Способ получения производных бензо/с/-хинолинов или их солей

 

О Л И С А Н И Е („194(646

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советоех

Соцяалнстюасннх рвснубннн

g ПАТЕНТУ (61)ДополннтельннА к патенту (в2) 3 + I Ð 17.05 ° 77 (2т) 2480912/23-04 (51) М. Кл. (23) Прнорнтет(32) 17.05.76

С 07 0 221/04 (/А 61 К 31/47 фвудврстеанаФ ненхтвт

СССР аа аахаи азобретенка н открытай (31) 687332 (331 США

Опублнковано 30.06.82.бюллетень % 24

Йата опубликования опксанкя 02.07.82 (53) Pgl,K 547.831, .7.07(088.8) Иностранец майкл Росс Джонсон (СВА) (72) Автор нзобретення

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (С@А) (71) Занвктель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-tc - ИНОЛИНОВ ИЛИ И СОЛЕЙ

3

Изобретение относится к способу получения новых производных бензо"(C)"хинолинов общей формулы

H 0M гдето.- О С или ч г %

R, - водород, бензил, бенэоил, ал" каноил, содержащий 1- 5 атомов углеро"да или СО-(СН )Р-йй1йз, где р - 0 или 1-4;

В и R - одинаковые или разные, водород или алкил, содержащий 1-4 ато" ма углерода, или йа u Rg вместе с ато- Ю мом азота, с которым они связаны, образуют пяти" или шестичленный гетеро" цикл, причем укаэанный гетероцикл представляет собой пиперидин, пиролл, лирролидин, морфолин или алкил"пипе- з5

2 разин, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной группе;

R " водород, алкил, содержащий

1-6 атомов углерода, или (CH ) 2-С Н, где Z " целое число 1-4;

Rg - водород, метил или этил;

R6 - водород, формил, алканоил, содержащий 2-5 атомов углерода, алкил, содержащий 1"6 атомов углерода; (CH<)>-СЕН, или C0(CH }Х1-СЬН ; где х" целое число 1-4;

Z " алкилен, содержащий 1 "2 аточа углерода, или (алк )„„-Х- (алк )п, где (алк1 ) и (алк ) - одинаковые или разные, алкилен, содержащий 1-9 атомов углерода, при условии, что суммарное количество атомсв углерода в алк т и алк не превышает 9; тп и n - 0 или 1, Х - О, S, S0 или S0q и W " водород,меТИП. ПИРИ4ИЛ, Q»»» где%» водород, фтор или хлор, или к их солям, которые могут Г>ыть использованы в качестве соединений, (g) 25

3 94064 действующих на центральную нервную систему..

Широко известно восстановление кето-групп до спиртовых по реакции

Берга-Хаккеля действием щелочных металлов в жидком аммиаке в среде тетрагидрофурана Г1).

Известен также способ восстановле" ния двойных связей каталитическим . гидриро@анием в присутствии катализатора - благородного металла, например.палладия на угле при повышенном давЛении 52 j.

Цель изобретения - синтез новых соединений» обладающих ценными свойствами, позволяющими использовать их

I в медицине..

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (I), заключающимся в том, что соединение общей формулы

3 - N 5

8 где R, R -К, Z и Я имеют указанные Зв ,значения, восстанавливают, когда Я - 0 = С „ в результате реакции с щелочным металлом в жидком аммиаке или когда

Н ...ОИ зз

Q представляет собой С - ка1 1 талитическим гидрированием в присутствии катализатора - благородного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 4в соли.

При испытании анальгезирующего действия на мышей с помощью горячей пластины к лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 1/8И (3,1 мм), являющуюся регулируемым источником тепла. Инфракрасный рефлек" тор 250 Вт помещают под алюминиевой пластиной. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверх- Ж ности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины

57 С. Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр 610 (155 мм) в диаметре, ss основанием которого служит алюминиевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки

6 4 мышей прикасаются к пластине. Спустя

0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением, наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной или обеих задних лапок, или до установления интервала 10 с между этими движениями.

Доза морфина составляет ИРЕ О =

4-4,5 мг/кг, ИРЕ-ИВЭ - максимально возможный эффект.

При испытании анальгезирующего дей- ствия на мышей по взмахам их хвостов используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каж-. дую мышь помещают в удобно подогнанный металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовывался из одного конца цилиндра. Цилиндр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся ис" точником тепла. 8 начале испытания удаляют алюминиевый: экран над лампой, позволяя пучку света проходить через щель и фокусируя его на кончике хвос" та. Одновременно включают таймер. Определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста. Мыши, не подвергнувшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок для защиты составляет

10 с. Каждую мышь подвергают испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет ИВЭяО 3,2-5,6 мг/кг.

При подавлении болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном, группы из 5 мышей предварительно обрабатыва" т путем подкожного или орального ведения с. физиологическим раствором; моршина, кодеина или тестового соеди« нения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении), каждую группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, который вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе ИВЭ О на подавление конвульсивных сокраще ний.

Реузльтаты вышеописанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (3 МВЭ). 4 МВЭ для

Тестовое время - кон

Ф ИВЗ—

Время отсечки - конт

8 приведенных ниже таблицах анальгезирующая активность выражена в еди. ницах М83, т.е. доза, при которой в данном испытании достигают полови" ны возможного максимального эффекта, fo

Предлагаемые соединения явлются активными анальгезирующими средствами как при оральном, так и при парентеральном введении, и их вводят обычно в составе композиций. Такие компози- 15 ции включают фармацевтические носители, выбранные исходя из способа при" ема и на основании общепринятой фармацевтической практики. Например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль,рв порошков или .гранул, содержащих такие добавки, как крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т.д.; в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками, а также в виде у5 суспензий, растворов, эмульсий, cuponos для орального введения и элекси. ров, которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты. Для орального введения предлагаемых терапевтических Эв агентов пригодны таблетки и капсулы, содержащие 0,01-100 мк.

Доктор должен назначить наиболее подходящую для конкретного пациента

ДОзу В заВисимОсти От ВОзраста, Веса 35 и восприимчивости больного и от способа приема, Обычно начальная анальгезирующая доза дпя взрослых находится в интервале 0,01"500 мг в день для разового приема (или разделенная на части). Во многих случаях нет необходимости превышать дозу 100 мг в день

Наиболее подходящей является доза в пределах 0,01-300 мг/день, предпочтительно 0,10-50 мг/день. Наиболее под" ходящая доза при парентеральном вве-. ,дении 0,01- 100 мг/день, предпочтитель.

IHo 0,01-20 мг/день. . С помощью описанных методов определены анальгезирующие активности некоторых предлагаемых и известных ранее соединений, Возможность использования этих соединений в качестве препаратов, снижающих давление, определяют по их

55 способности понижать. кровяное давление у крыс и собак, у которых оно было повышено искусственным способом, до остаточной величины при Оральном трольное время х 100. рольное время введении препарата в указанных выше дозах.

Их активность в качестве транкфилизаторов демонстрируется при ораль" ном введении крысам в дозах 0,0150 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневная доза для млекопитающих составляет 0,01-100 мг.

Использование этих соединений при борьбе с глаукомой связано с их cno" собностью снижать внутриглазное давление. Их действие на внутриглазное дав. ление определяется по тестам на со-. баках. Испытуемый препарат вводят s глаз собаки в виде раствора или вводят систематически в различные промежутки времени, после чего глаз анастезируют введением хлоргидрата тетрацина (1/23, 2 капли). Спустя несколько минут после местной анестезии, измеряют внутриглазное давление механи" ческим тонометром Shiotz, а после введения флуореацийового красителяручным тонометром;

Активность соединений в качестве диуретиков определяют на крысах.

Применяют такие же дозы, как и для использования соединений в качестве анальгезирующих средств.

Il р и м е р 1. d,1-5,6,ба,7,10,10a-Гексвгидро-1-гидрокси-65-метил-3-(2"гептилокси)бензо- с)"хинолин"

-9(8И)-он.

Суспензии d,1-5,6,6 а,7-тетрагидро-1-гидрокси-615-метил-3-(2-гептил" окси)бензо-(с}-хинолин-9(8Н)-она 4 (1,0 г, 2,91 ммоль) в тетрагидрофура" не (20 мл) по каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешиваемый раствор лития (0,1 r) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокисей калия).

Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, и затем твердый хлористый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избыточному количеству аммония дают возможность испариться, и остаток выгружа" ют в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл ). Слой этилацетата выделяют, и водную фазу экстрагируют этилаце,татом (2 х 50 мл). Соединенные экст";

5 940646 6 каждой группы статистически сопостав- - тельно обработанного животного. 3 ИВЭ ляют с Ф МВ3 контрольного и предвари- вычисляется следующим образом.

7 9406 акты промывают соляным раствором, сушат (Мц504) и концентрируют при пониженном давлении до получвния ко" ричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание полутвердого продукта в смеси пентан/эфир (1:1) приводит к получению светлокоричневого твердого вещества (0„884 r) т.пл. 130- 138 С. Указанную процедуру повторяют, используя 1,84 г 1о (5,36 ммоль) бензо- Pc)"хинолин-9-он реагента, 0,184 г лития, 140 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1 г), оставшийся после выпаривания аммония, растворяют в бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с си" ликагелем (250 г), Колонку промывают объемом дегазированного бензола,равным объему колонки, и затем 1700 мл дегазированной смеси бензол/эфир (9:1). Продолжение элюирования (1100 мл) приводит к получению яркокрасного элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединения (580 мг) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир {1:1), и получают 370 мг твердого соединения; т.пл. 154- 156 С.

Его хранят в атмосфере азота,в темноте. Выделенное вещество представляет собой смесь цис" и транс"изомеров указанного соединения.

m/е - 345 (m) 1 Н HHP (100 NHZ)

Д Т у/млн: 6,85 и 7,49 (1Н, перем. M

ОН); 5,67, 5,71, 5,85, 5,33 (д, = 2HZ 2Н полн., ароматичн. водороды в смеси цис/транс), 0,90 (т. 3Н, концевые СН ); 1,12-4,43 (м, осталь- 46 ные Н).

Пример 2. d,l-5,6 6а,7.10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилакси)бензоГс)-хинолин"9(ОН)-он.

Раствор d,1-5,6,6а,7-тетрагидро- 1-окси«3-(2-гептилокси)бензо- (с)-хинолин-9-(8Н)-она (9,0 r) в тетрагидро"

Фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лития (0,1 г) в жидком аммиаке (750 мл). Во время прикапывания добавляют дополнительно

59

0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затеи синий обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония. Избыточному аммонию дают возможность испариться, а остаток помещают в смесь воды и этилацетата. Орга" нический слой отделяют, и водную фа46 зу дважды экстрагируют этилацетатом. .Соединенные экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат (Мд504.} и выпаривают до получения 8,45 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединения.

Неочищенный продукт (8,0 г ) сус емммеуют в хвовмстом метмвеме (48 м при 0 С и обрабатывают NqN-диметило -4-аминопиридином (3,24 r) и триэтиламином (3,72 мл) . Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл), и полученную смесь перемешивают в течение

30 мин при ОоС. Ее разбавляют хлористым иетиленом (300 мл} и выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл}, солевым раствором (1 х 100 мл) и сушат (HgS04.). После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 г темного масла, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем {450 r).

Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан (1:1), эфир/гексан (2:1) и эфиром. Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соединяют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана и получают 3,24 г (323), выход указанного транс-изомера в виде кристаллов свет" ло-желтого цвета; т.пл. 63,5-68 С.

m/e. - 373/m+ .

ИК-спектр (КВг): 5,82 (кето С=О);

5,75 (сложи. эфир С=О} р 2,95 {НН}М, Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,55 г (53) сырого цис-изомера указанного соединения в виде масла. В дальнейшем его очищают на хроматографической колонке, как описано выше, и получают чистый цис-изомер в виде масла. m/е - 373 (m .) ..

ИК-спектр (СНС 1 ): 5,82 (кето, С=О); 5,67 (сложн. эфир С=О); 2192 (НН}М.

Рассчитано, Ж: С 70„75 H 8>371

И 3,75.

ЩР4

Найдено, 3: С 70 90; " 8 54;

И 3,69.

d,l-.фракции 225""245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 r (26 ) смеси цис-транс-изомеров, которые выделяют по описанной методике.

