Производные 8-аза-16-оксагона-17-онов, проявляющие противовоспалительную,мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность,и способ их получения
1. Производные 8-аза-1б-оксагона-17-онов общей формулы где R«H, .,-OCH3, . проявляющие противовоспалител ьную, мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность, 2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что 12-этилентиокетали производных 8-аза- g - 1б-оксагона-12,17-дионов общей формулы j t , I / -flWOt О 1 Оkl О5 R, имеют вышеуказанные знао NU чения f подвергают кипячению в среде этилового спирта в присутствии никеля Ренея о последующим выделением СХ) целевых п|эрдуктов.
ÄÄSUÄÄ 776048
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ. СССР
110 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ !
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ABTOPGHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2775038/23-04 (22) 05.06.79 (46) 23.09.83. Бюл. 35 (72) А .А.Ахрем, ф .А.Лахвич, Л.Г.Лис, Б. Б.Кузьмицкий, Н.А.Мизуло, И.А.Горбачева и Г .И.Реутская (71) Институт биоорганической химии
АН Белорусской ССР и Минский орде" на Трудового Красного Знамени государственный медицинский институт ,(53) 547 ° 689.6(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР
N 636236, кл. С 07 3 73/00, 1976 °
2. Машковский М .Д. Лекарственные средства. M "Медицина", 1977, ч. 1, с. 100 и ч. П, с. 100. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 8-АЗА-16-ОКСАГОНА-17-ОНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПА-.
ЛИТЕЛЬНУЮ, МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩУЮ
И АНТИфИБРИНОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. Производные 8-аза-16-оксагона-17-онов общей формулы
3(5Ц с 07 1 73/00; A 61 к 31/58
+1 где R R„-Н;
К Н К1 ОСНЬ, ОСН э проявляющие противовоспалительную, мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность.
2. Способ получения по и. 1, отличающийся тем, что
12"этилентиокетали производных 8-аза. Я
-16-оксагона"12,17-дионов общей формулы
1 где R и В.1 имеют вышеуказанные значения, подвергают кипячению в среде этилового спирта в присутствии никеля Ренея о последующим выделением целевых продуктов.
1 776048
Изобретение относится к новым гетероциклическим стероидам, а именно к производным 8-аза-16-оксагона-17-онов общей формулы
Ж/Яе
C2HJOH
1о
3.
Ю где R=R1-Н (lа)
R H, R „-0CH (1б)
R=R1-ОСН (1 в) проявляющим оиологическую активность, и к способу их получения.
Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.
Известен способ получения производных 15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17-дионов общей формулы II
О О
21 где R=Rq Н
R-Н, R1ОСН31 которые получают конденсацией 3,4-ди-. . гидроизохинолинов с 3-ацетил-5-метилтетроновой кислотой, Однако эти пройзводные не обладают мембраностабилизирующим и антифибринолитическим действием 3.
Известны также биологически ак- - тивные вещества преднизолон и ацетил- салициловая кислота, обладающие противовоспалительйым" действием 2 3, t. .,. : ъ ° 45
Целью изобретения является рас-ширение ассортимента средств, воздей-. ствующих на живой организм.
Цель достигается новыми производными 8-аза-16-оксагона-17-онов формулы ?, обладающими противовоспалительным, мембраностабилизирующим и антифибринолитическим действием, и новым способом их получения. Ука- занные соединения получают кипячени- 55 ем 12-этилентиокетальных производных 8-аза-lб-оксагона-12,17-дионов в спирте над никелем Ренея по схеме i(Re где R=R Í; ,, R-Н", К„.-ОСН
Пример 1. 15-метил-8-аза- l б-.
-оксагона-1,3,5(10),13(!4)-тетраен"17-он.
