Золтан Чесарогц, Йожеф Кнолл, Петер Сентмиклоши, Иштван Хермец, Агнеш Хорват, lllawop Вираг, Арпадне Вашвари н Агоштон Давид (ВНР) Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО вЂ” (1,2 вЂ” А)вЂ” вЂ” ПИРИМИДИНА

C> вЂ” С4 алкилфенил;

R3 вЂ” водород; или R2 и R3 вместе образуют группу вЂ” (СН2),вЂ”.

Способ состоит в том, что карбоновую кислоту формулы

С 0 0Н

R 0 в которой R и R имеют указанные выше значения, преврашают в смешанный ангидрид и проводят реакцию полученного продукта с амином формулы

IS (1) 2

С01ч э к

HN к

В 0 в которой R и R имеют указанные выше значения, в среде органического растворителя при температуре -30 вЂ” +100 С.

Процесс проводят следуюшим образом.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо- (1,2-а)- пиримидина, которые могут найти применение в медицине.

Способ получения амидов карбоновых кислот путем ацилирования соответствуюших аминов смешанными ангидридами в среде органических растворителей широко известен в литературе 111.

Целью изобретения является синтез новых производных пиридо-(1,2-а)-пиримидина, обладающих фармакологическими свойствами. 10

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пиридо-(1,2-а)пиримидина обшей формулы

1 где R вЂ” алкнл С вЂ” С4, I

R вЂ” алкил С вЂ” С4, R вЂ” водород, алкил С, вЂ” С4, алкил С,вЂ” С4, г замешенный С1 вЂ” С4 алкоксигруппой, галондфенил, нитрофенил, С, -С4 вЂ” алкоксифенил, I г . ° .1

„ .3 (51) М. Кл.

С 07 О 471/04!I

А 61 К 31/495

69!

ЗО

Соединение обшей формулы (I!) растворяют в органическом растворителе, предпочтительно в хлорированном углеводороде (хлороформе) или в простом эфире, предпочтительно диоксане или тетрагидрофуране. В раствор, полученный после добавки триалкиламина, предпочтительно триэтиламина или трибутиламина, по каплям вводят при температуре от -30 до . 50 С, предпочтительно от -20 до 0 С; кислотный галогенид, предпочтительно галогенид три-! метилуксусной кислоты, лучше добавку сложного этилового или изопропилового эфира хлормуравьиной кислоты . Затем также по каплям добавляют амин общей формулы (III), расстворенный в одном из указанных выше растворителей. В случае использования амина в виде . адцитивной соли кислоты одновременно вводят триалкиламин, предпочтительно триэтиламин или трибутиламин. Реакционную смесь размешивают при указанной температуре и затем нагревают до комнатной. температуры. Далее смесь взбалтывают с водным раствором двууглекислого натрия, затем с водой. Потом сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя.

Пример 1. 089 г (4 ммоль) 16 диметил-3- к арба моил-4-ок со-1,6,7,8-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-a)-пиримидина растворяют в 10 мл хлороформа и в него при размешивании по каплям вводят 0,62 мл (4,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 1О мин дополнительного размешивания в смесь добав- ляют приготовленный с добавкой 0,58 мл (4,2 ммоль) триэтиламина раствор 0,70 г (4,2 ммоль) гидрохлорида глицин-трет-бутилового сложного эфира в 10 мл хлороформа.

Температуру поддерживают в процессе добавки и затем еще в течение 1 ч (-) 5 вЂ” (-) 10 С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике, а потом три раза промывают

5%-ным раствором двууглекислого натрия; а затем три раза водой. Органическую фазу высушивают над сернокислым натрием и потом выпаривают. Остающийся .темно-желтый смоло4 подобный продукт растворяют в 5 мл смеси этилацетата, пиридина, деляной уксусной кислоты и воды, взятых в соотношении 240:20:6:! !.

Затем производится хроматографирование в колонке высотой 50 см, диаметром 1,8 см, заполненной кизельгуром с размером частиц

0,063 вЂ” 0,125 мкм. В качестве элюирующей среды используют вышеупомянутую смесь растворителей. Расход потока составляет 30 мл/ч. Выходящий из колонки растворитель испаряется в вакууме. Остаток от выпаривания выдерживают в течение длительного времени с целью удаления оставшегося от растворителя пиридинацетата при вакууме 10 мм рт.ст. Полу8532 4 чают г окрап|енной, аморфной, смолоподоб- ной массы.. Эту массу растворяют в !0 мл циклогексана и раствор вводят в реакцию в тепле с 15 мл циклогексана. Выпавшие кристаллы на другой день отфильтровыван т и высушивают в воздухе. Получают 1„8 r (60%) 1,6-ди-! метил-1,6,7,8-3- (N-трет.-бутоксикарбонилметил) .