Из d,l"5,6,6à,7-тетрагидро- 1"окси-3". (5-фенил"2-пентилокси)бензо(с)хинолин"8(8Н)"она таким же способом получают следующие соединения: б 10

m/e - 347 (m+) . В спектре ЯМР .(СОС1, 60 МГц) отсутствует поглощение метила ацетатной группы и в

ИК-спектре отсутствует поглощение карбонила сложного эфира.

Аналогичным образом из соответст; вующих I-ацетокси производных получают следующие соединения: d,l"транс"

-5,6,6а ф 7,8,9,10,10ас1.-октагидро" 1,9-ди гид рокси-бр- мети л- 3- (5-фенил-2-пентилокси) бенэо- (с J-хинолин.

m/е - 395 (m+). После превращения в хлоргидрат получают. порошок; т.пл. 151-156 С. ИК-спектр (КВг):

3,00; 4,00;.(HN+-); 6,10 и 6,25 М.

Аналогично d С-транс-5,6,бай,7, 10,10адгексагидро-l-ацетокси-5-ме" тил"61 -метил-3-(2-гептилокси)бензо"(с)"хинолин-9(ОН)-он гидролизуют.до соответствующего 1-гидрокси-соединения; т .пл. 157- 160оС. m/е - 359 (m+) .

Рассчитано, 3: С 73,50; Н 9,25;

М 390.

Ъ УЗМ

Наидено, Ъ: С 73,16; Н 9,14;

М 3,85.

Пример 4. d 1-транс-5 6, ра fb 7,10,10acL-Гексагидро- 1"ацеток" си-3-(2-гептилокси)-5-бензоил-65-ме" тилбензо-$c)-хинолин-9(8Н)-он

К перемешиваемому продукту d,l"

-транс-5,6,ба 1ь 7,10,10aoL -гексагидро-l-ацетокси-69-метил-3-(2-гептилокси) бензо-(с)-хинолин"9(8Н)"ону (812 мг) в 2,5 мл пиридина добавляют

421 мл хлористого бенэоила в 5 мл хлороформа. Спустя 2 ч, реакционную смесь выливают на лед и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, оикарбона" том натрия, сушат (MgS04) и фильтруют до получения после концентрирования и кристаллизации иэ смеси эфир/

/петролейный эфир d,1"транс-5,6,6a1Ъ

7,l0,10ad "гексагидро-1-ацетокси"3"

"(2-гептилокси)5-бензоил-бф-метилбенэо"(с)-хинолин-9(8Н)«он; т.пл. 108"

110 С. m/е - 491 (m+).

В результате повторения этой процедуры при использовании эквивалентных количеств хлористого ацетила вместо хлористого бензоила и соответствующего бензо-|с)-хинолина получают следующее соединение: d,l"òðàíñ-5,6,6а Р 7,10, 10acL"гексагидро"1-ацет" окси-3"(2"гептилокси)-5-ацетил-6P" метилбвнзо-fcl-хинолин-9(8Н)-он. в/е - 433 (в+).

3S

Пример 3. 0,1-транс-5,6,, 4 Р7, 8,9, 10, 10а4-0ктагидро-1,9" ди- окси-б -метил-3 (2- гептилокси) бензо -(с)"хинолин.

Раствор 130 мг d,l-транс-5,6,бай 7 4в

8,9,10,10a d.-октагидро- 1-ацетокси-9-гидрокси-бф-метил-3-(2-гектилокси)бензо- (с 1-хинолина и 46 мг карбоната калия в 35 мл метанола перемеши" вают при комнатной температуре. Спустя 30 мин, реакционную смесь нейтра" лиэуют уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют s эфире (100 мл), про" мывают последовательно водой (2x35 мл насыщенным раствором бикарбоната (1х3 мл), солевым раствором (1х40 мл), сушат (MgS04) и концентрируют при по- ниженном давлении до получения 96 мг

d l"транс-5,6,6а р 7,8,9, 10,10ad.-октагидро-1,9-дегидрокси-брметил-3"(2-гептилокси)бензо с -хинолина в виде аморфного твердого состояния; т.пл.

80-100 С (с разложением).

9 94064

d,1-транс-5,6,6а,7,10,10a d.-гексагидро- 1-ацетокси-3-(5-фенил"2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла m/å - 421 (m+).

Рассчитано, 4: С 74,08; Н 7,41;

М 3,32 °

Суй ) 4М

Найдено, 3: С 74,16> Н 7 59j

N 3?О.

d, l-цис-5,6,6а.ф7,10,10ар-гекса" 10 гидро-1- ацеток си" 3" (5-фенил- 2- пентилокси) бенэо-(с -хинолин-9 (8Н)-он в виде масла m/e - 421 (m+) ..

Рассчитано, 4: С 74,08; Н 7,41; ,N3 32 ° !5

Qgg" ß"

Найдено, б: С 74,04;.Н 7,49;

М 3,54, d,1-5,6,6а7-Тетрагидро- 1-окси-

-б-cL-метил-3-(5-фенил-2-пентил-оксй рв бенэо- (с 1-хинолин-9(8Н)-он превраща" ют в cl,0-транс-5,6,6аф,7,10,10а aL-гекс а гидро- 1- ац ето кси-6 - метио- 3- (5-фенил" 2-пентил-окси ) бензо- (с 3- -хинолин"9(8H)-он и 3, Р-цис" 5,6 „ба9,7, 10, 10a5" è

-гексагидро-l-ацетокси-ád.-метил-3-(5-фенил»2-пентилокси)-бенэо-(с)"хинолин-9 (,8Н )-он.

Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получения солей.

Характеристики получения солей приведены в табл. 1, 9406

11

Пример 5 ° d,1-транс-5,6,6а,А 7,10,10а с1.-Гексагидро-1ацетокси-5-метил-69-метил" 3" (2-гептилокси)бензо-(с)-хинолин-9(8Н)-он, K перемешиваемому раствору 387 мг

d,1-транс-5,6,6а1Ъ 7,10,10ack-гексагидро- 1-ацетокси-6Р-метил-(2-гептилокси)бензо с)-хинолин-9(8Н)-она в 3 мл ацетонитрила, охлажденному до 15оС, добавляют 0,5 мл 373-ного формальде- 1в гида, а затем 100 мг цианоборгидрида.

Уксусную кислоту добавляют для поддержания рН до завершения реакции, что контролируют по исчезновению исходного материала на тонкослойной хро- g матограмме. Продукт выделяют следующим образом, К реакционной смеси добавляют воду и простой эфир, эфирный слой выделяют, а водный еще раэ экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют, сушат и выпаривают до получения нужного, d,Р-транс-5,6,6а Р 7,10,10acL-гексагидро-1"ацетокси-5"метил"6Р-метил-3-(2-гептилокси)-бензо-1с)-хи- у нолин-9(8Н)-она в виде масла.

Н ЯМР (60 ИГц, СОС1 ) демонстрирует характеристическое поглощение на 2,85 (ч/млн) для ) N=CH .

Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения:

d,1-транс-5,6,6а(Ь 7,10,10аА-гексагидро- 1 ацетокси-5-метил-3-(гептилокси)бензо- (с)-хинолин-9(8Н)-он в ви"

35 де масла;

d, 1-транс-5,6,6а 13 7,8,9, 10, 10ad»

-октагидро-1,9-диацетокси-5-метил"6p-метил- 3- (2- гептилокси) бенэо- 1с1-хинолин в виде масла. m/å - 445 (m ) ЯО

Кроме того, аналогичным образом получают следующие соединения (см. табл. 2)

R q. Б 7,-ЪЧ

3$

Рассчитано, ь: С 69,19; Н 7,47;

К 2,08.

С РЯННС1

Найдено, 3: С 68,72; Н 7,18; й27 °

Рассчитано, 4: С 74,80; Н 7,85; и 3,12, СЩНЗР4Н

46 12 найдено, Ф: С 74,66; Н 8,05; и 2,66. 69-75 С.

Рассчитано, 3: С 74,45; Н 7,64;

" 3,22. о,,и.

Найдено, 4: C 73,89; H 7,51;

И 3,04.

Пример 6. 4,1-транс-5,6,,6аf3

« 8,9,10,10a d."Октагидро- 1,9-дигидроокси-5-этил-6ф-метил-3"(2-гептилокси)бенэо-{ c)"õèíoëèí

К раствору 100 мл литийалюминийгидрида в 5 мл сухого тетрагидрофурана (охлажденного на бане лед/вода) по каплям добавляют раствор 90 мг

4, 1-транс-5,6,6а Р 7,8,9, 10, 10ас(,"окта" гидро-1,9-ди гидрокси-5-ацетил-6} ме" тил-3" (2-гептилокси)бензо- jc)-хинолина в 3 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем дают остыть до комнатной температуры.. Добавляют эквивалентные количества воды с последующим добавлением 3 н,-гидроокиси калия, получившийся осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме до получения нужного М-этилпроизводного в виде масла. m/е

- 375 (m ) .

Пример 7. d,k-транс-5,6,6а f3

7, 1 О, 1 Oad; Гекса гидро-1- ацетокси-6-и зобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо- t с)-хинолин-9(8Н )-он

Раствор хлористого иэобутирила (114; 1,07 ммоль ) в хлороформе (20 мл ) постепенно добавляют при пере" мешивании к раствору Q,Я-транс-5,6,6аф

7,10,10aah-гексагидро- 1-ацетокси-3-(5-вменил-2-пентилокси)бенэо-(с)-хинолин-9(8Н)-она (450 мг; 1,07 ммоль)} в сухом пиридине (1,5 мл) при 0 С и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выливают в смесь лед/вода (50 мл).

Слой хлороформа. выделяют в водную фазу, экстрагируют хлороформом (2.х 20 мл) . Экстракты хлороформа соединяют и промывают 10 -ной соляной кислотой (2 х 10 мл), затем солевым раствором (1 х 10 мл) и затем сушат (,Му504) . После концентрирования хлороформового раствора s вакууме получают желтое масло, которое при стоянии отверждается. Растирание твердого продукта с гексаном дает белое кристаллическое вещество, которое выделяют фильтрованием и сушат (400 мг); тил-6ф-метил-9- метилен-3- (2" гептилокси)бензо- $c)-хинолин

Трииетилфенилфосфонийбромид (742 мг; 2,12 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (0,95 г;

2,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 50оС. Затем реакционную смесь нагревают при 70 С в течение

3 ч, после чего добавляют d„l"транс"

-5,6,6аф 7,10, !Oats-гексагидро- 1-ацетокси-5-ацетил-6ф-метил-3-(2-гептилокси) бензо-Гс)-хинолин-9(8Н)-оН (0,858 г; 2,0 ммоль) в диметилсульфок" сиде (50 мл ). Реакционную смесь нагревают при 70ОС в течение ночи, затем охлаждают и выливают в смесь льда и воды, содержащей бикарбонат натрия (12,5 r). Водную смесь экстрагируют бензолом, сушат (Na 504) и выпаривают при пониженном давлении до полученно- . го сырого продукта. Его очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь гексан/бен« зол (l: 1) .

Пример 10. d,1-транс-5,6,6аф

7, 8,9, 10, !Оаэи= Окта гидро-1-окси-5-этил-9-гидроксиметил-69-метил-3" (2"

"гептилокси) бензо- (с)-хинолин

К раствору d,l-транс-5,6,6а(3

7,10,10a d--гексагидро-1-окси-5-аце тил-6(" метил"9-метилен-3- (2-гептилокси)бензо- с1-хинолина (0,855 г;

2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0 С добавляют по каплям 1М раствор диборана в тетрагидрофуране (комплекс боран-тетрагидрофуран) (6 мл).

После добавления реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем обрабатывают водой для разложения избытка гидрида.

Затем реакционную смесь нагревают до 50 С на водяной бане и добавляют

3-гидроокись натрия (3 мл), а затем по каплям добавляют 30 -ную перекись водорода (3 мл). После добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют кар" бонат калия (1,5 г) и выделяют тетрггидрофурановый слой. Водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном (3х 10 мл), экстракты соединяют, сушат (MgSO ) и концентрируют до полу" чения продукта. Продукт очищ1ают с

I помощью хроматографической колонки с или ка гелем, и спользуя в качестве люента смесь эфир/гексан.

Пример 11 ° 4,1-5,6,6а,7-Тетра гидро- 1- (4-морФолинобути рил"

13 940646 14 т. пл. 128-129оС. Концентрирование фильтрата гексана дает 121 мг масла.