К раствору .345 мг .(1 ".моль) 12
-этилентиокеталя 15-метил-8-аза-. 16-оксагона-1,3,5(10), 13(14)-тетраен-12,17-диона в 30 мл этилового спирта добавляют 6 г никеля Ренея и кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Горячий раствор отфильтровывают, оставшийся катализатор кипятят два раза с 30 мл спирта, отфильтровывают в ту же колбу, объединенные спиртовые растворы упаривают и кристаллизуют из смеси этиловый спиртпентан. Всего получают 202 мг (794)
15-метил«8-аза-lб-оксагона-l,3,5(10), 13(14)-тетраен-17-îíà (lа), т,пл.220222 С.
Найдено, Ф: С 75,60; Н 6,41; и 5,33. Мол вес. 255 (масс"спектро" метрически).
С«Н. ) н
Вйчислено, Ж: С 75,27; Н 6,71;
N 5;49, Нол.вес.255,36.
ИК-спектр!..(11, см "): 1435, 1455, !
463, 1490 1580, 1630, 1667, 1729. .(мщ о,, нм) 214 (K 9900), 281 (Е 24700), ФР-спектр (W м.д., J, Гц) . 1 52 (дублет ЗН,.2 6,5 Гц); 4,43 (дублет 1Н, 111 Гц); 4,98 (квартет
1H); 7еt2 7 28 {мультиплат., 4Н), 776
Пример 2. 3-М етокси-15-метил-8-аза-lб-оксагона-l,3,5(10), 13(14)-тетраен-17-он.
Из 375 мг (1 моль) 12-этилентиокеталя 3-метокси-15-метил-8-аза-165
-оксагона-1,3,5(10) 13(14) -тетраен-12, 17-диона способом, описанным в при мере 1, получают 220 мг (794) 3-метокси- 15-метил-8-аза- 16-оксагона- 1, 3,5(10), 13(14) -тетраен- 17-она (lб), т.пл. 185-187 С (из смеси этилацетат-гексан).
Найдено, 3: С 71,85; Н 6,74;
N 4,71. Мол.вес 285 (масс-спектрометрически).
С11Н190ЪМ
Вычислено, Ф: С 71, 56; Н 6,71; и 4,91, Мол. вес 285,33 °
N -спектр: (g, см ): 1426, 1450, 1460, 1487, 1508, 1615, 1,635, 1644> 20
1742 сн он мс „c нм): 231 (E.=9000); 281 (E.=27100) .
ПМР-спектр (сФ.д., J Гц): 1,53 (дублет, » =6,5); 4,40 (дублет, J =10);2>
3,81 (синглет) 5,00 (квартет) . . Пример 3. 2-3-Диметокси-15-метил-8" аза-16-оксагона- l, 3,5 (10)
13(14) -тетраен-17-он.
Из 500.мг (1,27 . моль) 12-этилентиокеталя 2,3-диметокси-15-метил-8. -аза - 16-оксагона- 1,3,5(10), 13(14). -тетраен-12,17-диона по способу, описанному в примере 1, получают 310 мг (80 ) 2;3-диметокси-15-метид-8-аза-16 оксагона-1,3,5(10), 13(14) -тетра-З ен-17-она (lв),т.пл. 183оС.
Найдено, Ф: С 68,47; Н 6,86;
N 4,21. Мол. вес 315 (масс-спектро" метрически).
С Н2 О, М
Вычислено, л : С 68,55; Н 6,71; и 4, 44, Мол.вес 31).36.
ИК-спектр: (4, см. ). 1418, 1443,»", 14)б, 14 1, 1490, 1521, 1630, 1745. (Л„лак с, нм): 232 (Е=11600),; 284 (E =25800), ПМР-спектр (К; м.д., J, Гц): 1,51 (дублет 1Н; Х =6,5); 4,40 (дублет, 1Н, Т =10 Г.ц) 4,96 (квартет, 1H);
3,87 (синглет, ЗН); 6,59; 6,67.