-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н- пиридо -(1,2-а)-пиримидина, т.пл, 180 вЂ” 182 С.

Вычислено,%: С 60,68; Н 7,51; N 12,53.

Найдено,%: С 61,12; Н 7,70; N 11,94.

Пример 2. 4,4 г (0,02 моль) 1,6-диметил-3- карбок сил-4-оксо-1,6,7,8- тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидина и 3.1 мл (0,022 моль} триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор охлаждают до -10 С. 3атем нри размешивании по каплям добавляют

2,1 мл (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, Размешивание продолжают еще в течение 10 мин, после чего добавляют раствор 1,95 г (0,22 моль) анилина в 25 мл хлороформа. В процессе добавки и потом еще в течение 1 ч температуру поддерживают (-) 5вЂ” (-)1О С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике, после чего ее три раза взбалтывают с 5%-ным раствором двууглекислого натрия и три раза с водой. Органическую фазу высушивают над сернокислым натрием и испаряют в вакууме. Получают 6,7 г (96%) желтого кристаллического вещества, плавящегося при 180 С. После двухкратной перекристаллизации из этанола получают 1,6-диметил-3- (N-фенилкарбамоил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2, а) -пиримидин, т.пл. 189-190 С.

Вычислено,%: С 68,67; Н 6,44; N 14,13.

Найдено,%: С 68,60; Н 6,50, N 14,21.

Пример 3. 4,4 г (0,02 моль) I,б-диметил-З-карбокси-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-a) -пиримидина и 3,1 мл триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор охлаждают до -10"С и вводят в реакцию сначала

2,1 мл (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом суспензию 1,5 r (0,22 моль) метиламынгидрохлорида в 25,0 мл хлороформа и 3,1 мл триэтиламина. Смесь размешивают в течение 1 ч при (-)5 вЂ” (-) !0 С и затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На следующий день взбалтывают три раза каждый с 50 мл 5%-ного раствора двууглекислого натрия, а потом с 50 мл воды. Opra. ническую фазу высушивают над.сернокислым натрием и выпаривают. Получают 3,9 г (83%) желтого вещества, которое перекристаллизуют иэ этанола. Получают 1,6-диметил-3-(N-метилкарбамоил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин с т.пл. 172 вЂ” 174 С.

Вычислено,%: С 61,26; Н 7,28; N !7,86.

698532

Найдено,%; С 61,00; Н 7,40; N 17,75%.

Пример 4. В раствор 4,4 (0,02 моль)

l,б-диметил-3-карбоксил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н.пиридо- (1,2-a)-пиримидина и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина в 50 мл хлоро1 форма при температуре -10 С сначала вводят по каплям 2,1 мл . (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом 1,9 г (0,022 моль) пиперидина в 25 мл хлороформа.

Реакционную смесь размешивают при (-)5вЂ” о (-) 10 С в течение 1 ч, а затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор три раза взбалтывают каждый с 50 мл 5 -ного двууглекислого натрия, !

5 высушивают над сернокислым натрием и выпаривают. Получают 5,2 г (90%) l,б-диметил-4-оксо- (1-пиперидилкарбамоил) -1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) -пиримидина в виде желтого некристаллизующего масла.

Вычислено, 7: С 66,41; Н 8,01; <Ч 14,52.

Найдено,%: С 66,58; Н 8,20; N 14,47.

Пример 5. 4,44 г (0,02 моль) l,б-диметил-3-карбоксил-4-оксо- 1,6;7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидина н 3,1 г триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа.

В раствор вводят при -10 С сначала 2,1 мл (0,022 моль этилового эфира муравьиной кислоты, а потом раствор 5,26 r (0,022 моль) дифенилпропиламина в 25 мл хлороформа. Реакционную смесь размешивают в течение l ч при (-)5 вЂ” (-) 10 С, а затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор встряхивают с 5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Затем сушат

35 над сернокислым натрием, отфильтровывают и выпаривают. Получают 6,8 г (82%) желтого кристаллического вещества. После перекристаллиэации из этанбла получают l,б-диметил-34О (N- (3,3-дифенилпропил) -карбамоил1-4-оксо-1,6-7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) - пиримидина, с т.пл. 173-175 С.

Вычислено,%: С 75,15; Н 7,04; N 10,11.

Найдено,%: С 74,94; Н 6,96; N 9,81.

