Диметиловый эфир 4-фталимидо- -фталил- -глутаминовой кислоты как промежуточный продукт для синтеза эритро-4- амино- - глутаминовой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<и791744

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 07. 02. 79 (21) 2720950/23-04 (51)М. Кл.

С 07 Q 209/48

А 61 К 31/495 с присоединением заявки МоГосударственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 30,1280, Бюллетень М9 48

Дата опубликования описания 301280 (53) УДК 547.584 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. П. Краснов, Л. В. Алексеева и Т. Л. Чечнева

Институт химии Уральского научного центра АН СССР (71) Заявитель (5 4 ) ДИМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 4-ФТАЛИМИДО- N -ФТАЛИЛ - D L -ГЛУТАМИ НОВОЙ

КИСЛОТЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЧ СИНТЕЗА

ЭРИТРО-4-AMHHO-DL-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Н СООС вЂ” СН- CH — CH — СООСК з г 5

N N

0 0 О 0 10

Изобретение относится к синтезу производных глутаминовой кислоты, а именно к диметиловому эфиру 4-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты формулы 5 которое может быть использовано в качестве промежуточного продукта для 15 получения вещества -эритро-4-амино-ОL-глутаминовой кислоты, обладающего способностью ингибировать фер мент глутаминсинтетазу.

Сведений о диметиловом эфире 4- 20

-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты, а также о способах его получения в литературе не имеется.

Известно аналогичное, наиболее близкое по структуре и назначению 25 новому веществу(1)соединение — диметиловый эфир 4-бензоиламино-М-бензоил-DL-глутаминовой кислоты(или диметиловый эфир 2,4-дибензоиламиноглутаровой кислоты) — вещество(У1), 3 которое используют для синтеза изомеров 2,4-дибензиламино-глутаминовой кислоты (11

Синтез соединения — вещество(У1), осуществляют по следующей схеме.

Конденсируют метилакрилат с диазоуксусным эфиром по методу Бюхнера, в результате с выходом 80Ъ получают диметиловый эфир пиразолин — 3,5-дикарбоновой кислоты Й ), последний подвергают гидрированию на кинелевом катализаторе при температуре 115 С о и давлении 246 атм в течение 6 ч. Образующийся продукт гидрирования (н гидролизуют 20Ъ-ной соляной кислотой в течение 3 ч остаток обрабатывают аммиаком, выделившийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из водного этанола, получают 2,4-диаминоглутаровую кислоту(1Ч ) с выходом 663.

Последюю обрабатывают бензилхлоридом по Шоттен-Бауманну, получают 2,4-дибензоцламиноглутаровую кислоту(V) с выходом 78%.

Кислоту У этерифицируют путем взаимодействия с диазометаном, продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, получают с выходом 82Ъ диметиловый эфир 2,4дибензоиламиноглутаровой кислоты

791744

О (9j) ° Суммарный выход вещества (»Il) считая на исходный диазоуксусный эфир (или метилкрилат), составляет

32%.

Недостатком данного способа является сложность и многостадийность процесс проводят при высоком давлении (246 атм), применяют взрывоопасные(водород, диазоуксусный эфир ) и высокотоксичные вещества, такие как диазометан, хлористый бензоил.

Целью изобретения, является синтез

СО диметилового эфира 4-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты, являющегося промежуточным продуктом для синтеза эритро-4-амино-ОL-глутаминовой кислоты.

$5

Это достигается благодаря новой химической структуре диметилового эфи— ра 4-фт апимидо-й -фталил- D L - глутамиН COOC- СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СООСН

3 (2

5 К ЗГ

В указанных условиях при использовании диметилового эфира 4-бром- N-фталил-С-глутаминовой кислоты происЗО ходит практически полная рацемизация продукта.

Целевой продукт (1)выделяют из реакционной массы в виде смеси диастереоизомеров обычными методами, например путем колоночной хроматографии на силикагеле.

Диметиловый эфир 4-фталимидо-й-фталил-ÎL-глутаминовой кислоты представляет собой бесцветное, кристал- 40 лическое, оптически неактивное ве.щество, т.пл. 150-170 С. Широкий интервал плавления обусловлен тем, что полученное вещество представляет собой смесь двух диастереизомеров. Хро- 4g матографически оно проявляется в виде двух близко расположенных пятен, имеющих R< -0,48 и 0,55 в системе хлороформ-бензол-метанол (12:10:1) на пластинах типа »Silufoluv -254".

Выход диметилового эфира 4-фталимидо- ) (-фталил- DL -глутаминовой кислоты предлагаемым способом составляет 59%, считая на диметиловый эфир

4-бром-N-фталил-DL-(или L)-глутаминовой кислоты.

Я

Строение диметилового эфира 4-фталимидо- и -фталил-DL-глутаминовой кислоты подтверждено данными элементного анализа, УФ и ИК-спектроскопии.

В УФ-сп ктре имеется два максиму- Я) ма поглощения: при 220 и 298 нм, подтверждающих наличие фталильных групп, В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, свидетельсцвующие. о наличии в соединении (1)функциональновой кислоты, которая выражается формулой

Н3 С 00С вЂ” СМ вЂ” СН2 CH — СООСН (!

