Способ получения @ , @ -дизамещенных хинолизидин-или индолизидинметанол производных или их солей кислот или четвертичных солей

 

! (11), ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Соцналистнческик

Республик

К ПАЕЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 31.10 78 (21) 2684151/23-04 э (51) М, Кл. (23) Приоритет - (32) 22. 03. 78;

53-31652; 53-31653; 23.05.78 (31) 53-60654; 53-60656(33) Япония

С 07 0 221/04

Государствениый комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 151? 82. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 151282 (53) УДК 547 . 759.4. .07.(088.8) 1

Кагфри Яма«гис«и", - —: .

° М

Иностранцы

Бити Косинака, Нобуо Огава, Сакае.Курата, Хидео Като и Иссеи Мацубара (Япония) (72) Авторы изобретения

i с «l;, з

-.:, 1

Иностранная фирма кХокурику Фармасьютикал Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о,/-ДИЗИ4ЕЩЕННЬ1Х

XHHOJIHBHPHH- ИЛИ ИНДОЛИЗИДИНМЕТЛНОЛПРОИЗВОДННХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ КИСЛОТ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ

2 (Сн )„.

z. 0K

Изобретение относится,к области. получения новых производных хинолизидинового и индолиэидинового ряда, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в ме-. дицине.

Известен способ получения третичных спиртов с помощью реакции Гриньяра |.13.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения Of„,aL --диэамещенных хинолизидин- или индолиэидинметанолпроиэводных общей формулы где а — фенил или 2-тиеиил;

n — целое число 3 и 4, причем, если а — фенил, И =4, то се .,о1.-дифе нилоксиметильный .остаток находится во 2-или 3-положении хинолизидина; в котором соединения общей формулы 1 Ь )Ы . — COZ,ирр — ОО Г

И 21T. где Л и и имеют вышеуказанные значения, и - низший алкил, подвергают взаимодействию с металло= органическим соединением общей формулы

А - МаХ (IV) или А - Li (Ч) где Л имеет укаэанные значения;

". — галоген, а затем проводят реакцию между полученным соединением и пригодными с фармацевтической точки зрения неорганической или органической кислотой или кватернизирующим средством.

Взаимодействие соединения формулы (11) или.,(111) с металлоорганическим соединением формулы (IV) или (Ч) проводят при комнатной температуре или при нагревании с обратным холо-.

982538 дильником и среде органического растворителя. В качестве растворителя целесообразно применять сухой эфир или тетрагидрофуран. В том случае, если используется соединение формулы (I(),. металлорганическое . соединение формулы (IV) или (Ч) берется в количестве одного.или более молей. Если используется соединение Формулы (I!1), металлорганическое соединение формулы (IV), или (Ч) следует брать в 0 количестве 2 или более молей.

ИсхОдные вещества формул (II) или (II!) имеют стереоизомеры и могут использоваться в виде смеси диастереоизомеров или же в виде отдельных изо-15 мероэ. Соответственно и соединения формулы (!) могут быть получены в виде смеси изомеров или же в виде отдельных изомеров.

Отдельные изомеры могут быть так- 20 же получены путем фракционной перекристаллизации из смеси диастереоизомеров или же с помощью хроматографии на колонке.

Соединения- Формул (1) могут быть путем взаимодействия с пригодной с фармацевтической точки зрения неорганической кислотой, например соляной, бромистоводородной или серной и т.п., или же органическими, например малеиновой, фумаровой, лимонной, винной, щавелевой, янтарной и другими подобными кислотами, переведены в соответствующую кислую аддитивную соль.

Вышеуказанную Реакцию кватерниза- 35 ции можно проводить в присутствии растворителя изи без него. В качестве растворителя применяются, например, диэтиловый эфир, ацетон или спирт (метанол или этанол). Реакцию проводят при 5-100 С, предпочтитель о 40 но 10-40 С. Можно проводить ее в запаянной трубке.

Четвертичные соли также содержат стереоизомеры { транс- и цис-изомеры) 45 могут быть получены в виде смеси иэомеров или же после перекристалли зации - в виде отдельных изомеров.

Пример 1. 3-(1,1-(дитиен-2, -ил)-1-оксиметил -(а)-транс-хинолизи50 дин.