Пример 6. 4,44 г l,б-диметил-3-карбоксил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидина и 3,1 мл триэтиламина растворяют в хлороформе. Раствор охлаждают до -10"С и вводят в реакцию сначала 2,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом приготовленный раствор l,б-трет-бутиламина в хлороформе. Реакционную смесь размешивают при (-)5 вЂ” (-)10 С в течение 1 ч, а затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор взбалтывают сначала с

5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Затем сушат над сернокислым натрием, фильтруют и выпаривают. Полученные

5,3 г (95%) желтого кристаллического вещест- ва перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,6-диметил-3- (N-трет-бутилкарбамоил)° 4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н- пиридо- (1,2- а)-rmtpHamgm с т,пл. 179 вЂ” 181 С.

Вычислено,% . С 64,96; Н 8,36; N 15,15.

Найдено,%: С 64,68; H 8,32; N 15,42.

Пример 7. В приготовленный в хлороформе, охлажденный до -10 С раствор 4,44 г (1,6-диметил- 3- карбоксил-4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидина и 3,1 мл триэтиламина вводят сначала 2,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом 2,7 г р-фенилэтиламина. Реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при (-)5 вЂ” (-)10 С, а потом выдерживают в течение ночи в холодильнике.

HS OH 8 T p B3633lTblBRIOT сначала с

5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Далее сушат над сернокислым натрием и выпаривают. Образовавшиеся 2,1 r желтые кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Получают l,б-диметил-3- (N- (2-фенилэтил) - карбамоил) -4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) -пиримидин с т.пл. 141 вЂ” 143 С.

Вычислено,%: С 70,13; Н 7,12; N 12,91, Найдено,%: С 69,83; Н 6,96: N 12,74.

Пример 8. Аналогично примеру 2, но используя и-хлоран лин вместо анилина, получают l,б-диметил-З- (N- (4-хлорфенил) -карбамоил1-4- оксо-1,6,7,8-тетра гидро-4Н- пи ридо- (1,2-а)пиримидин (выход 83%). После перекристаллизации из димстилформамида т.пл. 234 вЂ” 235 С.

Вычислено,",!: С 61,54; Н 5,47; N 12,66.

Cl 10,68.

Найдено,%,: С 61,52; Н 5,80; N 12,55;

С1 10,79.

Пример 9. Аналогично примеру 2, но используя и-этоксианилин вместо анилина, получают l,á-gnve v-3- (N- (4-этоксифенил) - карбамоил1-4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро4Н-пирндо-; .

-(1,2-а)-пиримидин (выход 63%). После перекристаллизации из диметилформамида т.пл. 192вЂ”

194 С.

Вычислено,%: С 66,84; Н 6,79; N 12,3.

Найдено,%: С 66,65; К 6,84; N 12,25.

Пример 10. Аналогично примеру 2, но используя м-толуидин вместо анилина, получают l,б-диметил-3- (N- (3-метилфенил) -карбамоил)-4- оксо- 1,6,7,8-тетра гидро-4Н- пи ридо- (1,2-а) - пиримидин (выход 94%). После двойной перео кристаллизации из этанола т,пл. 161 вЂ” 163 С.

Вычислено,%: С 69,43; Н 6,80; N 13,49.

Найденов: С 69,40; Н 6,55; N 13,60.

Пример 11. Аналогично примеру 2, но используя и-нитроанилин вместо анилина, получают l,б-диметил-3-(N- (4-нитрофенил)-карбамоил1-4-оксо-1,6,7,8-тетрагилро-4Н-пиридо-(1,?-а)-пиримидин (выход 54 -). После переСООН

К аI(X)

3 р XR3

Составитель В. Наэина

Техред И. Асталош

КоРРектоР В. Бутяга

Редактор Н, Потапова

Подписное

Заказ 6957/39 Тираж 513

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

7 6985 крйсталлизации из диметилформамида т.пл, 305вЂ”

308 C.

Вычислено,%: С 59,64; Н 5,30; N 16,36:

Найдено,%: С 60,03; H 5,32; N 16,48.

Формула изобретения

Способ лолучення производных пиридо -(1,2-я) пиримидина общей формулы в которои R алкил C> вЂ” С4, R! вЂ” алкил С! вЂ” С4

R вЂ” алкил C> вЂ” С4, ! ю

R вЂ” водород, алкил С1 -C„, алкил С1 -С4, замешенный С! вЂ” С4 алкоксигруппой, галоидфенил, нитрофенил, С1 -С4 алкоксифенил, С, -С4 алкилфенил;

R вЂ” водород, 32 8 или R и R" вместе образуют группу (СН,), отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы в которой R и R имеют выше указанные значения, превращают в смешанный ангидрид, н проводят реакцию полученного продукта с амином формулы в которой R и R имеют выше укаэанные значения, в органическом растворителе при температуре от -30 до 100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 450 вЂ” 454,