Пример 8. d 1-транс-5,6,6аф

7,8,9, 10,10ad-Октагидро-1,9р-диацетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-пентилокси) бензо-(с 1-хи нолин

В атмосфере азота раствор d, l-транс-5, 6,6а ф 7,8,9, 10, !Оаэи-октагидро-1-ацетокси-9f2)- гидрокси-5-и зобутирил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо- !0

-1с)-хинолина (213 мг; 0,432 ммоль) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к взвеси литийалюминийгидрида (100 мг;

2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь пе- д ремешивают в течение ночи и затем добавляют воду (0,1 мл), 154-ный раствор гидроокиси натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Затем его отфильтровывают в атмосФере азота, и оставшийся 2О фильтрат промывают тетрагидрофураном (2 х 5 мл). Соединенный фильтрат и промывочный раствор концентрируют до красноватого масла (0,174 r). Масло растворяют в атмосфере азота в пири- 2ц дине (1 мл), и полученный раствор охлаждают до 0 С. Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) при перемешивании к пиридиновому раствору, и реакционную смесь перемешивают в течение 30

30 мин при 0 С. Затем ее выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) . Экстракты соединяют, промывают солевым раствором, сушат (MgS04) и концентрируют до корич" невого масла (184 мг). Масло быстро промывают азотом и хроматографируют на силикагеле (40 г), используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол/эфир (6:1). Собирают фракции по 10 мл каждан. Фракции 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг). m/å, — 521 (m ) .

Рассчитано, 4 С 73,67; Н 8,31;

)5!2,68.

3/485

Наидено, l: С 74,33; Н 8,89;

М2,23.

ЯН ЯРМ (60 МГц) С С@ 2ч/млн: 7,22 (-с. 5Н, ароматика1; 6,05 (д. 1Н, аро,матика); 5,90 (д, 1Н, ароматика); 4,90 (бс. 1Н); 4,30 (бс., 1H); 3,10 (д, 2Н, М-СН(7), 2 290(А2 2Н» N-СН1 ) i

2,М (Gc, 2Н); 2,40 и 2.15 (с. 6Н

2"CH -000); 1,85 (бс, 2(. Нм м 80)1

1,15 (м); 1,05 (д, 6H,Q ). 1,0-3,0

Н 2 )ерем., остальные протоны> .

Пример 9. d,l-транс-5,6,6а5

7, 10, 1Оаа - Гекса гидро-1-окси-5-аце46 16

Пример 13. 3,0-5,6,6а,7-Тетрагидро-1- (4-пиперидилбутирилокси )-бф" метил" 3- (5" Фенил" 2- пентилокси) бено- (с)-хинолин" 9(8Н)-он

При 25оС к раствору d,1 "5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6-метил"3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо-Гсj-хи" нолин-9(8Н)-она (550 мл; 141 ммоль) в хлористом метилене (26 мл) добавляют хлоргидрат 4"й-пиперидил-масляную кислоту (291 мг; 1,41 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (3,19 мг;

1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем охлаждают до 0 C и отфильтровывают. После выпаривания фильтрата и тщательного растирания остатка с эфиром получают

800 мг d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-l-(4-И-пиперидилбутирилокси)-бф-метил-3"(5"фенил"2"пентилокси)бензо- (c )-хинолин-9(8Н) "она хлоргидрат в виде гигроскопического желтого продукта.

ИК-спектр (СНС13): 2 92; 4,14 (Н М = ); 5,69 (сл. эФир), 6, 00, 6,20 и 6,40 И.

Аналогичным образом хлоргидрат

d,1-транс-5,6,6а,7,8,9,10,10ад.-октагидро- 1-.(4"N-морфолинобутирилокси)-9-окси-бр-метил-3"(5-фенил-2-пентилокси)бензо-(с)"хинолина получают из

4-й"морфолиномасЪяной кислоты и

d,1-транс-5,6,6аф7,8,9,10,10ас{,октагидро- 1,9-дигидрокси-бр-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-fc )-хинолинд, ИК-спектр (КВг): 3,00; 3,75; 5,67 (сл. эфир, С=О ); 6, 15 и 6, 30 И

П р и N e р 14. с1 ф -7,10-Дигид ро-1-окси-3- (2- гептилокси) -6-метилбензо- (с)-хинолин-9 (8H )-она этиленкеталь

Раствор d,2-7,10-дигидро - l-,окси-3-(2-гептилокси)бензо-(с)-хинолин-9(8Н)-он"этилен-кеталь (371 мг;

1,0 ммоль) в эАире (50 мл) медленно добавляют к ледяному (охлажденному до температуры льда ) раствору метиллития (44 мг; 2,0 ммоль) в эфире 25 мл). Полученное таким образом

5-литий-б-метил-.производное растворяют в простом эфире и обрабатывают сухим кислородом до получения после фильтрования и выпаривания растворителя указанного соединения.

fl р и м е р 15. Общий способ получения солей хлористоводородной кислоты.

Избыток хлористого водорода пропускают через раствор соответствую15 9406 окси) -66-метил" 3- {2- гептилокси) бен" .

I зо- (с)-хинолин-9 (8Н) -оя

К раствору d, 1-5,6,6а, 7-тетрагидро-1-окси-69" метил- 3- (2- гептилокси) бензо-$c)-хинолин-9{8H)-она (0,51 г;

1,5 ммоль) в сухом метиленхлориде (25 мл) добавляют хлоргидрат 4-морфоли н- масля ной ки сло ты (О, 315 г;

1,5 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в в атмосфере азота. 0,1 M раствор дециклогексилкарбодиимида в хлористом метилене (12,5 мл; 1,5 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем ее фильтруют и выпаривают до получения указанного продукта, который очищают далее хроматографией на колонке с силика- гелем, Пример 12. d,1-транс-5,6,6аф

7,8,9, 10, 10acL-Октагидро- 1-(4-пиперидилбутирилокси)"9-окси-6ф-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-1с)-хинолина хлоргидрат

К раствору при 25оС d,l-транс-5,6,6аР-7,8,9, 10,10ав-октагидро-1,9-диокси-6 3-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо- fc)-хинолина (1,0 г;

2,53 имоль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют хлоргидрат 4-й-пи30 перидилмасляной кислоты (0,524 г, 2,53 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (0,373 r, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 6 ч затем охлаждают в течение 12 ч и фильтруют. Выпаривание фильтрата и растирание остатка с простым эфиром дает 1,3 r твердой солимонохлоргидрата.

ИК"спектр (КВг}: 2,95; 3,60 5,65 (слоиный эфир, C=O); 6,13 и 6,27 И

Препаративная тонкослойная хроматография части твердого соединения на силикагеле толщиной 0,5 мм и

10 -ном метанол/метилендихлориде в качестве элюента дает свободное осно- 4> вание -транс"5,6,6а Д,8,9,10,10ас{.-октагидро-1-(4-й-пиперидилбутирилокси)-9-окси-613-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-(с)-хинолин.

ТМС

1H RHP (60 Н1ц) CgCp .3 (д.Z = 7HZ, С-3 метил боковой цепи);

1,25 {д, 1= 6,HZ 0"6 метил); 5,84 (с, два АгН) и 7, 16 (с, 5H), После обработки свободного основа55 ния избытком хлористого водорода в простом эфире получают дихлоргидрат в виде гигроскопического порошка.

17 94064 щего бензо"(с)-хинолина формул (<) или (II), а полученный осадок выделяют и перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, например смеси метанол/простой эфир (1:10).

Таким образом.получают следующую соль:

d,О-транс-5,б,бар7,8,9,10,10а -октагидро-l"àöåòîêñè-9ф-гидрокси-6P"

-метил-3"(5-Фенил-2-пентилокси)бен" зо- (с)-хинолин; т.пл. 191- 193 С, >о 4/е - 437 (m ).

Рассчитано, Ф: С 68,48; Н 7,70; и 2,89.

С Щ),,НСР

Найдено, 1: С 68,42; Н 7,66;

И 2 96.

Получение исходных соединений.

2-Бром-5-фенилпентан.

К пятибромистому фосфору,,полученному добавлением бромида (9,0 r) 20 в хлористом метилене (10 мл) к трехбромистому фосфору (15,0 г) в хлористом метилене (15 мл) .при О С, добавляют 5-фенил-2-пентанол (812 r) в хлористом метилене при О С, Полученную zs смесь перемешивают в течение 2,5 ч при ОоС, и затем дают ей воэможность нагреться до комнатной температуры.

Добавляют 50 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч и выделяют слой зв хлористого метилена. Экстрагирование повторяют, и соединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Сконцент" з рированные и высушенные экстракты дают 12 4 г укаэанного продукта в виде светло-желтого масла.

ТЮ, ЯМР: о СВСФ,1,6 (д, 3, метил, I =

Ъ Щ

= 7HZ); 1,6"2,0 (М, 4, этилен

CDC1> 2,3-3,0 (д, Т, 2 бенэильный метилен) 1 3,74-4,2 (М, 1, метил);

6,9-7,4 (М, 5, ароматика) .

2- (3, 5-Ди метоксифенил) -5-фенил" пентан.

Раствор 1-бромпропилбензола (51,7 r) в эфире (234 мл) добавляют по каплям в течение 2 ч к смеси, кипящей с обратным холодильником, маг" ния (7,32 г) в эфире (78 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, а затем прикапывают раствор 3,5"диметокси-ацетоФенона (50 г) в простои эфире (78 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакцию останавли. вают, добавляя насыщенный хлористый аммоний (234 мл), выделяют эфирный

6 18 слой, и водную фазу экстрагируют прос" тым эфиром (3 х 200 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения 81 г,масла, 40 г масла гид. рируют в смеси, содержащей этанол (300 мл), концентрированную соляную кислоту (2 мл ) и 54-ный палладий на угле (5 rj. Катализатор отфильтровывают и этанол удаляют под вакуум. Остаток перегоняют в вакууме, в результате чего получают 28 г 2-(3,5-ди" метоксифенил)-5-Фенилпентан; т.кип. при О, 125 мм рт. ст. 154- 159оС .

ЯМР: С 91 .25 (д .3 .СН ) 1 3 2

С2С93 (М, 4, этилен ); 2,2-2,9 (M, 3 бенэильный метилен); 3,45 (56, метокси);

6,2-6,7 (M, S3, ароматика); 7,2 (S 5, ароматика ) .

2- (3,5-Диоксифенил) -5-фенилпентон.

Смесь 2-(3,5-диметоксипентил)"5фенилпентан (22 г) и хлоргидрида пиридина (94 r) в атмосфере азота на1. гревают до 1904С в течение 2 ч при интенсивном перемешивании . Реакционную смесь охлаждают, растворяют в 6 н. соляной кислоте (200 мл) и разбавляют водой до 600 мл. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (4x100 мл), экстракты этилацетата сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 24 г неочищенного продукта. Полученный продукт очищают хроматографически на силикагеле до получения 19,2 г 2-(3,5-дигидроксифенил)"5-фенилпентана в виде масла.

ЯМР: ™ 1,1 (д, 3, d. ìåòèë);

1,35"1,65 (M, 4, этилен); 2,2-2,8 (М, 3, бензильный метилен, метинил);

6,1-6,5 (M, 3, ароматика); 6,65 (бд, 92, гидроксид); 7-7,4 (М, 5, ароматика).

В соответствии с известными методиками получают перечисленные ниже соединения путем замещения соответствующего 1-бромпропилбензола на 1-бромалкилбензол.

2- (3,5-Диоксифенил)-б-фенилгексан:

ЯМРОС 1 1,1 .(д, 3, метил, = 7 cpS);

eDC93

1,0-1.,9 (М, 6 (СН 1) CHg)g-СН(СН )-Ат )1

2,2-2,8 (M, 3, бенэильный метилен, метинил); 6,0 (б.д. 2,. Фенольный ОН);

19 94064

6,2-6,4 (М, 3, ароматика); 7,1-7,4 (M, 5, ароматика) .

1- (3, 5-ди гидрокси фени л) -2" Фенилэтан-; т.пл. 76-77оС.

2-,(3,5-дигидроксифенил-4-фенил" бутан)"масло.

ЯМР: С )С 1-1,25 (д, метил); 1,45 3

2,0 (М, 2, метилен); 2,15-2,7 (И, 3, бензильный метилен, метинил); 6,3 (С, 3, ароматика); 6,85 (С, 2, гид" рокси-Q <0 перекрыв); 7, 1 (С, 5, аро" матика) .

