Способ получения производных бензоилфенилпиперидина

Авторы патента:

БЕРНАР МАЖУА

ФРАНСУА БЕЛЛАМИ

ПЬЕР ДОДЕИ

ЖАК РОБЭН

C07D211/56 - атомамыи азота (нитрогруппы C07D211/38)

C07D211/38 - атомы галогенов или нитрогруппы

C07D211/14 - с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомом азота кольца

A61P37/04 - иммуностимуляторы

A61K31/451 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИЛФЕНШШИПЕРИДИНА общей формулы где К,-Нз - одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, окси, трифторметил , низший алкил или низший алкокси; R. атом водорода, брома или хлора, нитро-или NRR группа , (где R и R - одинаковые или различные и означают атом водорода, низший алкил или C02R, где R - низший алкил или бензил); R,-и R - одинаковые или разлйчг ные и означают атом водорода, низший алкнл, окси, фенил или бензил, отличающийся тем, что 2галоген-5-нитробензофенон общей формулы: (II) где R, - RJ имеют указанные значения; (О X - атом галогена, подверга от взаимодействию с пиперидином общей формулы тГ (III) где RS и Rg имеют указанные значения,| и полученное нитропроизводное общей ; формулы R,Ш) (IV) где R, и R имеют указанные значения , или выделяют, или в случае, когда R - NH,, восстанавливают, затем вы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬЛИН

Ry ф-со

Х значения; пипериди(ддд) 4 (д) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕ M ИЗОБРЕ ИЙ ОТНРЫТИ (21) 3456997/23-04 (22) 28.06.82 (31) 81. 12745 (32) 29.06 ° 81 (33) Франция (46) 23.03.85. Бюл. И - 11 (72) Бернар Хажуа, Франсуа Беллами, Пьер Додеи и Narc Робэн (Франция) (71) Сосьете де .Решерш Эндюстриэль (С.О.P.È.) (Франция) (53) 547.822.3,.07(088.8) (56) 1. Патент США Ф 4064121, кл. -С 07 D 211/14, опублик. 1977.

2.. Бюллер K., Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, ч. 1, с. 474.

3. Там же, с. 390.

4. Там же, с. 25. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИПФЕНИЛПИПЕРИДИНА общей формулы где R,-R - одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, окси, трифторметил, низший алкил или низший алкокси; вЂ” атом водорода, брома или хлора, нитро-или 1К R"группа, 1 где К и R вЂ” одинаковые или различII ные и означают атом водорода, низший

„„Я0„„14 251, А

4(51) С 07 D 211/14, 211/38. 211!56//:

// А 61 К 31/445 алкил или СО,R, где К вЂ” низший алкип или бензил);

R и R< вЂ” одинаковые или различ-, ные и означают атом водорода, низший алкил, окси, фенил или бензил отличающийся тем, что 2галоген-5-нитробензофенон общей формулы: где R, - R имеют указанные

Х вЂ” атом галогена, подвергаЮт взаимодействию с ном общей формулы где R и R имеют указанные значения, и полученное нитропроизводное общей где К, и К имеют указанные значения, или выделяют, или в случае когда

R< вЂ” ИН,, восстанавливают, затем вы1147251

5 лы яо

ЗО деляют илн, если необходимо,.полученный амин подвергают алкилированию, или аминогруппу дезаминируют или замещают на атом брома или хлора путем диаэотирования амина нитритом натрия или калия при 0 С с последующим эамещением полученной диаэогруппы на атом водорода, брома или хлора, и целевой продукт выделяют, 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю вЂ” . шийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы (?Х) с пиперидином общей формулы (III) проводят в инертном органическом растворителе, в таком как ароматический углевЂ” водород, простой эфир или спирт, в 1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоилфенилпиперидина общей формулы 1 (I) где R R вЂ” одинаковые или различ- 15 ные и означают атом водорода.или галогена, окси, трифторметил, низший алкил или низший алкокси; 20

R< вЂ” атом водорода, брома или хлора, нитро- или

ИК R"-группа (где R и

R вЂ” одинаковые или и различные и означают атом водорода, низший алкил или СО R, где

R вЂ” низший алкил или бензил);

R и R вЂ” одинаковые или различные и означают атом водорода, низший алкил, окси, фенил или бенэил, которые обладают иммуностимулирующим действием, что позволяет предпопаприсутствии основания, при молярном соотношении соединений общих формул (II) и (III), равном по крайней мере

1:1, 1, при температуре от 15 С до температуры кипения реакционной смеси.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию восстановления соединения общей формулы (IV) осуществляют в инертном органическом растворителе, например в спирте или в смеси спирта и воды, в при- сутствии железа и кислоты при температуре от 15"С до температуры кипения реакционной смеси. гать возможность их использования в медицине.