048
Проведенные испытания на белых крысах и мышах позволили установить, что полученные соединения проявляют высокую противовоспалительную активность. Наиболее активны на моделях экспериментального воспаления
15-метил-8-аза-lб-оксагона-1,3,5(10), 13(14)-тетраен-17-он (la) и 2,3-диметокси-15-метил-8-аза-16-оксагонв-l,3,5 (10 ), 13 (14 )-тетраен-17-он (1в) не уступающие или превосходящие по эффективности Действия преднизолон и ацетилсалициловую кислоту. Соединение la проявляет избирательность действия по отношению,к термическому повреждению и действует в
3-4 раза продолжительнее по сравнению с преднизолоном. Предлагаемые вещества по величине эффективной дозы в 2 раза активнее структурного аналога. Их особенностью является высокая эффективность торможения воспаления на поздних стадиях.
Предлагаемые соединения стабилизируют мембраны лизосом и эритроцитов и делают их. более устойчивыми к действию факторов, вызывающих воспалительную реакцию. Более активными мембраностабилизирующими .веществами являются соединения lа и lв.
Однако все предлагаемые соединения
nî активности превосходят или не-. уступают известным стабилизаторам мембран, к которым относятся веще, ства-эталоны.
Новые производные 8-аза-16-оксагона-17-онов обладают также антифибринолитической активностью, которая представляет интерес при гиперфибринолитическом состоянии, возникающем при ожоговом, анафилактическом, травматическом шоке,.после перенесенных операций и после трансфузий.
Соединения являются малотоксичными. Соединения la u la в 2,5-5 раз менее токсичны по сравнению с преднизолоном.
Активность предлагаемых соединений показана в табл. 1-6.
776048 (Ч
CD
СЧ л сО
I м м м
LA л л (Ч с
I О
01
lA
gf
0(Ч . о о л
OO
1 О л
CA
lA
g/
0,- 1 м !
CD о! л.
LA (Ч !
СЧ
01
СЧ м л
СО
I о л м
I л л м (СО л (Ч
CA л
LA (Ч
1 л
OO м
СЧ л
LA о.. л
CD л л, OO
lA л
1 м л
3Л
Ю
CD о
3Л м л м
О1 л (Ч м
1 л
1 3Ч л (Ч м
+ (Ч
crt
1 !
1
1
I !
1
1
I !
1
1
I о
Ю о
1 .Х
X с
v m (Iд о
1Ф о
=3 S
4:С Y о
z о
1 о
Х (Х
Ф
CL
Е:
Ф
X
Э
X Г ,Ф о
С3
1
Ф
z
LO e
Ф S
Э (Х
S Ф
ezo
sev
z x
e. s
z c(m
s9z ао о Ф о о-л- э о
m (v
Ооэ3
Х % С ол а m
I — 1- О
1 е ш
° Х (»
1 Э 1
z m s
Фаw м
m 3-— - u а Ф вЂ” e
1-мт е 1 - x
1- Х а ь Ф
1>х м — м х
«ь а Щ ь f Й
° LA (((Я з (лм о
М щ л о о
Э л
Z О.О.
m o
Х f- Ч:( о
f V I Y
mYm(:
vomm
Y 1 Щ С
О О
1 -СО О 1 I .Э
m 1 лso
mmfя(e>s
moo E я
1 1 I Х
OO C; LA л
1 S - С
Э
Х Э X 1о
Э(rf хюо (((С ю(Эо — ххо
V S Cft х (х хо(m
z I-м х
C Э
X Х СЧ (! (6
Йз м s а—
1
1
3 .1 (1
I
1
1 .I
1
1 !
t (I
1 ! !
1 !
1
1
1
I
3
I
I
1
I
1
1
1
1 !
1
1
I
1 (!
I !