1- (3,5-Диоксифенил)-2" метил-4-фе15 нилбутан

Раствор р-бутиллития (29 мл; 2, 2М) добавляют по каплям к 3,5-димет", оксибензилтрифосйонийбромиду (31,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при переао меши вании, и полученныи темно- красный раствор перемешивают в течение получаса. Бензилацетон (9,4 г) добав" ляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают s течение 12 ч. Затем ее доводят до рН 7, добавляя уксусную

25 кислоту и концентрируя ее при пониженном давлении, Остаток экстрагируют хлористым метиленом, и экстракт выпаривают до получения сырого 1-(3,5эо

"диметоксифенил )-2-метил" 4" фенил-1бутен в виде масла. Его очищают хро матографически на сияикагеле (400 г) и элюируют бензолом. Выход: 10 r в виде масла.

RHP: ™1,95 {C, 3), 2,3-3,1 (М, 4) 3,8 (С, б); 6,15 6,6 (М, 3);

7,1-7,5 (М, 6).

1- (3,5-Диметоксифенил) "2-метил-4-фенил-1-бутен (9,4 г), полученный таким образом, растворяют в этаноле (250 мл) и подвергают каталитическому гидрированию при 45 пси (3,16 атм) в присутствии палладия на угле (1 г, 45

104) и концентрированной соляной кислоты (1 мл). Выход 9,4 r 1-(3,5-диметоксифенил)-2-метил-4-фенилбутана в виде масла.

ЯМР: 0,9 (д); 3,1-35-1,95 (М, 3);

2,2-2,9 (М, 4); 3,75 (С, 6); 6,35 (C» 7,25 {C, 5}. Его демитилируют в соответствии с известной методикой до получения 1- (3,5-диоксифенил)-2-метил-4-фенилбутана.

3,5-Диметоксибензилтрифенилфосфонийбромид получают при кипячении с об- ратным холодильником смеси 3,5-диметоксибензилбромида (12 г) и трифенил6 20 фосфина (14,2 г), в ацетонитриле (200 мл) в течение 1 ч. Затеи реакционную смесь охлаждают, кристалличес. кий продукт выделяют фильтрованием, flpoMhlBBIoT простым эфиром и сушат (20 г); т.пл. 269-270 С.

2-Метил-2-(3,5-диоксифенил)-5-фенилпентан.

К раствору Гриньяровского реагента, полученному из 2-фенилбромэтана (5,5 г), магния (0,8 г) и сухого простого эфира (60 мл), добавляют раствор 2-метил..-2-(3,5"диметоксифенил)пропионитрила (2,75 г) в сухом эфире (20 мл). Эфир отгоняют и заменяют сухим бензолом (50 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем ее разлагают, осторожно обрабатывая разбавленной серной кислотой, и нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Затеи смесь экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат (MgSO ) и концентрируют до масла. После дистилляции в вакууме получают 2"метил-2-(3,5-диметоксифенил)-5-фенил-3-пентанон; т.кип, 168 С (0,2 мм рт.ст.). Выход 2,32 г, 60 .

Полученный таким образом пентанон (58 г) растворяют в этаноле (400 мл) и обрабатывают боргидридом натрия (10 r) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем охлаждают и нейтра" лизуют 6 н. соляной кислотой, Этанол удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют простым эфиром.

Затем экстракт сушат (MgSO4) и концентрируют до получения 2-метил-2- 3,5-диметоксифенил)-5-фенил-3-пен-, танола в виде масла. Выход 52 r, 88/3

16 г пентанола помещают в эфир (100 мл) и подвергают взаимодействию с порошком калия (2,5 г) в эфире (200 мл). Добавляют сероуглерод (эквимолярное по отношению к калию коли" чество), и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Затеи добавляют метилиодид (9,0 г), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч.

Полученную суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в этанол (150 мл), добавляют никель Ренея (25 г), и смесь кипятят в течение

18 ч, После выпаривания- спирта и пере" гонки остатка получают 2-метил-2 (3,5"диметоксифенил)-3"фенил-3-пентен.

21 . 94064

Производное пентена подвергают каталитическому гидрированию в соответствии с известной методикой, и полученный 2-метил-2-(3,5-диметоксифенил)

-5-фенил-3-пентан диметилируют до получения нужного продукта.

3,5-Дибензилоксиацетофенон.

За промежуток времени 1,5 ч метиллитий (53I мл; 2И раствора 1,06 моль) добавляют в атмосфере азота к быстро 1в перемешиваемому раствору 3,5-дибензилоксибензойной кислоты (175 г;

0,532 M) в простом эфире 250 мл тетрагидрофуране (1400 мл) при 15-20 С.

После дополнительного перемешивания 1д в течение 0,75 ч при 10- 15ОС медленно добавляют воду, поддерживая реакционную температуру ниже 2ОС. Водный слой выделяют и экстрагируют простым эфиром (3 х 250 мл). Органические.фа- зы соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия (4х300 мл}, сушат над сульфатом натрия .и концентрируют в вакууме до получения масла, которое медленно кристализуют из изо" пропилового эфира. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан до получения 104,7 г (593} нужного продукта, т.пл. 59-61 С.

Этил"3-(3,5-дибензилоксифенил)-про-3о тонат (реакция Виттига).

Смесь 3,5-дибензилоксиацетофенона (43,2 г; 0,13 моль) и карбэтоксимети-1лентрифенилфосфорана (90,5 г;

0,26 моль) нагревают в атмосфере asoта при 170ОС в течение 4 ч. Прозрач" ный расплав охлаждают до комнатной температуры, тщательно растирают с простым эфиром,и осадок трифенилфосфиноксида удаляют Фильтрованием. фильтрат концентрируют под вакуумом до маслянистого остатка, который хроматографируют на силикагеле (1500 г} и элюируют смесью бензол/гексан, раст" ворами с увеличивающейся концентрацией бензола, начиная с 40:60, и кончая IÎÎ бензолом. Концентрирование сортветствуюЩих фракций дает маслянис- . !

«ый Ост ато к который кри сталли зуют из гексана. Выход 40,2 г (773); т.пл. 73-75 С.

Рассчитано, 3: С 77,58; Н 6,61

С ьНЪР4

Найдено, 4: С 77,72; Н 6,60, SS

Аналогичным образом получают этил"

-3-(3,5-диметоксифенил)кротонат из

3,5-диметоксиацетофенона (51,7 г) и карбэтоксиметилентрифенилфосфорана

6 22 (200 r). Выход 61,8 r (863), т.кип, 146- 162оС при 0,3 мм рт.ст.

3-(3,5-Дибензилоксифенил)-1-бутанол.

Растsop этил-3-(3,5-дибензилокси" фенил)кротонат (24,1 г; 60 мл) в простом эфире (250 мл) добавляют к сме" си литийалюминийгидрида (3,42 г;

90 мл) и эфира (250 мл). Добавляют (О, 18 г; 1,35 мл) хлористого алюминия, и смесь кипятят с обратным хо" лодильником в течение 12 ч, а затем охлаждают. Затем последовательно добавляют к реакционной смеси воду (3,4 мл), гидроокись натрия (3,4 мл, 6 н.) и воду (IO мл}. Выпадающие в осадок неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат затем концентрируют в вакууме до получения нужного спирта в виде масла 2,4 r (98 ). R =

= 0,25 (силикагель, бензол (18): этилацетат (1)}. М/е - 362 (m ).

Рассчитано, й: С 79,53; Н 7,23

СЫМЗ

Найдено, : С 79,37; Н 7,11.

Аналогичным образом этил"3-(3,5-диметоксифенил)кротонат (60,4 г) восстанавливают до 3-(3,5-диметоксифенил) бутанола (48,0 г, 903).

3-(3„5-Дибензилоксифенил)бутил-тозилат.

Хлористый тозил (11,1 г; 58,1 мл) добавляют к раствору 3-(3,5-дибензилоксифенил)"1-бутанола (20,7 г;

57 мл) в пиридине (90 мл) при -45 С.

Реакционную смесь выдерживают при

"35 С в течение 18 ч, затем разбавляют холодной 2 н. соляной кислотой (1500 мл) и экстрагируют эфиром (5x250 мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия (4х250 мл) и затем сушат (Na S0<),после концентрирования высушенного экстракта получают продукт в виде масла. Его кристаллизуют, обрабатывая смесью эфир/гексан. Выход:

24,63 г (844).

Рассчитано, 4: С 72,06; Н 6;24.

Ъ„|ЗРИ найдено, В: С 72,05; Н 6,29.

3-(3,5-Дибензилоксифенил)- 1-Феноксибутан..

Раствор Фенола (4,56 г; 48,6 мл ) в диметилформамиде (40 мл ) добавляют в атмосфере азота .к суспензии гидрида натрия (2,32 г; 48,6 мл, 504-ного предварительно промытого пентаном} в диметилформамиде (70 мл) при 60 С. о

Реакциойную смесь перемешивают в те23 9406 чение одного часа при 60-70 С, поси ле чего добавляют раствор 3-(3,5-дибензилоксифенил)-бутилтоэилата (23,93 г; 46,3 мл) в диметилформамиде (00 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение получаса, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют холодной водой (2500 мл) и экстрагируют эфиром (4x400 мл). Соединенные экстракты про- @ мывают последовательно холодной 2 н. соляной кислотой (2x30 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (Зх300 мл), затем сушат (Na

Выход: 14,86 г (73 ), R —— 0,7 (силикагель, бензол). m/е - 438 (п +)

Рассчитано, 4: С 82,16;,Н 6,89.

С ф фз.

Найдено, 3: С 82,07; Н 6,84.

3-(3,5-Диоксифенил)- 1"феноксибутан.

Раствор 3-(3,5-дибензилоксифенил).

-1-феноксибутана (14,7 г; 133,5 мл) зо в смеси этилацетат (110 мл), этанол (100 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,7 мл) гидрируют в течение

2 ч .при давлении водорода 60 пси (4,2 атм) в присутствии 10i-ного пал-3

35 лади я на у гле (1,5 г) . После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата получают масло. Масло подвергают хроматографической очистке на силикагеле (100 г) и элюируют смесью бензол/этилацетат, содержащей 0- 104 этилацетата.

Промежуточные фракции соединяют и концентрируют до получения указанного продукта. Выход: 7,8 г (80/)

s виде масла Rg = 0,25 (силикагель, бензол (4): метанол (1)), m/е — 258 (m+).

Рассчитано, 1: С 74,39; Н 7,02.

С„,Н„О

Найдено, 4: С 74,13; H 7,00.

1-Бром- 3-(3,5-диметоксифенил) бутан.

Раствор трехбромистого фосфора (5,7 мл; 0,06 моль} в эФире (30 мл) добавляют к раствору 3-(3,5-диметокси55 фенил )-1-бутанола (30, О г; О, 143 моль) в эфире (20 мл ) при температуре

5ОС до -1ОоC и реакционную смесь пе46 24 ремешивают в течение 2,5 ч. Затем ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 30 мин.

Смесь выливают на лед (200 г), и поученную смесь экстрагируют эфиром

Зх50 мл). Соединенные экстракты промывают 53,-ным раствором гидроокиси натрия (3x50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (1х50 мл) и сушат (Na SO<). После удаления эфира и вакуумной перегонки остатка получают указанный продукт. Выход:

25 r (553); т.кип. 125- 132 ЭС (0,4 мм рт.ст.).

4-(3,5-Диоксифенил)- 1-(4-пиридил" пентан).

Смесь 3-(3,5-диметоксифенил)бутилтрифенилфосфонийбромида (19,0 г;

35,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) добавляют к 4-пиридинкарбоксальдегиду (3,79 г; 35,4 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную смесь добавляют затем по каплям к взвеси 504-ного гидрида натрия (1,87 г;

39 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при 0-5оС, а затем концентрируют при пониженном давле" нии, Концентрат разбавляют водой (200 мл), а затем подкисляют 6 н. НС1, Водный раствор кислоты экстрагируют бензолом (4x50 мл). Затем его превращают в основной и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). После выпаривания соединенных экстрактов получают после сушки (NgSO ) 4- (3,5-диметоксифенил)—

-1-(4-пиридил)-1 "пентан (7,1 г; 70/) в виде масла.

После каталитического гидрирования полученного таким образом производного пентана по известному способу получают 4-(3,5-диметоксифенил)-1-(4-пиридил)пентан с количественным выходом; т.пл. 131- 133 С.