N 1Я

0 О 0 О

Способ получения диметилового эфира основан на известной реакции замещения атома галоида на фталимидогруппу и состоит в том, что диметиловый эфир 4-бром-й-фталил-DL (или L)

-глутаминовой кислоты подвергают взаимодействию с фталимидом калия в среде органического растворителя, преимущественно диметилформамида приО

I температуре 80-100 С в течение 4-5 ч по схеме:

H СООС -СН вЂ” СН вЂ” СК-СООСЯ г —, з

1»i N

0 0 ных групп: 1780 и 1720 см С=О фталимидных групп, 1740 смlС=О сложноэфирных групп.

Пример. К 3,84 г диметилово го эфира 4-бром-N-фталил-DL-(или L)—

-глутаминовой кислоты и 3, 7 г фталимида калия приливают 35 мл диметилформамида(ДМФА)и смесь нагревают при

80 С 4 часа. Отфильтровывают осадок и упаривают ДМФА при пониженном дав- . лении. К остатку добавляют 60 мч хло— роформа, фильтруют, промывают фильтрат водой, 10%-ным раствором NaOH u вновь дважды водой. Сушат хлороформный раствор сульфатом натрия, упаривают, из остатка выделяют диметило вый эфир 4-фталимидо-й-фталил-DL-глутаминовой кислоты методом колоночной хроматографии. Используют колонку

150x?(cM), заполненную силикагелем

40/100. Элюируют смесью хлороформ бензол-метанол(12:10:1). Собирают фракции, имеющие К-=0,55 и 0,48 в указанной системе йа пластинах Si

lufol ОЧ-254 (проявление в УФ свете), объединяют и упаривают в вакууме. По лучают диметиловый эфир 4-фталимидо-й-фталил-DL -глутаминовой кислоты который представляет собой бесцветный кристаллический продукт, т.пл. 150-170 С. Выход 2,67 r что соответствует 59Ъ от теоретически рассчитанного.

Найдено,Ъ: С 61,44, Н 3,98, N 6,30 сг.ь н18 08 Ng

Вычислено,З: С 61,30, Н 4,00, N 6,23.

791744

Формула изобретения

Н СООС вЂ” СН вЂ” СК вЂ” СН вЂ” СООСК

1 з

1f К

0 0 как промежуточный продукт для синте45 за эритро-4-амино-DL-глутаминовой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Е. Carter, F. R. Van АЬее1е, W.

О Rothrock J. Biol. Chim, 178 с.325—

334, 1949.

Составитель A. Антипова

Редактор С. Суркова Техред С.Мигунова Корректор Н. Бабинец

Заказ 9394/24

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП"Патент",r. Ужгород, ул.Проектная,4

УФС(нм) 220, 298-N-фталильные груп

ИКС (см ) 1740-СО- сложных эфиров

1780,1720-СО-фталимидных групп.

Предлагаемый способ получения диметилового эфира 4 — фталимида-N-фта5 лил-DL-глутаминовой кислоты обеспечивает ряд преимуществ по сравнению со способом получения соединения устранена многостадийность, не используется высокое давление, а поэтому упрощено аппаратурное оформление, а также нет необходимости ис-. пользовать взрывоопасные и высокотоксичные вещества таких, как водород, диазометан, диазоуксусный эфир и др.). 15

Диметиловый эфир 4-фталимидо-М-фталил-DL-глутаминовой кислоты используют для получения эритро-4-амино— DL-глутаминовой кислоты, обладающей способностью ингибировать фермент Щ глутаминсинтетазу.

Для этой цели из диметилового эфира 4-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты(1), представляющего собой смесь диастереизомеров, выделя- 25 ют диметиловый эфир эритро-4-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты путем адсорбционной колоночной хроматографии преимущественно на силикагеле.

Диметиловый эфир эритро-4-фталимидо-N-фталил-DL-глутаминовой кислоты далее подвергают гидролизу в присутствии минеральной кислоты, преимущественно, соляной путем кипячения реакционной массы в течение 5-б ч с последующей обработкой образующегося дигидрохлорида эритро-4-амино-DL-глутаминовой кислоты обычным образом, например пиридином в спиртово-водной среде. При этом получают эритро- 4()

-4-амино-DL-глутаминовую кислоту, представляющую собой бесцветное кристаллическое вещество,т.пл.270ОС разл. дающее положительную реакцию с нингидрином. Данные элементного анализа и ИК-спектроскопии подтверждают состав и структуру такого соединения.

Эритро-4-амико-DL-глутаминовая кислота в литературе не описана.

Кислота оказывает ингибирующее действие в отношении фермента глуФ гаминсинтетазы — ключевого фермента азотистого обмена у растений и животных. Одной из важнейших реакций, катализируемых данным ферментом, является биосинтез глумина, играющего незаменимую роль в построении оснований нуклеиновых кислот — первооснованы любой клетки. Вследствие этого ингибиторы фермента глутаминсинтетазы могут проявлять разнообразную биологическую активность — lIpoTHBGollgjxo левую, противовирусную и т.д.

Специфической особенностью эритро-4-амино-DL-глутаминовой кислоты является способность ингибировать фермент глутаминсинтетазу как в присутствии ионов магния, так и марганца процент ингибирования составляет в том и другом случае около ЗОВ .Кроме того,.она проявляет низкое общетоксичное действие при внутрибрюшном введении животным мышам), в то время как наиболее сильный ингибитор глутаминсинтетазы L -метионин 3).-сульфоксимин на порядок более токсичен (ЛД 100 мг/кг) — токсичный эффект его проявляется в поражении центральной нервной системы, поэтому в медицинской практике не применяется.

Диметиловый эфир 4-фталимидо-l4—

-фталил DL-глутаминовой кислоты формулы