1
I
1
1
1
I !
f 1
1 1
1 1
1 1
1 I ! 3
1 OO I
1 ф I
1 1
1 I -(1:. 1 !
6) t 1
Ф 1
a t I
Э I I
З I 1 ! Х I
m I 1
1 СЧ I е 1 1
I- 1 1
О 1 1
О 1 I
1 t о (. х 1
Л I I
1 У 1
e I Я) I
I- 1 1
1
m 1 I
1 I о о ( (3(1 1
1 3 I
I lA 1
X I
Э I . I
М 1 —,—
О 1
1 I а 1 I о
I I
1 .. I
3- 1 У I
X I 1
l0
=У I 1 о
О. I . 1
1 I
I I
I I
1 У I
I М I
Ii I
1 . 1
1 ., I
I I
1 . I
I СЧ I
I 1
I
I . 1
I I
1 1
t 1
I (1 J
1: I л а
Э (6 (О о.(СС E IO
LA о л ю л
), О
0 . !
lA ь л о о о м
1 0 (Ч
Ю (::5 л (Ч V м
I 0
СЧ о а о л v
«
0 (Ч
CD л в о
v ф
lA
Ю л м,о
lA
1 0
LA
CD о л о
-Ф 0
И1 о л со о л м v. м
0 ( (I
I ! !
1
1
1 !
1
1.
1
1
1 ! (I
1
1
I.
I (1
I
1
1
1 !
1
I
1 !
1
1
1
t
I (1
1
I Фл ° (33 Е
Х Y
1 Ф Э
1 1-1 о о
I Э Э
S S х х (о о
1 Х m а а о е
1- Х
1 !
I 1 + !
1 Ф,.
1
z
I щ
У
1 Э ! .
1 X
I д
4
776048 л л (о о
М
0 о л о
CO бб/
1 м л
4.Г\ л л
CO
СО . л о м
СЧ
CD
CD м
v а. о л
CD
СЧ
I ъО л О
CD л
СЧ
+ л
СЧ
СЧ (Э
Cl
Ф х
Э о о ( о
X (Э
IS
Г, C о о и
X
Ф
О м !.- -
0О
1.ГЪ
LA
CD (Ч л о ч
00 л оъ
tA л
СЧ
I м О
СЧ
+ м б(Ъ. 7
fg
Iо
И о
С1 ( о
L о
r а.
:>1
Iх
>Ъ
1Fi л
+ л о з
О.
У
X х с б(( с х
Э (о (.(Ч .о м ° a о ч а о о о
О Ч
LCL а. о л CO о л
v м
0 + о (Ч C4
CD
СЧ
1 3 1 ! 1
1 1
\—
1 1
1 1
О. о
1бх
CD
00 ° л
О
I! о л (9
О о в
0 ...-.1
О ф л л О
Б х
Л с
Ф м л (Ч
CO л о
СЧ
1 м л м
1 л
Ч(0 m х х
Э Э
I-. !" о о
1 1
1 1 (СУ
1 М "- I
l 1
1 1
1 1
I 1 I I ! 1
I СЧ 1
1 I
1 1
1 1
1 1
1 I
1 1
I I ! ( ю
I 1 — 1
X ( (= о о х о
Z бо
fC
S
Ф
СЧ
О
00 л ь м м Ч
I а.
СЧ
CD
Об с о (Ч г
Э Q
s, x.
X Z
Э (0
3Е Iо о
Ф
a. u о е
I- Х
00 л
CD
1 м л
I л л
00 СЧ
I о
LA
s o т с О л
-0!
Э о о х
2 х
СЕ
S о (1
Э
Iм
СЧ
Iй
1о
Э
Э
l6
I
1
1 б
L (c х
Ф N о (=1 X ((б
CD
CD о о CD м
I (C
X I o
Ц с v (II .S о Y с
=с о
< с
1
t
1
I
I
Z о с о
СТ
Э
Z
Э
S Г
Э о (.Э
Z
Э
X
СС
Э о о
Э
Э
X х
CC
X с 1
1 (!
1
1
1
1 ! !
1
I
I
1
1
1
1 !