Полученное таким образом производное пентана деметилируют, нагревая смесь соединения (7,15 г; 25 ммоль) и хлоргидрат пиридина (35 г) в атмосфере азота при 210 С в течение 8 ч, Горячую смесь выливают в воду (40 мл) и полученный раствор делают основным за счет добавления 6 н. гидроокиси натрия. Воду и пиридин удаляют перегонкой в вакууме. К остатку добавляют этанол (50 мл) и отфильтровывают неорганическую соль, выпавшую в осадок. Фильтрат концентрируют в вакууме, и полученный остаток хроматографируют на силикагеле (150 г), используя в качестве элюирующего агента

25 9406

53" ный этанол (бензол) (4 л), 10ь-ный этанол (бензол) (1 л }. Продукт выделяют в виде стеклообразного твердого вещества при концентрировании соответствующих фракций элюата. Выход

5,0 г (783).

3- (3,5-Диметоксифенил)бутилтрифенилфосфонийбромид получают при кипячении с обратным холодильником смеси 1-бром-3- (3,5-диметоксифенил) бу о тана (21,5 г; 78,5 ммоль) и трифенилфосфина (20,5 г; 78,5 ммоль) в ксидоле (60 мл) в течение 18 ч. Затем

I реакционную смесь охлаждают до .комнатной температуры и фильтруют. Ос- 15 тавшийся фильтрат промывают эфиром и сушат в вакуумном эксикаторе, после чего получают 36,4 г (86 ) продукта; т.пл. 190-200 С, 3,5-Диметокси-д-метилстиролоксид. 2р

К раствору диметилсульфоксонийметилиду (69,4 мл) в диметиле сульф" оксиде (65 мл) при комнатной температуре добавляют твердый 3,5-диметокси-. ацетофенон (10 г; 55,5 мл). Реакцион" 25 ную смесь перемешивают в течение одного часа при 25оС в течение получаса при 50 Г и затем охлаждают. Смесь разбавляют водой (50 мл) и добавляют к смеси: ледяная вода (200 мл) - эфир зр (250 мл) — низкокипящий петролейный эфир (25 мл). Органический экстракт дважды промывают водой (250 мл), сушат (MgSOg) и выпаривают до масла.

После Фракционной перегонки масла получают 8,0 r (751) 3,5-диметокси-д=метилстирол-оксида; т.кип, 93-97 С (0,2 мм. рт.ст.).

ИК-спектр (СС1 ): см ": 2780;

1595; 1196; 1151; 1058. Уф-спектр 4о (953-ный этанол): Атаби = 279 нм (F = 2068) . m/е - 194 (m ) . ЯМР (CDCl) (60 МГц); (y" 1,70 (С, MHg-);

2,76 (д, I = 6 Гц, а Н); 2,95 (д, l =6 Гц, 3, H); 381 (С, СН О-);

6,41 (т, = 2 Гц, АгН) и 6,58 (д, I = 2 Гц, АгН).

Рассчитано, : С 68,02; Н 7,27.

М4. 3

Найдено, i: С 67,96; Н 7,28.

2- (3,5-Диметоксифенил) -2- гидроксипропил-2-фенилэтиловый простой эфир.

Смесь сухого 2-фенилэтанола (30 мл;

251 мг) и металлический натрий (90 мг, 30 мл ) нагревают при 110 С в течение 30 мин. Полученный 1М раствор натрий-2-Фенилэтоксида охлаждают до 60РС, добавляют 3,5-диметокси-d.-метилстиролоксид (2 г; 10,3 мл) 46 26 и температуру реакционнои смеси поддерживают в течение 15 ч около 60 С. о

Реакционную смесь охлаждают и добавляют к смеси простого эфира и воды. Экстракт простого эфира сушат под сульфатом магния и выпаривают. Избыток

2-фенил-этанола удаляют вакуумной пере городкой; т. кип .. 65Р С (О, 1 мм рт.ст. ), после чего остается 3,5 г остатка. Остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле Мер" ка-60 (30 г) и элюируют 60 -ной эфирпентановой смесью на фракции по 15 мл.

Фракции 52-88 дают 2,9 г (894) 2"

- (3, 5-диметоксифенил) -2- гидроксипро" пил-2-фенилэтилово ro простого эфира.

ИК-спектр (СС1 ), см ": 3534; 1595, 1202; 1153.

УФ-спектр (95 -ный этанол): Хщдх=

= 278 (6 = 1830); 273 (6 = 1860) ..

m/е - 316 (m+) .

AMP (CDCIy) 60 Hfц; а= 1,46 (C, СН "); 2,86 (С, ОН); 2,86 (т, I

7 Гц, -СН -фенил); 3,53 (с, "СН О);

3,71 (Tò. I = 7 Гц, "Сн о), 3,80 (с, ОСН3); 6,38 (т„ I - 2 Гц, At.H); 6,61 (д, I = 2 Гц, ArH) и 7,23 (с, Фенил

Н).

Рассчитано, Ф: С 72,12; Н 7,65.

С,У,Р .

Найдено, 3: С 71 92; Н 7,63.

2-(3,5-Диметоксифенил)-пропил"2-фенилэтиловый простой эфир.

К раствору 2-(3,5-диметоксифенил"2-гидроксипропил-2-фенилэтил простого эфира (550 мг; 1,74 мл) в пиридине (2 мл) при 0 С добавляют по каплям хлорокись Фосфора (477 мг;

5,22 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 20 С за период

1,5 ч. Затем ее перемешивают в течение 1,5 ч при 20 С, а затем добавляют простой эфир (150 мл) и 153-ный карбонат натрия (100 мл). Органическую фазу выделяют и промывают 153-ным карбонатом натрия (Зх50 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают до масла. Масло растворяют в абсолютированном этаноле (15 мл), добавляют 104-ный палладий на угле (100 мг), и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода. Когда поглощение водорода прекращается (26,5 мл;

20 мин), реакционную смесь фильтруют через диатомитовую землю, и полученный фильтрат выпаривают до масла, и масло очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластинках силикагеля, дважды элюируя смесью пен27 9406 тан/эфир (6:1), до получения 211 мг (40 ) 2-(3,5-диметоксифенил)пропил-2-фенилэтилового простого эфира, ИК-спектр {СС1 ), см : 1600; 1205

1155; 1109, m/е - 300 (m+). ЯМР (CDC1 g

60 МГц): Ф 1,22 (д, = 7 Гц, СН -)!

2,82 (т, = 7 Гц, CHEAP%); ?,8 (Н-С-Ме)

3)6 (-CHg0-CHg); 3,75 (ИСНЭ), 6,35 (М, ArH) и 7,18 (S, PhH) .

2- (3,5-Диоксифенил) пропил-2-фенил- 1о этиловый простой эфир.

Смесь 2- (3,5""диметоксифенил) пропил-? -Фенилэтилово го простого эфира (195 мг; 0,65 мл), пиридина (0,4 мл;

4,96 мл) и сухого хлоргидрата пириди- 1 на (4 г; 34,6 мл) нагревают до 190о C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к смеси воду (100 мл} и простой эйир (150 мл) .

ЭФирный экстракт промывают водой 26 (50 мл) и вместе со вторым эфирным экстрактом (50 мл) водной Фазы. сушат над сульпатом магния и выпаривают до масла. Масло очищают препаративной тонкослойной хроматографией на пластинках силикагеля, шесть .раз элюируют

30io ным эфир/пентаном до получения

65,8 мг (371) 2-(3,5-дигидроксифенил)пропил-2-Фенилэтилового простого

1 эфира. зо

ИК-спектр (CHC ), см: 3559; 1605;

1105." m/е - 272 (m+) . ЯМР (C0C l>, 60 МГц }: о 1,18 (д, =- 7 Гц, СН -);

?,80 (т. = 7 Гц, -СНРФ); 2,80 (Н-С-Ме); 3,4-3,8 (-СН q ОСН -); 6,08 (т, = 2 Гц, ArH) 6,21 (д,

= 2 Гц, АгН) и 7,16 (C, РЬН) .

4" (3,5-Диоксифенил)" 1-феноксипентен, В атмосфере азота смесь 3,5-дибензилоксиацетойенона (50,0 г;

0,15 мл) в тетрагидрофуране (175 мл) и 3-Феноксипропилтрифенилйосфонийбромид (7,18; 0,16 М) в диметилсульф" оксиде (450 мл) по каплям добавляют за 1,75 ч к суспензии 50 "ного гидрида натрия (7,89; 0 165 М) (предварительно промытого пентаном ) в тетрагидрофуране (75 мл), температуру которого поддерживают около 0-5 С.

После перемешивания в течение 4 ч о при 0-5 С реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем осторожно перемешивают с ледяной водой (2000 мл), подкисляют концентрированной соляной кис55 лотой и экстрагируют этилацетатом (5 х 400 мл) . Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором.хлористого натрия (3 х 300 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения масла, ко орое тщательно перетирают с простым эфиром для осаждения трифенилФосфиноксида. Фильтрация с последую, щим концентрированием фильтрата дает маслянистый остаток, который хроматографируют на силикагеле (1300 r), элюируя смесью бензол/гексан, содержащей 30-100 бензола, Из средних Функций 51 г (75 ) 4"(3,5-дибензилоксифенил)-1-феноксипент-3-она выделяют в виде масла R = 0,8 (силикагель, 2-бенэол: 1- гексан) m/е — 450 (m+).

Рассчитано, i: С 82,63; Н 6,7!. „Ь0 3 айдено, 1: С 82,90; Н 6,69.

Раствор 4-(3,5-дибензилоксифенил)"

-1-феноксипент-3-она (51, г; 0,113 М) в смеси абсолютного этанола (160 мл), этилацетата (160 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,2 мл) гидрируют в течение 12 ч под давлением

55 фунт (2 атм) в присутствии 103

Pd/Ñ. После удаления катализатора фильтрацией и концентрирования Фильтрата в вакууме получают 30,8 г (100Ц продукта в виде вязкого масла, Рассчитано, 3: С 74,97; Н 7,40.

С!-!Н ф $ °

Найдено, 3: С 74,54; Н 7,45.

3-0кси-5-фенилаланин.

Оливетол (1,8 г; 0,01 М), хлористый аммоний (,2,65 г; 0,05 M), бисуль4 фит натрия (5,2 г; 0,05 М) и гидроокись аммония (12, 5 мл ) соединяют и нагревают в стальной бомбе при

230 С в течение получаса. Затем бомбу охлаждают, содержимое растворяют в этилацетате (350 мл). Соляную кислоту (300 мл, 103) добавляют, смесь перемешивают и затем выделяют органический слой. Экстракцию повторяют еще два раза. Водный кислый раствор нейтрализуют 6 н. гидроокисью натрия и затем экстрагируют хлороформом (3 х 300 мл). Соединенные экстракты в хлороформе сушат и концентрируют.

Остаток помещают в этилацетат, обеспечивают активированным углем и концентрируют, Добавление гексана к остатку вызывает кристаллизацию: 270 мг; т.пл. 88-91 С. После перекристаллизаО ции из горячей смеси этилацетат/гексан (1: 1) он плавится при 95-96 С .

Рассчитано, 3: С 73,70;. Н 9,56; и 7,81.

С,„Н„РИ.

46 30

29 9406

Найдено, б: С 73,64; Н 9,62;

N 7,91.

d 1,N-Ацетил-3-окси-5- (5-фенил- °

-2-пентил)анилин °

Раствор 2,4 г (9,5 ммоль) d,1-3-окси"5-(5"фенил"2"пентил)анилина и

24 мл пиридина в 24 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь выливают в смесь 200 мл tO воды и 200 мл этилацетата. После перемешивания в течение 10 мин органический слой выделяют и промывают последовательно водой (4 х 100 мл),, рассолом () х 100 мл), сушат (HgSO ) 15 фильтруют и концентрируют до получе" ния 3,5 г сырого d,Ð-N-ацетил-3-ацетокси-5-(5-фенил-2-пентил)анилина.

Раствор d 1-И-ацетил-3-ацетокси-5"(5-фенил-2-пентил)анилина и 1 г кар- 20 боната калия в 100 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч, фильтруют, концентрируют и растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают водой, 25 сушат (HgS0 ) и концентрируют до мас .ла, которое после кристаллизации из гексана дает 1,5 r d,E-N-ацетил-3— гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил)анилина; т.пл. 128 130 С m/å - 297 (m ), зе

АРМС

И"ц с Сдпр (уш, с, "H"Н); 7,12, 6,58 и 6,45 (ушс, 1Н, перем, ArÎH); 2,19-2,78 (м, ЗН, Ar-CH u Ar-CH ); 2;05 (с,. 3Н

СН -C"0"); 1,3-1,78 (м, 4Н (СН )>

1,12 (д, 3Н-С-СН ). d 1-3-Бензилокси-5-(фенил-2-пентил)анилин.