Раствор 0,34 г 3-(теноил) -(а)-транс-хинолизидина в сухом.диэтиловом эфире прибавляют по каплям, при охлаждении к раствору тиенилмагнийбромида (полученного из 0,5 г магния и 0,35 r 2-бромтиофена) в сухом эфире и затем нагревают 3 ч с обратным холодильником. После окончания реакции к реакционной смеси добавляют воду. Эфирную фазу отделяют и прово- 60 дят из нее экстракцию 10% -ным водным раствором соляной кислоты. Водную Фазу подщелачивают водным раствором едкого натра и производят из нее экстракцию хлороформом. Полученную хло- 65 роформную вытяжку промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира и в результате получают 0,55 г кристаллов в виде бесцветных игл с т.пл. 147-148 С.

Рассчитано, Ъ: С 64,82, Н 6,95, N 4,20.

С Н NOS

Найдено, Ъг С 64,91, H 7,04 и 3,96

П р и м е. р 2. 2-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил3-(е)-транс-хинолизи дин.

Раствор 3,80 г 2-этоксикарбонил-(е)-транс-хинолизидина в сухом тетрагидрофуране добавляют к раствору тиенилмагнийбромида (полученного из

1,35 r магния и 8,80 г 2-бромтиофена) в сухом тетрагидрофуране и перемешивают полученную смесь. После окончания реакции смесь разбавляют раствором едкого натра и фильтруют, Полученный фильтрат упаривают и смешивают с водой и эфиром. Эфирную фазу отделяют и проводят иэ нее экстракцию

53-ным водным раствором соляной кис-. лоты. После подщелачивания водной фазы раствором едкого натра из нее проводят экстракцию эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой и высушивают.

После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-ижопропиловый эфир. В результате получают 4,64 r кристаллов в виде бесцветных призм с т.пл. 149-150 С.

Рассчитано, %: С 64,82, Н 6,95, N 4,20.

cog 823 Nose.

Найдено, Ъ: 64,99, К 6,96,N 3,85.

П.р и и е р 3. 1-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(а1-транс-хинолизидин-метилбромид.

Раствор 0,05 г 1-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(а )-транс-хинолизидина в 2 мл ацетона добавляют к

1,0 мл метилбромида и перемешивают смесь в течение 60 мин при комнатной температуре. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол. В результате получают 0,03 r бесцветных кристаллов в виде призм с т.пл. 167170 С с расложением

Рассчитано, Ъ: С 53,26, Н 6,12, 3,27.

С19 026 Вгйоб Х

Найдено, %: С 52,96, Н 6,15, М3 21.

Пример 4. 2-11,1-дифенил-1-оксиметил1 -(е)-транс-хинолизидин.

Раствор 5,3 г 2-бензоил-(e)-хинолизина в сухом серном эфире добавляют по каплям к раствору фениллития

g ïoëó÷åíHîãî из 0,46 г лития и 5,2 r бромбензола } в сухом серном эфире н полученную смесь нагревали затеи

982538

15 мин с обратным холодильником. После окончания реакции реакционную смесь разбавляют водой и отгоняют

1 эфир. Остаток прибавляют к гексану, Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой, а затем н-гексаном.

После высушивания получают 4,76 г бесцветных кристаллов. При перекрнсталлизации из изопрбпилового спирта получают бесцветные пластннчатые кристаллы с т.пл. 188-189 С. }0

ИК (КВч}: 340}} см " (ОН)

Рассчитано, %: С 31 06, Н 8,50, N4,30.

С2 Н ИО - 1/4 Hrr0

Найдено, %:,,С 81,11, 8 8,63 4,30 }5

Пример 5 ° 2-(1,1-дифенил-1-оксиметил3-(е)-транс-хинолизидин.

Раствор 5,3 r- 2-зтоксикарбонил(е)-транс-хинолизидина в сухом серном эфире-.добавляют по каплям к раствору 20 фениллития (полученного из О, 39 r лития и 4,79г бромбензола всухом серном эфире.После нагреванияполученной смеси—

30 мин с обратным холодильником и

;такой же обрабо;гки, как и в примере 25

4, получают 2,77 r безцветных кристаллов. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают бесцветные пластинчатые кристаллы с ., т.пл. 188-189 С; Полученное соедине- З0 ние по данным ИК-спектра и ТЬС соответствует продукту, полученному в соответствии с примером 4. При смеажнии обоих продуктов не наблюдается снижения температуры плавления смеси. 35

Пример 6. re}-(2S, BaR)-2— (1, 1-дитиен-2-ил-1-оксиметил) -индоЪиз идин.