1
1
I
1
1
1
1
1
1
1
I
1
1
t
1
1 !
1 (I
1
I !
I
1
1
1 (1
1
1
1
I ! (((!
Э
r
Ф
Э
СХ ((б
Э (0
1Х
2, r . Z (((I (р I щ 1
1 в
1 1
1 I
1 (Ч t ! Л 1
1 1
5 4 ! 1
1 1
1 1
1 1 т
I C0 1
I «: 1
I 1
I 1
1 1
I 1
1 I
I 1
1 1
I 1
1 У 1
1 1
I СЧ I
1 I
1 1
\ 3
1 I
1 1
l 1
I 1
1 1
1 3 1
I О 1
I 1
1 I ! 1
I . 1
1 1
I 1
Z а
1 1 .1 1
1 I
I 1
I 1
I 1
1 1
1 I
1 I
LA о
СЧ Об о л ч) V oСЧ м
1 0 1 о л о -а.
CL (LA tA о О
СЧ л (.(Ч о о ч Ч м СЧ
I 0 (а.
Ю ф
1 +
t
I
1
1
I
1
1 (1
1
1
1 !
1
I, 1
I ! ф I (1
О1 (Ч !
Ю
О1
+ (т1!
1 + (Ч
A! + л
О0 м
00 л
«(Ю
СО м ! (Ч
« (Ч
I м О
LA
Ю
Ф
Ю V
Ф м
I (Ч л
Ф бЛ
X Х
X (» и о
СО л м
fg
Э
Iо
LA м °
Ю м
Ю
Ct
ED .v
CL (Ч
СЪ
LA
A л м
I о
L о
Х (»
Э (X с
О!
Ф л
Э
Х
X (о
С! м (о а
CL Э
c m (0 о
LA
Ct (Ъ
Ю
v 0
A (»I!
LA
СЧ
-з.
Ю
Ch (!
1
I
I м
СО
I о
Х
CL л м
К
Х
t . (I
I
1
Ю
«
Ю
М о
m с(. (Ч! о
X (Х о (Ю м
7 0
Ф ! О
« ! Ю
LA !
О1 !
LO Ы т—
Я (((Y Y
Э Э (- 1о о
Iz
Э л
Ю
+ л (Ч, а
Ч .(I!
1
1
I
1 !
I
1 ! !
I
LA!
Э Э
X X
Х Х
Э (((% о v
Ф. а а о m
Iо
)X
e z
Х
X Ц
tX Э
01
Ю
+ л
A.т
Ю л (X
СО
Ф е, С0 Ю
-Ф м
И а.m
+ + х с
y O
Ю
СЧ (i +i ъ °
Э о
1
I !
Ю
Ct
С!
С! м о а
Х о
Х о (: о
Ъ у
z, Г (Э
Э (((X IХ О
Х
С о
СЭ
II
Я (;
1 l
1 У 1
1 ъО
1 (A
) I! 1
«4
I 1
1 I
I 1
t I! и !
1 C4 I л 1 1
1 1
1 (, t (I
I t
t 1
I СО I
1 - 1
1 1
1 I
I I
1 !
I 1
I 1
1 I
1 1
Я 1 1
Э 1 3
1 1
I (Ч t
1 1
1 1
1 1
1 I
1 (1 I
I 1
I 1
1 O 1
I 0 1
1 1
1 1
1 l
I (1 1
I 1
I Х 1
I LA 1 о 1
I t
1 l !
I 1
I (1 1
I I
t . ( г
I ф I
I !
1 I
«- — 4
I 1.
l 1
I I! O 1
I М !
I («
1 I
1 I
I I
I 1 г (Ч
1 t, t ! I
» !
1 У 1 (v ы
m N
o (=x
I W Е m
X "1
X 1
7760 О(8
О1
« Ю
° Щ л м ! а0 Ю и
СЧ 0
К
m о
C ((t
Ц X 1x >o
I X c;
ЭЦО
=й (((Х
«CVY
I ! ! !