К перемешиваемому раствору 1,2 г

G,Р-И-ацетил-3-гидрокси 5-(5-фенил-, 2-пентил)анилин (4,03 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 193 мг

50 -ного гидрида натрия (4,03 ммоль) .

Спустя 30 мин перемешивания, добавляют 1,38 r (8,06 ммоль) d. -бромтолу45 ола, и перемеши вание продолжают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, добавляют 1 мл уксусной кислоты к фильтрату, который затем концентрируют и хроматографируют (силикагель, бензол/эфир (2:1) s качест50 ве элюента); после чего получают

1,43 r d,l-N-ацетил-3-бензилокси-5-(5-фенил-2-пентил)анилина в виде масла, m/e — 387 (m ) .

1Н ЯИР 60 ИГц d"С2СГ, ч/ лн: 7,88 3 (ушс, 1Н, 11-Н); 7,38, 7,20, 6,84, 6 59 (ушс, 5Н, 6Н, 1Н, 1Н, ароматика); 5 0 (c, 2Н, -О-СН Аг); 2 21-2,$8 (м, ЗН, Ar-CH, и Ап-СН ); 2,07 (с, 3Н, СНус I =о t" 11); 1,30-1,69 (м, 4Н- (CH

Раствор 1,4 г d,1-й-ацетил-3-бен" зилокси-5- (5-фенил-2-пентил) -анилина, 14 мл 204-ной гидроокиси калия, 14 мл метанола и 10 мл 2-пропанола нагревают при кипячении. с обратным холодильником на паровой бане в течение 4 дней. После охлаждения добавляют воду и этилацетат, и смесь перемешивают, в течение 10 мин. Органическую фазу выделяют в водую и снова экстрагируют этилацетатом. Органические растворы соединяют, сушат (HgS0@), концентри.руют в вакууме и хроматографируют (35 г силикагеля, бензол/эфир (3:1) в качестве элюентa) и получают d,1"

"3-бензилокси-5-(5-фенил-2-пентил)анилин в виде масла, m/е — 345 (m ).

ТМС

1Н ЯИР (60 ИГц)

5Н, ароматика); 7,13 (ушс; 5Н, арома- тика) 6 01-6 33 (м 3Н ароматика)

4,9 (с, 2Н, ArCHq0); 3,48 (ушс, 2Н, перем., Hg); 2,17-2,88 (м, 3Н, Ar"СН и Ar" ÑÍ ); 1,32-1,76 (м, 4H(C+Q), 1,14 (д, 3Н, -С-СН ) .

d,1-5-фенил-2-пентанол-мезитилат

К перемешиваемому раствору 5-фе, нил-2-пентанола (482 г; 2,94 И) в тет рагидрофуране (2250 мл) при ОоГ добавляют метансульфонилхлорид (300 мл) с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 1ОоС (полное время добавления 4,5 ч ). После того, как добавление заканчивают, ре" акционной смеси дают согреться до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительного часа. Реакционную смесь фильтруют и отстоявшийся слой концентрируют до светло-желтого масла (2800 г), которое растворяет в хлороформе (2 л) и промывают водой (4 х 1 л), рассолом (1 х 1 л), обрабатывают активирован" ным углем (50 г), сушат (HgS0 ), льтруют через диатомитовую землю концентриоуют до светло-оранжевого масла (687 г, 954 выход). Этот ма- териал подлежит дальнейшему использованию без дополнительной очистки.

1Н ЯИР (60 ИГц) СрСд чl лн: 7,23

ТМС

Ъ (с, 5Н, ароматика); 4,53"5,13 (м, 1Н-СН-0-); 2,93 (с, 3Н,О-О -СН); 2,422,93 (м, 2Н, -СН 2С6Ну) 1,50-1,92 (м., 4Н, -(ГHgg); 1,23 (с, 3Н, О-СН-СН }.

31 9406

Аналогичным образом из соответствующих спиртов получают следующие мезилаты:

4-фенилбутанмезилат, желтое масло.

m/е - 228 (m+), 1Н ЯМР (60 МГц)< 1™С ч/млн.: 7,22

Э

{ ушс, 5Н, апоматика) 4,08-4,34 (м, 2Н, "СН -0") > 3,93 (с. ЗН О СН );

2,40-2, 82 (м, 2Н, - CHgC6H5); 1 )51- 1о

1,93 {м, 4Н-(СН } 1") °

1 "2-октанолмеэилат в виде бесцветного масла (с{,3 S= 9,695О (с, 2, 6, СНС1 ) °

ТМС

1Й RHP {60 МГц) С 1ч/млн: 4,79 Юз (ушс, 1Н, -СН" 0-); 2,97 {с, 3Н, 5 -Сф

1 40 (д, 3Н, СН -СН}; 0 87 (т. 3Н, СН3" СН2) у " 0" 2, 0 (м, 1 ОН, - (С ЯЯ-) е

d-2-октанолмезилат о{3 = +9,238 (с=2,8, СНС1 } 1Н ЯМР идентичен

1-форме.

Пример 16. d,1-5,6,6а,7,10, 10a- Ге кса гидро-1- ацетокси-бф-метил3-(4-фенилбутилокси)бензо-(с)"хинолин-9(8Н)-он, цис- и транс-иэомеры.

d 1-5,6,6а,7-Тетрагидро-1-окси-6(3-метил-(4-фенилбутокси)бензо- (с 1хинолин-9(8Н)-он вначале восстанавливают литием и аммонием, а затем ацетилируют до получения нужного гексагидро-изомера. Выделение на хроматографической колонке с силикагелем

35 (с использованием простого эфира в качестве элюента) приводит к получению вначале d,1 "транс" 5,6,6ар7,10, 10ad; гекса гидро-1- ацетокси-61 -ме" тил-3{4-фенилбутилокси)бензо- (с1-хинолин-9 {ЯН)-она; т .пл. 155- 156ОС, после перекристаллизации из смеси этилацетат/пентан (1:5).

Рассчитано, б: С 74,08; H 7,41;

3 32 °

26% 4

Найдено, Ж, С 74,00; Н 7,47;

3,22.

m/е - 421 (m+)

Дальнейшая очистка последних фрак. ций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси циклогексан/эфир (1:1) приводит к получению изомерного d,0-цис-5,6,6а

{ 7,10,10а+гексагидро- 1-ацетокси-6

-метил-3 (4-фенилбутилокси) бензо- { с)-хинолин" 9 (8Н) -она; т. пл. 95-96 "С после перекристаллизации из смеси

46 32 этилацетат/гексан (1:5). m/å - 421 (m+) .

Рассчитано, Ф: С 74,08; Н 7,41

N3,32 °

H384N

"айдено, i: С 73,95; H 7,61;

Й 3,31 °

Пример 17. d 1-транс-5,6,6ар,7,8,9,10,10аЫ;Октагидрр- 1ацетокси-9ф-окси-6>метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-(с1-хинолин.

Гетерогенную смесь d 1-5,6,6а 7- тет ра ги дро-1- ац ето кси-6 - метил-3(5-фенил-2-пентилокси } бензо- Pc)-хинолин-9 (8H) "он (3,0 г; 7 моль) и палладий - на угле {54; 3,0 r) B метаноле {30 мл) гидрируют при комнатной температуре в аппарате Парра при давлении водорода 50 пси (3,5 атм) в течение 3 ч. Затем катализатор отфильт" ровывают, и метанольный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до получения укаэанного продукта.

Продукт помещают в этилацетат (300 мл), и полученный раствор охлаждают до 0 С, Избыток насыщенного о раствора хлористого водорода в этилацетате добавляют затем к смеси для высаживания соли хлористоводородной кислоты указанного продукта в виде твердого белого соединения, Его фильтруют,. промывают этилацетатом и сушат.

d, 1-5,6,6а-7-Тетрагидро-1-ацетокси-6ф-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси} бензо- (c j-õèнолин-9 (8Н) -он полу" чают следующим образом.

К перемешиваемому раствору d,1"

-5,6,6а, 7-тетрагидро-1-гидрокси-6 -метил-3- {5-фенил-2-пентилокси) бензо- (с1хинолин-9(8H)-ону (4,5 г; 0,0115 моль) в пиридине (45 мл} при комнатной температуре добавляют уксусный ангидрид (45 мл}. Полученный раствор перемешивают в течение 3,5 ч и затем выливают в ледяную воду (250 мл), и смесь экстрагируат диизопропиловым эфиром (2x250 мл). Соединенные экстракты промывают водой (Зх200 мл}, сушат {NgSO<} и выпаривают при пониженном давлении до желто-коричневого масла, которое отверждается при соскабливании со стенок колбы, содержащей его. Растирание твердого продукта с н-гептаном дает 2,0 г 1-ацетоксипроизводного (выход 403). его очищают перекристаллизацией из горячей смеси хлороформ/ н-гексан {1:4) и получают чистый сложный эфир; т.пл. 136- 140 С, m/å — 433 (m+) .

940646 34

СН -С(= 0)); 1,21 (д, Х = 7H, Н -Г-М, СН -С-О); 1,49-4,51 (м, 14Н, остальные протоны).

Π— dv — (бнг! б s s

l н Нб1 -%

П .р и м е р 18. d, 1-цис-5,6,6ad, .7,8,9, 10, 10ас1;Октагидро-1-ацетокси"9P- гидрокси-6) -метил-3- (5-фенил-2-, пентилокси)бенэо-(с)-хинолин. го

K раствору d, l-цис-5,6,6ар,7,10, !

Оаэи- ге кса гидро- l - ацето кси-6 г метил-3- (5-фенил-2-пентилокси ) бензо-fcJ-хинолин-9(ЯН)-она (1,0 г; 2,296 ммоль) в сухом тетрагидрофуране 2 (100 мл) при -78 С добавляют при перемешивании -Blор-бутилборгидрид калия (4,6 мл; 0,5 М; 2,296 ммоль) по каплям за промежуток времени 5 мин °

Реакционную смесь перемешивают еще Зо

30 мин при -78 С и затем выливают ,при перемешивании в раствор 53-ной уксусной кислоты (250 мл) и эфира (500 мл), предварительно охлажденных до 0 С. Образующиеся слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством эфира (250 мл).

Соединенные эфирные экстракты промывают последовательно водой(1 х 50 мл}, насыщенным раствором бикарбоната нат- gp рия (1 х 250 мл) и солевым раствором (1 х 250 мл), сушат (HgS04) и концентрируют в вакууме до получения желтого масла (1,4 r) . Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле (100 г) используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол/эфир (3:1).

После элюирования менее полярных примесей, выделяют в виде прозрачного масла получаемый продукт (700 мг).

Масло растворяют в простом эйире (35 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным газообразным НС! для получения соли хлористоводородной кислоты указанного соединения (448 мг).

Пример 19. d,l-5,6,6а,7,10, .

10а-Гекса гидро-1-ацетокси-6ф-метил"

3- (5" фенил-2-пентилокси) бензо- (с)-хинолин-9(8Н)-он, транс- и цис-изомеры. (60 МГL!) FGDC8 ч/млн: 7,2

TNC

МИ (с. 5Н, ароматика); 6,6? { д, 3

l,5HZ., 1Н, С=С-Н); 5,97 (д,т — 3, HZ., .1Н мета Н); 5 86{д, 3=

= 3H2., 1Н, мета Н); 2,27 (с, 3Н, В табл. 3 предствлены соединения, подобные полученным.

Аммоний (1150 мл) конденсируют непосредственно в высушенную на пламени трехлитровую трехгорлую колбу (в атмосфере азота), снабженную механической мешалкой, 500 мл капельчой воронкой и хладагентом — твердый СО (ацетон) (75ОС). В нее помещают литиевую проволоку (2,2 г), нарезанную на кусочки (4"), и немедленно появля- ется характерная синяя окраска. К перемешиваемому синему раствору при

-78чС добавляют d,0 --5,6,6а,7-тетрагидро- 1-окси-6ф-метил-3-(5-Фенил-2-пентилокси) бензо- Pc)-хинолин-9(8H)он (21,5 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл ) по каплям в течение 10 мин. После дополнительного ne" ремешивания в течение 10 мин при 78 С реакционную смесь резко охлаждают дополнительным количеством xll0ристого аммония (20 г) . Затем охлаждение прекращают, и реакционную смесь медленно нагревают на паровой бане для испарения аммония, Когда он почти весь испарится, добавляют этилаце" тат (? л) и воду (1 л), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем разделяют слои,и водную фазу еще раз . экстрагируют этилацетатом (500 мл).