Раствор 0,37 r re} - (2S, 8aR)-2- 4g

-этоксикарбонил-индолизидина.в сухом серном эфире добавляют по каплям к раствору тиенилагнийбромида (полученного из 0,14 r магния и 1,8 г 2-бром- тиофена) в сухом серном эфире при ох- 45 лаждении и перемешивают затем 10 мин при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь раз- . бавляют водой и проводят из нее экстракцию серным эфиром Эфирную фазу промывают водой и высушивают. IIocле отгонки растворителя и перекрис- . таллизации остатка из изопропилового эфира получают 0,10 r бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 130131 С.

ИК (СН С1 ): прим. 3200 смГ {OHp.

Рассчитано, %: С 63 91 Н 6,63 и 4,38.

С}7 Н ЙО5, Найдено, %: С 63,61, Н 6,65, 60

4,13.

Пример 7. re}-(2й, 8aR)-2-(1,1-дифенил-1-оксиметил)индолизидин {Л) н ФВР -(2S,8àÞ-2-(1,1-дифенил-1-оксиметил) -индолизидин (B ) . 65

2-бенэоМлиндолизидин добавляют к раствору фениллития {полученного из

1,09 r металлического лития и 12,3 r бромбензола) в сухом серном эфире И нагревают смесь 20 мин с обратнык холодит}ьником. После окончания реакции реакционную смесь разбавляют водой и проводят из нее экстракцию серным эфиром. Эфирную фазу промывают водой и высушивают. Растворитель отгоняют, а остаток смешивают с н-гек-. саном. Образующиеся кристаллы отсасывают. B результате получают 11,75 г бесцветных кристаллов. После перекристаллизации их из изопропилового спирта получают бесцветные кристаллы (А f с т.пл. 136-138 С.

ИК (СН С1 ) з 3600 см { OR).

Рассчитано, %: С 82,04, Н 8,20, и 4,56.

С14 И КО

Найдено, %: С 81,91, Н 8,23, }Ч 4,44.

Полученный после перекристаллизации маточный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Нри перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают бесцветные иглообразные кристаллы (В) с т.пл. 132«134 С.

ИК (СН С1,>: прим. 3200 см- (ОН)..

Рассчитано, % ° С 82,04, Н 8,20

}4 4,56.

С 21 Н.2 ЙО

Найдейо, %: С 81,87, H 8,06, .4, 33.

Пример 8. 1-(1,1-дифенил»1-оксиметил)-индолизидин.

Раствор 2,40 r 1-этоксикарбонили- . зидина в 20 мл сухого серного эфира добавляют по каплям к раствору фенилпития (полученного из 0,51 г металлического лития и 6,32 г бромбензола и

50 мл сухого серАго эфира) при охлаждении смеси льдом. После нагрева} ния в течение примерно 10 мин с обратным холодильником к реакционной смеси добавляют по каплям воду, после чего из смеси проводят экстракцию эфиром. Из эфирной вытяжки проводят затем экстракцию разбавленным раствором соляной кислоты. Водную фазу .подщелачивают с помощью раствора гидроокиси натрия и затем проводят из. нее экстракцию эфиром. Эфирную фазу промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя получают 3,58 г желтой вязкой массы. После перекристаллизации ее иэ иэопропилового эфира получают бесцветные игольчатые кристаллы,с т.пл. 120-121 С.

Рассчитано, %: С 82,04, Н 8,26

Й4,56.

C2„R26hfO

Найдено, %r С 81,92, Н 8,29, }} 4,40.

Результаты масспектрографического анализа: С „Н2 НО м/е 307 (M ), 230, 123 (основной пик).

982538

Полученный продукт представляет собой смесь двух диастереоизомеров.

Ниже приведены соединения, полученные по одному из способов, приведенных в примерах 1-8.