1
1
l !
1 I
1
I
1
1 ! (1
I
1
I
I
1
I
I
l !...
1
1
1
I (1
1
l
1
l !
I
I
1
1
1
I
1
1 ( I
t
I.:
1 !
1
t (I ! I
I
I
I (I
Э
1 (ь X
I а
Ф
776048
«
1 (г
t ! О
1
1
t
I !
I
1
I
1
1
I
I !
1 I
t I
М I
О
О 1
0
I ! !
LA о л.( о ч I
1
t
I
Ф
О 1
О 1 л
al 1 ч, !
О. 1 !
Ф 1 о
О I л
О (v
Q- I
1
1 ! о О I
О
1
I
I
1
Ф
О I
О ( л
О 1
0 1 (I
1
tg 1
I- 1
О
1 и
X 1 х о
L о
Z с
9 (и о
lo (»
9
=т е е (Ф( о С
1 .1 ( (I
1 !
1
1
1 !
1
1
1
1 (I ! ( (C7l
° «
01
01
tD О
01 л
01
СО
0 л
CD (— 4
1 1
1 I
t (t(1
1 (1
1 О !
:О
9
CL (о
СО
CO л
Cl
0Ъ а
О
01
Cl (01
«D.
01
LA
0Ъ
tg«
9 (о
Е!
»
1 о
Z о (fg
1Ct1
I ! о (»»
ОЪ л
Ю м
01 л
О
О\ л
0Ъ
О
Ф о
1
1 ! r (I О
Ф !
I
l
1
1
1
1 О
° «
CD
+t
Cl О л
СЧ
Cl л
Ю+(00 О л О (»
О
«
CD
+1
« (0
«
Ф
СЧ л (М
LA
Cl л
О О
О +!
«О
О О
Q «» (О.
О
+I
CO
C«(C«(C)
+1
Ю
Ю л
О
М
О. (Г\.
CD
О с/
tD
О
«
О . v
S х
X
СХ
9 о о! «.
1 !
I
t
1
I !
I
1 !
1
1 м
Cl
«
О
+!
cV
«
CO .О л
+I м м л
CO О
Ф» « оо
О +!
«о о ( ч
Q (»»
Cl
«
О
+1 .
01
СО
С (М
О
Cl, +! м
-4
« ф
tg
С (*о
ko
Cl
СЧ л о:о
+I о ьо
О»
CD
С( л
О ч, О.
tD
Cl л
О
М, 02
X о с
1tg
ы
Cl
О
Cl ч
О.
1 О
»1
1 о ( о
Z а
Оъ (r
Х
CL (. v ((( (О
1 ! !
1
1 (М ( ( о
О
LA
° 1 °
О О
О +1 м м л
tD
СЧ л о н О !
« ° л
CO о
a ° л о о л
Ю
+!
СГЪ
Ю
О л
О ч
Ю
Ю
Ю ч
О
tD ь
1
1 ! .t
+I
° О
О М л
Ю
«О (»» со (М
С«1 ъО
Ф м
Iз
C о х
X л
Ю ч ч
О. С(0 м
Cl
С«(Cl
С«(ОО
+! о О ч
CL -Ф «О
О
+I (»(Cl л
О
+I
LA
Ф О
1
I t»
1 Ю
1
О
О
Cl о л
+!
al л
Ю ч
О
А л
Cl о о.
1 (1
I
1
1 !
1
1 !
I
l !
I
1 !
I
1
l
I
t
1.
1
9 О а э
d( х
9 О
X 3
S Cl сЕ Y о с
U З
1»
Х 9 з (о
Cf. (((X O о (а X
9 =( - О о а о (Q. X
9 O.
1- (Ф(9
LA
CD
° «
Cl н о
«Г л а
С(0
О
О л
Ф
CO л, СО о о
СО
Cl л
О
+l м (»
1
1 (С(1 .(1 .О
1
1 е
О о е
Cl л
Ю л
+!