Объединенные органические экстракты промывают еще раз водой (1 л), сушат (HgS04) и концентрируют до коричневого полутвердого состояния (28 г).

Пример 20. 4,1-5,6,6а,7, 10, 10a" Ге кса гидро-1-ацетокси-6ф-метилл-3- (1, 1-диметилгептил) бензо-(с)-хинолин-9(8Н)-он.

Суспензию 2,0 г (5;63 ммоль)4,1,56,6а,7-тетрагидро- 1-окси-6ф-метил"

-3-(1,1-диметилгептил) бензо-(с)-х.1нолин-9(8Н)-она в 25 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям из капельной

Изомер Соль НС1 m/е R+ т.пл., С (m+) транс 107«110 435 0,74 68,92 7,17 2,86 цис 94- 102 435 0,72 68,74 6,93 3,12

Тонкослойная хроматография, смесь бензол/эфир (1:1), Рассчитано для C Í 01ЙНС1, 4: С 68,71;

Н 7 26; N 2 96, ™

Таблица 2

/е

m ) СН, — Q-CH — (СН } С1Н5 СН Н СН H 94-97 С 449 Ъ 3 сн

35 94064 воронки к интенсивно перемешиваемому раствору 0,236 г лития в жидком аммиаке (120 мл, отогнанных через слой гранулированной гидроокиси калия при

-78 С, охлаждение осущеат.вляется с по- мощью смеси ацетона и сухого льда).

Делительную воронку после окончания добавки Ьполаскивают 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение

10 мин, добавляют к ней 24 мг лития 1в и продолжают перемешивание еще 2 ч.

Для уничтожения голубой окраски к смеси добавляют 24 r хлористого аммония. После удаления избытка аммиака за счет испарения остаток растворяют в смеси 50 мл воды и 100 мл этилацетата, Этилацетатный слой отделяют, а из водного проводят экстракцию этилацетатом (дважды, порциями по 50 мл).

Объединенные экстракты промывают рас- 2в солом, высушивают (МОSO<) и упаривают при пониженном давлении до получения полутвердого коричневого про" дукта (1,35 г). Остаток затем растворяют в 25 мл метиленхлорида, охлаж- у дают до Оо (на бане со смесью воды и льда)и добавляют к раствору в течение минуты 0,869 мл триэтиламина, 0,762 г диметиламинопиридина и

0,588 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при ОоС в течение получаса, а затем разбавляют смесью

50 мл метиленхлорида и 25 мл воды.

Органическую фазу отделяют, а из водной проводят экстракцию 50 мл мети"

6 36 ленхлорида. Объединенные органические вытяжки промывают последовательно четыре раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, порциями по 50 мл, 50 мл рассола и высушивают (HgSOg).

После отгонки при пониженном давлени растворителя получают темно-коричне. вый остаток, который растворяют в. толуоле. Полученный раствор переносят в хроматографическую колонку диаметром 3,8 и высотой 61 см, заполненную 200 г силикагеля, Злюирование осуществляют смесью толуола и эфира, взятых в соотношении 3:1 (объем смеси равен объему колонки), а затем обезгаженной смесью толуола и эфира в том

*e соотношении, В результате элюирования, контролируемого с помощью тонкослойной хроматографии, получают элюат красного цвета, который концентрируют и обрабатывают сухим НС1. В конечном счете получают хлористоводородную соль целевого соединения (0,4 г; 17,83) в виде розового твердого продукта; т.пл. 135- 137 С.

Данные масс"спектрометрии: к/е - 399 (m ); 367 273

Рассчитано, 3: С 68,87; Н 8,78;

N 3,21, С Н .О й-НС!

Найдейо, 3: С 67,85; Н 8,92;

N 3,18.

Далее смотри примеры 21 и 22 (табл, 4 и 5).

Таблица 1

Элементарный анализ

C ) Н N

940646 38

Продолжение табл. 2

37 l Э 4 5 6

-О-СН-(СН )Э-С Н СНЭ Н СНЭ H Масло - 449 сн н сн í 102" 103ос 435

-О- (сн ) с6н, T.ïë., 0C

Таблиц а 3

Анализ"

Конфигурация с н (-)2 R,6S,6aR,9Р,10ak

437 68,41 7,66 2,95 -100 (-) 2 S,6S,6àÂ,9R,10ak

437 68,09 7,47 2;94 -118

437 67,29 7,56 3,02 + 110

+2 S,6R,ба,6aS,9S,10aS

218"220

+2 R,бй,ба5,9S,10а5

437 67 75 7 58 2,89 у110

Подсчитано для С Щ) М- НС1:C, 68,47; Н 7,66; 8 2,95;

+ С = 1,0, СН„ОН.

Методика примера 21 .

Таблица 4

Э 1Э65

-g сн(сн ) (сн ) с н с<н н йн 125-130 449 И мР4й-нС1" н й

2,88 и 2,90

С 69,18 С 69,18

Э ХЪ 65

-о-сн(сн )(сн ) с н с н н .

7,47 н 7,32

2,88 и 2,93 с 76,00 с 75,88 н 8 57 н 8 4?

-о-сн(сн )(сн ) с н гьн з н Н 103-104 505 н„у и

145-154 (Лес) 224-225 (dec) 135-140 (дес) 9,18

7,47

С 68,89 н 7,45

940646

40 ВФодоме t n. Ф

Ъ 4 f

В 2>77 ° И 2 84

С 76>06 С 75М

Н 8,39

И 2,63

ЩД6Й И 8>57!

tt 2 77

С уу,68 С 77,54

ЩР,И Н 7,48

И 2,66

7,40

Й 2,65

С 77,68 С 77,62 и 7,61

ЩР И Н 7,48

И 2,66

И 2,64

С 75 82

С 75,73

Н 8,3>

И 3.12

С 75>73 С 75>68 с гйф и и 8,41

И 2,85

293 и 291 C 75>44 С 75,76

" ЮРЧСИ6) (CQ) C683 С й9

-3-ОСИ ) C4g

СН

С 73 68

У У И Н у,гу

-O-(0Н )®C u сй и нгй 110. 2 407

>С

«6НЭ ЩЯДЯСИ>2)ЭСТАМ Щ6 И > И 160161 505 Ф4МВЖф (СЙ>2)ЗСЬН (СН>2СН>2 И 1йй 106-105 525

C6Hg

1> ан>>н>>>с>>>>>>н >и>сн> 4 « kryo>-1>> 5>>

C6Hy j

">0" й(СИ6)(СИ>2)ЬСЭН Сийг, и II Н 99 100 491 Щ дй И 8>4I

II 2 85

° Ф 6МФСЙ6) (СИ6)3С4йу С йг> и май 129" 130 491

С 75,44

" СИ(СИ%) (СМЗС4Н5 С Ну и югй86-38 4уу С р р И H 8,23

4и г64-166 "77 ЯЯ3 и и 8,23

И 293

С 73,68.Нгн132-134467 И Н 7>17!,И 344

3,44 е «Еее«Ф Ее э«ее«« «4 ее е е е е е е е е е е е е е а е е е е «е

«

+ Переведены в хлористоводородные соли обычным способом Hà TCX «эфир (1: 1), Ку =0,74;

Q =0,72.

Н 8,26

2 95, С 75,50

Н 8,12

И 8>26

И 3,02

С 73 9)

Н 705

М 3,41

С 73,45

Н 7,23

И 3,39 е бензол/с

940646

LA

LC)

Ю ! О\ 3 О 1

Е О OO

0О

СЧ

3Л

СЧ

LA C4

Ю. Ю

CD

4 О

1 (Уъ

СЧ

СЧ

Ю

Ю

Ю

3 <

LA

СЧ

CD

CD

01

О

Ю

CD

4 г

1 Ю Ф l

Е 1

Е

1, 1 л л з.

3>Ъ т»

СЛ СЭЪ

Ю

СЧ СЧ О

3)Ъ

С4

Я 1О 34 а, Ф

СЧ СЧ

Ю л

°

СЧ

Сг

СЧ

СЧ

CD

< \

Ю

CFE

CV О

t4

СО

СЧ

0О и

3 О

A » л

3 \

Я) СЧ л л (УЪ

ФЪ

00 . ъО

СЧ

03) 34\

-.г. л

0О О

»

М"\ л

Ю

С4\

34\ л

»

CA О

CD

СО

»

СЧ лСЧ 34 ъО 3

ГГ\

Л 1

СЧ О

»

LA л

0О О

»

СГ\ л

ОЪ

СО ъО

С \

СУЪ

СЧ

CO

IK

СЧ

-а

CA

»

c4 .. ъО

ЧЭ

Ю

СЧ < О л л

СЧ

0О

СО

СЧ

С> Ъ

Ф

СЧ

Ф <1

СЧ

СУЪ (О

Ю л

СО

» л л

МЪ

0О

ФЪ

СЧ

0О.Д

0О

00

СО 0

О,LA О !

ГО л

tA л °

СО ъО

»

3 Ъ л

Ю

О1

С4 л

СО О

Ф л л

Ю

Ю О л

Г<Ъ

Ф

СС\ л

СЭЪ ъО

34) х

Ф

С) в

04 х

СЭ

C) О

=Г

Q 1

1 С.") l т 1

I Q 1 О 3

1 1

v х

Cl

lv

Щ

О.

IО х (Ц

О

X т

О

=т и

О ь

«) l l

1 О 1 CL 1

Ф х х

z х х х х x x

Ln

i 0C I х z x х z z х х х

1

3 1

1

1

1

I

1

I

3 тг

I СС. х

О

С) ф4 ф4 х

СЭ

34)

Ч х

О Э

1 с т

М х

IA

С.Э

I с

Cj1 х

С.Э

1 с

Ch х

Ф Э

X .

3.)

I с

tC) х

Ю

С.Э!

СЕ х

С.Э Ж х

СЭ

))С СС) х

СЭ

Ю х х х х х х

I r ! С

X X

1 1

1 l о о

I I I 1

I 1

1 С 1

1 C 1

1 1

3- 1

1 1

1 I

i I

3 1 1

3 1 I

I 1 Z I

I 1 I

3 ое 1 — 4

3 3

l " I I о

Э)Х

СС 3

> 3 13

1 Я I 1 г

1 1 1

I I 3

СЭ

1 I

3 1

1 I 1 ! 3 о

1 1 I

1 О

3 tg 3 1

I I- l l

1 S 1 Х

Г 1 1 о г — 1

Ig I I

3 О 1

1 1 1

СЭ (l

l I

I l

1 г

l l

1 1

1 !

I 3

1 3

I З 1

1 1

1 3Ч 1

3 3

1 I

I 1

1 1

1 I х

О

СЗ

Ж

Е4 х

С.)

Ф) х

СЭ х

3Э ь

М

X:

СЭ юС)

С4 х

С.)

СС) х

С.Э х

СЭ

С) М) х

О

С.Э (3)

С" х

С.Э

С4) х

С) х

СЭ ь

3Г) х

О

С) ф)

С4 х

С.Э 0 х

C.Ý

X.

СЭ ь

34 3 х

О

С)

СС)

04 еф) х

С.Э х

СЭ

LA х

3)

С.)

Ю

g) х

СЭ (СЪ х

СЭ х

СЭ

Ж х

С)

IC3

С4 х

СЭ

foal х

С.Э

X:

С-Э

34) х

4l

1) ф)

04

X:

С.)

fthm х

СЭ х

СЭ ь

34) .О

С) еО с4

X:

СЭ

СС) х

С.Э х

СЭ

C) 43

941"3646

>з

З

Х

О. о

X.3

С>

ГП

LA

С>

Ю

О>

-4 (М

М\

Ю ( (СО л

О м:> ((СО

QO

LA ! О

О

< (Ю

CO

СЧ л с

CO

Ю

С 1 (Ю

С>

С:>

0 (4 (.3 t

m 1

1 0- 1

О

М>

О

Ю 4 х (>

< (> (> т (>

Ю ((C" х

О (! > х

О> (>

Lt> .О

О

<О

C(О с<3 х

О х (>

С>

V т

Щ а (U т

Щ

С1

1V

X (((CL (tfj л:

О

* г3 >

Л: (Э

С>

О>

Lh 1 1

> О . !

