) (+)-1-фенилэтиламина (() +40,6, без растворителя) получают 2,63 r (+)-1-ме.тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 768177 . 4 выход 36 . Хлоргидрат (+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 212,5 С (разл.).

Найдено, : С 65,3 65,4; Н 7,5;

7,8.

С, Н„ИС1

Вычислено, .: С 65,4, Н 7,7.

Таким образом, предложенный спо10 соб позволяет повысить выход целевого продукта более, чем в 2 раза, упростить способ за счет сокращения количества стадий, исключения самой трудоемкой стадии расщепления конеч- .

15 ного продукта на энантиомеры и проведения последней стадии без дополнительной очистки промежуточного продукта.