LA л
О
О л
О V
О»
LA
О л
tD ч
О.
+i оо. о о" 4 о
Ю
О
CD ч
0С; о
М l
tD )
LA a о о о
*+! a
Оа О ч"! ч
CL О.
СЛ
О
Cl
+t м О.. л
I
1
1 (С( (»»
О
01
О
CD
+1
C«t о л
C«t
О л
О
+I
О (Л
О
CD л о
М
Cl
О л ь
I (о!
1.I
Cl
+I О
CD
Ф ф
C(O
S х
z
СС
9 о (Э
I о
z сЕ
9 z а о (= с
1 t(;
tg tg
U (g с о (»
I- X
9:Т
=Т X с
I
1 !
1
t с о
С1
Е о з
S
К
X (»
*::"»-. - .«"» ФЛФ»»Ф»Ф«»«Ф@..«Р«Ф" ..-.,«.» А:ЛЛ ФФ
14
776048
» !
«
{Ч а
<.Г\
«
О о g ф «
1»» а
О V
О1
«
+!
О -4
« а
О а
О
О V
{Lсо
{Ч
«
СЪ
+!
М
«
<«« а
О
«
О V
0 . «
<Ч
О
ОЪ
{Ч
«
О +!
«ъ.о
М <«»
М «
1 М а
О
«
0 /
13 с, .." " .: .. " »» ф = МВ ийЬ (;:---:=-, -- <<< ° ° - - 1- - -Х X 1 I В лк (4Э
09 t 1- Х
Х {Е 1 Х О 1
9 С
Ф X Ф 1 X 9 Ю I
Эф t =тl-е 1 а
Я I X X X 1 со а9 < аОС
<ОС < ОО 11 с
XО1{<ХЕ .«LO 1 О 1- 9.
С 1 О
lO
З 1 < t «< l2 1 1 1
{Ч,< 1 1 ъО
О< - «О
Хm 1 1 1-1 О О
9 I I U 1 . а 1 r О t 0 0.
Е 9 1 1 Z 1 +! +!
У 1 1
Е Х 1
î i z
«K <{ 1 О I э 1 c < 1 а фС<9!О!а«
9 1- 1 < 1- М
lO t C{< t ф O
m <О X t cO X I t О 1- 1. :т 1 1 ф,Х < М lOО,,1 t О (5 I CL. 1 . 1 I 1 1- I I . 1 Q. 1 1 I {1> I . 1 О I <<< I . 1 1- I «Ч 2 1 1 U I a X 1 I . О t - Ф О <<< 1 .1 X 1 " «O >Й CL 1 I
X lO I I <
X X 1 1 Я I» 1 Ф 9 9 1 Ю 1 IO Y t <ч а Z Е 1 6) 1 О Е 1 «« X I Ct1 I 1 «О "О CL X I I» 1 1 Ф I III « ° О Е 1 fl 1 . I. OO t 01 I. c» r о< О<- { - а XO <Е! К -!а О 3 Я 1 "I XX t. t Z0 {Е <« l
2 1 9 1 О ф I +I +1 О З I, « I. IO X I .М а»- 1 О О 1- < ca cn 9 Х 1 X 1 ф Х I 1- 9 < . t О <<< 1 а М «< 0 Е l 1.. I о а Ы 9 I 1 9 & 1 I I- 1 I 9 X I 9 1 1-. .t Е I З 1 X 1 О 9 X I 9 с X <5 I Z 1 О Z CL I X 1 lI !О l СЕ I l X Е 1 9 1 X С9 <О I О Ю еХ<«» C., 1 I! ° . " — 1 <«» I <«« I « 1 О 1. I l I