° 1 О

3„1

33,,"3 I ((3 I

3-1 С 1

I 1 ф ° I

Я I —: — I

3 1 Е О(3» 1 1 1

1 I 1

3 1 2й 1

I 1 1

О е L — -3

l 3 1 л 1

О 1

1 Z I 1 (I3 I X

С I 1

1 >Х 3 — -3

I f13 1 1

I W I 1

I l 1

I I 1

I I О

1 I l е.л-

1 1 I

1 I 1

1 1 1

1 I 1

1 Д I 1

1 !

1 3 — — о !

l Z I ((3

1 1- I 1

Х I Х I

1 У I

О 3

I 1

1 1

I I

1 1

1 l

1 I

I 1

1 1

I 1

1 1

I 1

1 l

1 1

I (3 1! 1

1 I

1 l

1 1

1 1

1 I

1 л 1 л 1! (3 I

1 О 1

1: (— — -1

I 1

1 О !

I (1 .

1 М> 1

l CL I

l 1

\ 1

1 1

1 l

1 (1 1

I I

I l

1 С t

1 ---3

1 1

1 l

1 1

1 1

1 0С l х х z x х х х

940646

I

1

1

3 ч»

Ю

° с

3С\ СЧ

1 Ю

СЧ М а м

О

СЧ

М СЧ !

Ю

° м

СЧ м

t ъО

CD е 31\

О л

CD л

О л О а О

33\ °

1

1

I

1

О

I О

33\

СЧ

СЧ м

О е

СЧ СЧ

» Ю м м

l 1»

СЧ

М О

Ю » ъО СЧ

Ю и m

1

I

l

3 СХ3

1

1

О 43 е

О О

О е

Ю с

CD

В О

СЧ С,Г\

Ю Ю

О С-3

СЧ

° I м

СО

L х .

СГ\ I

О О

Ю Ю

О а

CD

Ю

° О о En

Z

Cl о

О C!I

z а.

1

3

1Г

Щ

CD

III О

Ф о о х х

Ю I!I а а

3- 3Ф о х

III

Cl

3о

1» о о

Х

I" х

Щ о о

x x

Ig CII а а

I- I3С3

О

r о х

III а

V о х

ClI а

Iг х

lCl и

CA х и

О

КК

3Ч х о и

1 I о !

l I

I

1.

Il

I х

CCl

Ь С.Э ь о

tf) х и х х х х х х х х х

1 l

3С3

1 CC. 1 Х Х

1 I

z x z x z x

X X

3 1.С3

Cfl С с! х о

СС3

X X

С1

СС3 СС3 х z о о

СС) х о сС3 х о фФ СС3 х х о, о о о о о

Сс3 х

С.Э о и

СС3 о о х С3 о

CD о I

l

I

3 С 3

CC. ° и

CD и о

CD х о

ССЭ х и о о

3.

1

I уС3 х

СЭ

СЭ и

Ю о х z z

333 ф я- С3

1 а III

z o

0) с3

Ф Х, L 1 a с о е с х х сС С

I

l

I

l

I

1

I

l

1

l !

1

I

1

l O

3

1

1 г ч

r r х х

3О 3С3 о и

ЕС3 СС3

X и и

X X о и

1 1 о о

1 t

+ r

X X

333

o o

СС7 СС3 х

О о

X о и

1 -I о о

I г

Ф

СС3

С.Э

CCI х

СЭ х о о

l г .т

IC3

С)

;3 х и х о

1 ь

I ф о

CO O а

I- я

3 3 х

° Ю О

=l 7 о х, 3

СЭ

О О

940646 о л

I 0

LA о 0

LA

1 о о

° л

v О !! \ о

I еч м л о о л 0 л

Ю LA

I о еч

О л л» М.м о ео л ° л

Ь о о

0 о о

l о со о л О о х

fg

CL е1.» о х х

tg Щ а а

l- 1" о !

О т о

X: о о !

cf) col се » х х х

v о о

z х . x z z z ф ) о X с0 х

1Э о е4 е сО с

o u,u о о о о о о х и о

r г х z

ы М и (fl Н! х x:

o o х х о !э о о

1 I

3ф, о v o

X X X

fg tg Ф а а а е- е- е4 tttt) 4c) .в х и о о 4 4 х т х

О О !Э

Z X X о u v

"х х х о о о о о о

l I о х x x

z х т z 0 л м с! о ю

lA л л О ф Ф л CV

00, 0, Ю о

%- Ю

Ю о0 о л л

Ю Л

Я) л

Л С

МЪ (У\ о с» л. о ъ0 о v х

fg lg а а

l- Е!

Ге х

4) 14 !

С4 ме т о

° 0 о г

Ф се о х о х г ) 1 о о

1 1

u v х х

fg tg а cl

1v

Щ

Cl

lо

fg

Cl

1С4

in

1-1 Х

Я ! Д ее! I х

1Э С4 т

Х !

| о,о

1 I l

X еО tg а а

l-.

x с3 т. -е

r ce х х

М о о

CFI

x z

o u х и о ! о о

1 ее! 41 х z

0 0 о о

Ч с

Хх и о е о о

0"!

Х ее Ф

z o о I

О о о о о

CO

Х о х о х z

Ю сО

z z и о! Ее ЕС)

Х Х

o o атее

СЮ т т

uz,z uz еО х

o u о о

О ОЕ е се! х хтх о и о о о о о 17 о

I: в ее е х о

С! ! Э

ФЪ

О О о о о еМЪ

z о о о! ч! де) х х

u v u о о о и

I а

1 ! сне х о + +

+ л"

X о Х Z Z еФ 1 т о

Ю о z х z

z x z х х z z сч

Ю вЂ” СЧ С> СО е

-ою

Ю!.е о х х u v fg

o tg fg s x х а а =е =т, =т 1- j. е, е !1 4!->; 4Л

Д ро

cn о ф4 К3 х z е< и Р .О о

- . н

Х=Стxтт

v о () о

Съ

1. хбx z

u u о о

О t 1 1 1 ! о o o o

1 1, 14ъ Ф) С! е

z x z

z u î z o

1 z о !

I e

1О !

l ! ее ! х

1

ILt

tI

Щ

1 х

I д с! ех

1Z

X ,о о

I 1

10 *

1 !1) !

Е 11 . -o !

О fa !

Е0 с

l e ц эх, !!) Э ю

К ! сi CL

0 ! ) (,)

,о с а) О

Iы !

z ! о ! ,Ха !хт о

, ее ф Щ

tt0 > !!с о пе

,т х

Ф e X

1 и

1 .ее о ц !

Са О, а. m

l

1 1!

1

z

1 !11

1 94064б

I

l 0 3

Г

Ю Ю CE

Ю Ю л л /

I !

3

3Ф

l

1

1

1

1 .1

С«3 л

М \

Ю О

3ГЪ

1 с«3

Ю Ю л

° — «3П I«I

crj л м л

3Ч сО

LA

CE

1 л

o o

О

ОО г!

О о о о

Ю о

CE ю о

Ю и, СЧ Ю

Ю Ю !

«1 «

fIE

E- v

O O EII а

:Т I

Щ

Ю л

Щ

«.С

CL х

4! Х

V IO а

=к о о

Ig Щ а а

l- 13Э х

EQ

О.

1v v

Х Z

Щ Ill а а

l- 3Iо о

Х

IЫ

٠— 1

1 а<3 т о о z

О О.

l .С3 Ф сС

О о

Х О т х х т,. х х

l

3Г3 3 ! 3 33

1 х х z z z z x х х

1 1 3 cled !О сс3 т х х

3Э 1. V O V со е6 т

v o

Я!3 443

О O

Щ т

О и. х х

l

I

rl Г

3,С I

I

E !

1 cC) х

О1 - О о о

О . v

lA х о о х!

СЕ ИЪ х

v v о о

v o

IO х

1Э о

foal

z z

v v о о

v o!

О х

О о

ы

I° а (U а

Л СХ

Щ. !

J) CL,с о щ с

Z X

Ъ !

1 !

I

I3

1

I

1

I

l

1

1 !

l

1 О

1 !

3! !

I !

)

1

l

I

l

l !

r т

Щ (Э

3Ю х

О т.

О

Ю

r r ъ- чz

ln Д3

3<3 х т

И О т х и v ! I а о

1 т \» ь Д !

3.г т О

««лл т

О) I о

1 Г3 х

Q4 х

О

Ж т

О

О

1 о

М3 х

О

О«

gCl г

Я3 «3»

z z

О

О

Ф «

z z

О !Э

z z.

o v

1 3 о о

1 1

3Л т

Р

О

3О

С;4 х

О (С3 х

О т

О

1 о

33 3 т

° О

О

IO

С4 х ! )

343 т

v х

О

I о

Ltl т

«О

v фО

С33

3СЪ 33 3

X X

u o х

О О

-1 В о о

1 I

Iо

13I

Ц

)X.33

3:

Э

1X

СС

>I

Ю

Э

К

O. о

СЕ о

IЭ

X о!

3! X

U 333

X Q.!

» о

Х

X х

М! х

Ф ! 1

Ф7 ф3 х

С.3 .ф о

<43

Ф ! э х

1 1 о о ! 1

И р ъО

32

333 4

X:

4 3

,Эъ х

4.Э х

3-3

1 ь

33 ) х

-Ф !

И)

С"3 х х

С5 43 ! )

:ф) !33 х х

13 3!

x: х

v v !. о о

О

I3I

Х

Й

v

Ц

Оъ

О х

М х сР о

М3 333 х х Р 4Э

v v

° Ф Ф з с!

X:! > 3С3

1 1 о о! е!3 х х

О С3

u o

С ) МЪ х х !

) (3 о о !

) х (! х х

v v о о, С.Ъ 3.Э е! о> о ю - с) г<ъ с О 11

Ф V Ю Ю ° EA

<:Э йЧ а, 331

U V V V V о х X z X z

<33 333 EII EII (II U U EEI

n, n. n n. n. x x а

1" 1» 1- 1- "Т =Т 11

I !

E

1 ! !

1

1 !

3

6.!, !

1

l

О 1

° б м 1 (Ч Л 1

3

1

I

U 1

X щ о а x I

I- 1

I

1

1

333 М! 1

Х . Х 3

Ю1, ъ 3

С 3 3

Х K 3.

О СЗ 3

3 с

Ф3 333 1

I и о » 3

V 4.3 1

О C) I! I

1

1, Г3 ей! 1

СЭ !.Э 3

3

Х Х I

1 у4 3 rA !

Х Х I о о с! о

СЛ С-3 I

3 о

Х !

О-! в и

Э ! о

X

Э

Ю

X

Х

Э

Я. !

CE

Э

X

Е3Е

Э

X а

940646 54

Х - О, 9, S0 или ЯО ; - водород;

Формула изобретения . водород, Фтор или хлор, или и солей, отличающийся ем, что соединение общей формулы П

В6 6

0Н где q -/0=(или (С

2- Ф

R 6р

;где R<,R -R<,Z u W имеют указанные значения, восстанавливают, когда Й- ОС „ в результате реакции о щелочныМ ме" таплом в жидком аммиаке или когда.

Н ОН ,- каталитйческим .С й,1 - водород, бензил, бенэоил, С "С6"алканоил, или C0"(СН )р -йй 6 где Р - 0 или 1-4;

R и Ry - одинаковые или разные, водород или С 1-С -алкил; или Rq u Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти-или шестичлен" 2В ный гетероцикл, представляющий собой

° пиперидин, пиррол, пирролидин, морфолин или С1"С -алкил-пипераэин;

R4 " водород, С -С -алкил, или (СН ) -С6Н5, где Z " целое число 1-4;

В6 - водород, метил или этил; к6 - водород, формил, С -С>-алканоил, С4" С,"алкил, (СН ) -С6Н g или

СО (СИ ) ГС6Н, где х — целое число .1-4; 30

Z - С,1-С,-алкилен или (алк1)

Х- (алк <1„; где алк < и алк - одинаковые или разные С,-С -алкилен,при усло-. вии, что суммарное количество атомов углерода в алк, и алк не превышает 9; в э ип-Оили1;

Составитель Г. Жукова

Редактор И. Ковальчук Техред И. Гайду Корректор Г. Решетник .

Заказ 4700/80

Тираж 445 Подпи с ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бенэо- (cJ-хинолинов общей формулы (1) метил-пиридил,; 1Л 1 где Ф " э гидрированием. в присутствии катали затора - благородного металла, с вы" делением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание flpH экспертизе

1. Huche1 Ч. - "Ann", 1939, 8d,540, Z F 157.

2. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей, И., Госхимиздат, 1955, с. 678.