Способ получения производных цефалоспорина
Жз1 ажмтлщ Ьф
Союз Советских
Себщелиотичееиих
Республик
ЙЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.05.76 (21) 2127589/2361850/
/23-04 (23) Приоритет 18.04.75 (32) 19.04.74 (51) М. Кл.
С 07D 501/24„!/
//А 61К 31/545
Государственный комитет
СССР (31) 462459 (33) США
Опубликовано 30.07.79. Бюллетень № 28
Дата опубликования описания 30.07.79 ле делам изобретений и открытий (53) УДК 547.869.1..07 (088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Дуглас Овербау Спрай (США) Иностранная фирма
«Эли Лилли Энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА
1 3 соотг
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенным спектром действия, которые могут найти применение в медицине. 5
Известен способ получения эфиров карбоновых кислот взаимодействием натриевой соли карбоновой кислоты с алкилйодидом в гексаметилфосфорамиде при комнатной температуре!(1).
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм.
Эта цель достигается основнанным на известной в органическом синтезе реакции получения эфиров карбоновых кислот способом получения производных цефалоспорина формулы
ФсОмн
Ю, о (I) 20
0- ОЖ
COQR где Х вЂ” С вЂ” Со-алкил;
R2 — атом водорода, трет-бутил, бензил, и-нитробензил, бензгидрил или 2,2,2-трихлорэтил;
R — 2- или З-тиенил, заключающимся в том, что соединение общей формулы где К2 имеет указанные значения, кроме атома водорода;
R имеет указанные значения;
А — атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы Х вЂ” Т, где Х имеет указанные значения, Т вЂ” атом йода или брома, в гексаметилфосфорамиде при температуре от
18 до 30 С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира.
Соль соединения общей формулы П реагирует с алкилйодидами или бромидами, например метилйодидом, метилбромидом, этилйодидом, этилбромидом, изопропилйодидом или и-бутилйодидом в гексаметилфосфорамиде (ГМФА) при температуре
18 — 30 С с получением через 24 — 48 ч соответствующих эфиров с высоким выходом.
1 ) о
С003
30
Составитель E. Зинченко
Редактор Т, Никольская
Корректор Л. Орлова
Заказ 2508/4 Изд. № 573 Тираж 521 Подписнос
НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Удалейие защитных групп С вЂ” 4-эфиров дает моноэфиры 3,4-дикарбоновых кислот.
Расщепление эфиров в свободную 4-карбоксильную функцию проводят способом в зависимости от особенности защитной группы эфира. Например, бензгидрил, трет-бутил или и-метоксибензил можно легко удалить путем обработки кислотой, например трифторуксусной, обычно в присутствии анизола. Деэтерификацию 2,2,2-трихлорэтилэфира и 2-йодэтилэфира проводят путем обработки цинком и кислотой, например муравьиной, уксусной или соляной.
Отщепление защитной группы п-нитробензилэфира проводят путем гидрогенизации эфира в присутствии палладия, родия или подобных катализаторов, во взвеси или на носителе, например сульфате бария, угле, кремнеземе и т. д.
Следующие примеры подтверждают получение соединений по изобретению. Строение полученных соединений доказано с применением ПМР- и ИК-спектроскопии.
Пр имер 1. Бензгидрил -7-(2-тиенилацетамидо)-3-изопропоксикарбонил - 2 - цефем - 4 - карбоксилат.
Изопропилйодид (0,65 мл, б,5 ммоль) добавляют к раствору соли натрия бензгидрила 7-(2 — тиенилацетамидо) - 3 - карбоновой кислоты 2-цефем — 4- карбоксилата (0,725 г, 1,30 ммоль) в 3,0 мл гексаметилфосфорамида (ГМФА). Смесь оставляют на
37 ч при комнатной температуре, затем добавляют этилацетат и раствор последовательно промывают 1 н. НС1 (3 раза) и рассолом (2 раза) и затем сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании досуха в вакууме получают продукт, который подвергают хроматографии на 5 г силикагеля с применением толуол-этилацетата с получением 522 мг (70% ) изопропилэфира в виде белой пены; ИК (СНСlз):
: 1790 см — р-лактам.
Пример 2. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-(n - пропоксикарбонил)-2- цефем4-карбоксилат.
Применяют технологию примера i, используя соль натрия бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3- карбоновой кислоты - 2- цефем-4-карбоксилата и н-пропилйодид в ка5 честве исходных материалов. Целевой диэфир выделяют хроматографией на силикагеле с 75о о-ным выходом: ИК (СНСlз):
: 1790 см — Р-лактам.
Формула изобретения
Способ получения производных цефалоспорина общей формулы где Х вЂ” С1 — Св-алкил;
R — атом водорода, трет-бутил, бензил, п-нитробензил, бензгидрил или 2,2,2-трихлорэтил;
R — 2- или З-тиенил, отличающийся тем, что соединение об25 щей формулы где R2 имеет указанные значения, кроме атома водорода;
R имеет указанные значения;
А — атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы Х вЂ” Т, где Х имеет указанные значения, Т вЂ” атом йода или брома, в гексаметилфосфорамиде при температуре от 18 до 30 С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
45 1. James Е. Shaw et à. «Simple Quantitative method for the esterification of carboxylic
acids», Tetr. Lett., 1973, 689 — 92.