1 I {Ч I <Ч 1 9 <«» I « 1 {l ю а 1 9 +! О . I & 0 Lh «О 1 Lh О «1 X <Ч 1 I» Ч m! О I ° CL I I O 1 Z 1 «t 1 X iО 1 IО I Х а 1 <<< 1 а О а, 1 О +! 0 I X ° 0 <Ч . «О 1 О.«ОЪО "16 « О I ф V {Ч ч, О а t CL 1 1 а 1 .X 1 <О.I X I t I X 1 X О I М 1 1Lh I Z О О 1 9 Ф +! * «о v ot а ° « 1 C I . Ф 0 1 1 I 1 < » 1 .Ф ° 00 1 0 ° ° 9 а- 1 9«; 0 О 1 <О «. О .+! О I X а О, «О « I Lh eh О I X X М о О- I .! ф 1 О 9 у 1 *Z I 9 <.Xт I ф а ф I {L r C» О lO ф ::о « . 1 ! 16 о о и Э EQ ji 1а Ф о )S о 36 Щ 1 1 1 l. ! I I ! Ф i- IQ о )х л о х сх в о х Со х о а. Ф Ф С„) C Ю СС\ 1 +I О о СЧ СЧ +1 о о >С л 1о 36 о Iо Э г r о S Э сх Э 16 6l Ф с U о с г Ю +1 о Ю о С1 -а Ю СЧ +I СЧ Ю о 0О » +I о » о О м о 1Ф р 1Q х о Э о Ф о о » lO К E о э a a ! — Ф 0О Ю о +I м Ю ° 1 м О М CD +! СЧ A м О » CD +! CD. Ф » СЧ 1Л +1 Ю CQ а е о ч 1 ° » СЧ Ф а Ф! I I I 1 I I 1 .й с >0 а У >S Э S О, D 1Q к х Z X в е a x С0 1 1 ! 1 I l 1 1Q C с Х о. ! ъО ° и. +! о > 0O I0 СЦ X с о X о У IC>I м +! CD Ю -з Ю СЧ +I о 1 о CQ >х X Z У Ф о а D м +1 CD СЧ 01 о 1Q 1 З С о Э с с о. С1 о о х З 1О о х Ф X о Б а У С с >> а !! ° ° I . Э 1 сх S о л,, hC I Щ Х а Ф 1о о Х Y о Э У с о х S а сх Э о С) 1 X I .. I a о х X з Я а ! О S а 1> I х I» О Ф о 1 1 о о х х S с az WlO S Ю S о е. с 1 >Х Ф Л X Ст IQ C о 1 1о v. х о S Z Ю QI E X О 1-1О аYО 1- IQ N S O 1- а >0 с Ф <:уъ м » . a л СЧ +I +1 СЧ 00 0O >.СЪ, ОЪ 07 СЧ СЧ о м м СЧ +! СЧ О +1 » 00 о. о LA 0Ъ 776048 CV СЧ О 00 м +! +! Ю » а Ф 00 СЧ М ъО -Ф Ф м О \ +1 +I 0Р Е о о О %ъО .0Ъ a Ф СЧ +! +! ъО ° » о,.о о о О Ю о о +! +I 00 6Ъ а . ° 00 00 СЧ СЧ и A Ю СЧ СЧ М CD -! +I о ° В ° - 0ъ о ю»».! О :,с 1 CD cv м Ю Ю л о +1 +1 -=! 0 » Ф °вЂ” LCL СЧ СЧ СС\ о о ч CL: СЧ оэ о ч й» о Ю CD ч CD 17 776048 18 Таким образом, как следует из таблиц производные 8-аза-16-оксагона-17«ойОВ проявляют ярко выраженную противовоспалительную, мембраностэбилизирующую и антифибринолитическую активность. «= г —.сЗаказ 8179/6 . Тираж 387 - Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, .Ж-35; Рауаская наб., д. 4/5 « филйал ЙПП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Составитель В.Гринев Редактор З.Бородкина Техред В.Далекорей Корректор О.Тигор