Физические константы, Ñ

Соединение т. пл. 253-255 (ацетон/метанол)

Т.пл. 272-273 (c разложением этанол) T.ïë. 286-288 (с разложением) (ацетон/метанол) Иетилбромид

Т.пл. 186-187 (иэопропиловый эфир) Т.пл. 176-177 (изопропанол/изопропиловый эфир) Т.пл. 166-167 (изопропа- нол) ИК (CHC1 ): 3600 см (ОН) (16) re 1 -(2R, SaR) -2- 1,1-(дитиен-З-ил)-1-оксиме- T.ïë. 101-102 ИК (CHC1 ): тил -индолизидин 3590 см " (ОН) T.ïë. выше 300 (диметиловый эфир) Т.пл. выше 300 (диметиловый эфир) Т. пл. 275-278 (метанол/

/ацетон) Т.пл. 7 300 (метанол/ацетон) Т.пл. ) 300 (метанол/ацетон).

T.ïë. 217-219 (метиловый спирт/эфир) Т.пл. 243-245 (разложение) (метиловый спирт/ацетон) .где A

И (сех1п A

А дина, или их солей кислот или четвертичных солей, (9) 2-(1,1-(дитиен-2-ил) -1-оксиметил)-(е) -транс»хинолизидин метилбромид (10) 3-(1,1-(дитиен-2-ил) -1-оксиметил)-(а)-транс-хинолизидин метилбромид (11) 3-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(е)-транс-хинолизидин.(12) 1-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(а)-транс-хинолизидин (13) 3-(1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(е)-транс-хинолизидин (14) 3-(1,1-дифенил-1-оксиметил -(а)-транс-хинолизидин ( (15) 3-(1, 1-дифенил-1-оксиметил)- (е ) -транс-хинолизидин (17) 1- (1, 1- (дитиен-2- ил) -1-оксиметил)-индолиз идин (18) 3-(1,1-дифенил-1-оксиметил) — (а) -транс-хинолизидин метилбромид (19) 3-(1,1-дифенил-1-<уссиметил) -(e)-транс-хинолизидин метилбромид (20) 2-)1,1-дифенил-1-оксиметил †(е)-транс-хинолизидин метилиодид (21) 2-(1,1-дифенил-1-оксиметил)-индолизидинметилхлорид (22) 1-(1,1-дифенил-1-оксимвтил)-(а)-транс-хинолизиднн метилбромид (23) 2-(. 1, 1-дифенил-1-оксиметил)- (а }-транс-хинолизидин метилиодид (24) 2-(.1,1-(дитиен-2-ил)-1-оксиметил)-(а)-транс-хинолизидин метилиодид

Формула изобретения

Способ получения aL, -дизамещенных хинолизидин- или индолизидинметанолпроизводных общей формулы (J) Т.пл. 188-189,5 (изопропанол) ИК (СНС1 ):3000 см (ОН) T.ïë. 138-140 (изопропиловый эфир) (смесь двух ипомеров) фенил или 2-тиенил целое число 3 или 4, причем, если А — фенил, И =4, то А,oL-дифенилоксиметильный остаток находится во 2 или 3 положении хинолизи982538

10 .

A - NgX или А - LI

Составитель И. Бочарова

Редактор К.Волощук Техред К.Иыцьо Корректор В. Бутяга

Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Росударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, й-35, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 отличающийся тем, что соединения общей формулы (II) илн (III) (Ж» ®4)а

СМ. Ю14 СООТГ

П Ж где 4 и II имеют указанные значения, 1t — низщий алкил, подвергают взаимодействию с металло- 1р органическим соединением общей форму, лы (IV) или (Ч) где А имеет указанные значения;

Х - галоген, и целевой Продукт выделяют в свобод-ном виде или в виде солей кислот или четвертнчных солей известными приемами.

Приоритет по признакам.

22.03.78 A - 2 - тиенил, и =4, а(Ыдифенилоксиметильный остаток связан с 2 или 3 положением хинолизидина, 23.05.78 A - фенил, И=4, aL Ы-дифенилокснметильный остаток связан с

2 или 3 положением хинолизидина и при A - фенил или 2-тиеннл, И 3;

Источники информации, принятые во внимание прн .экспертизе

1. Серрей A.. Справочник по органическим реакциям. N 1962, с. 101-2..