Известно взаимодействие 4-галогено-3-нитробенэофенона общей формуy. Q co-O с производными пиперидина. Реакциюпроводят в инертном органическом растворителе (ароматические углеводороды, эфиры, спирты и др.} в присутствии органических или неорганических оснований или в избытке исходного пиперидина, при комнатной температуре или при температуре кипения реакционной массы. Известные соединения могут быть использованы в качестве антипиретических агентов или ингибиторов микросомного почечного фермента (1) .

Известно также восстановление ароматичЕских нитросоединений в присутствии железа и кислоты, например соляной, в среде воды или в водном растворе спирта при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы j2).

Известно получение хлор- или бромпроизводных ароматических путем диазотирования ароматических аминов нитритом щелочного металла при 0 С с последующим взаимодействием полученной соли диаэония с галогенидом

11472 одновалентной меди в присутствии соответствующей галоидводородной кислоты или с медью и галогеноводородной кислотой (3).

Известна реакция дезаминирования ароматических аминов путем восстановления диазосоединений (4).

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых производных бензоилфенилпиперидина общей формулы (I), которые обладают иммуностимулирующим действием, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных бензоилфенилпиперидина общей фо мулы (I) 2-галоген-5-нитробензофенон общей формулы (1Х) R2

N02 ф-со Q

R3 р

25 где R - R вЂ” имеют указанные значения;

Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы (III) 5

HNQ 6 где R и R имеют указанные значе35 ния, и полученное нитропроизводное общей формулы (IV) ЗО

ЯО -со Q

45 где R„ вЂ” R вЂ” имеют указанные значе-50 ния, .или выделяют, или случае, когда

Rq вЂ” NH, восстанавливают, затем выделяют или, если. необходимо, полученный амин подвергают алкилированию.55

1или аминогруппу дезаминируют или замещают на атом брома или хлора путем диазотирования амина нитритом натрия

51 4 или калия при 0 С с последующим замещением полученной диазогруппы на атом водорода, брома или хлора, и целевой продукт выделяют.

При этом взаимодействие соединения общей формулы (lf) с пиперидином общей фс рмулы (III) poBo B HHepTном органическом растворителе, в таком как ароматический углеводород, простой эфир или спирт, в присутствии основания при молярном соотношении соединений общих формул (II) и (III), равном по крайней мере 1: 1, 1, О при температуре от 15 С до температуры кипения реакционной смеси.

Кроме того, реакцию восстановления соединения общей формулы (IV) осуществляют в инертном органическом растворителе, например в спирте или в смеси спирта и воды, в присутствии железа и кислоты при температуре от

15 С до температуры кипения реакционной смеси.

Пример 1. (2-(4-Метил-1;, пиперидинил)-5-нитрофенил) -(4-хлор фенил)-метанон (код 399).

Смесь 0,07 моль(20,7 г) 2,4-дихлор-5-нитро -бензофенола, 0,1 моль (11,4 мл) 4-метил-пиперидина и 10 r

К, СО в 100 мл безводного этанола поддерживают при температуре кипения реакционной смеси 3 ч. После охлаждения реакционной смеси полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой, сушат, затем подвергают рекристаллизации в этаноле. Таким образом получают t8 r (выход

71,7X) целевого продукта. Температура плавления 136 С.: о

Аналогично при 15 С в течение 5 ч получают целевой продукт с выходом 357.

Пример 2. (2-(4-Метил-1-пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанон (код 442).

Смесь 0,02 моль (7,2 г) продукта, полученного в соответствии с примером t, 0,2 моль(11,2 r) порошка железа в 80 мл смеси этанол вЂ” вода

90: 10 (o/o) и 4 мл 10 н. раствора

HCl поддерживают прй температуре кипения реакционной смеси 2 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают (10 л) раствором HCl растворитель выпаривают, а полученный таким образом твердый продукт промывают этилаце- . татом, затем приготавливают суспензию

1147251 6 в этилацетате. Полученную суспензию обрабатывают бикарбонатом натрия и органическую фазу промывают водой, затем сушат и выпаривают. Получают

3,9 r твердого продукта, который дает после рекристаллизации в гексане

2,9 г (выход 44X) целевого продукта, т. пл. 89 С °

ЯМР-спектр продукта из примера 2 (80 МН, CDC13), дали на млн.: 0,70 (интенсивность 5); 1,37 (интенсивность 3); 2,50 и 2,80 (интенсивность 4); 3,58 (интенсивность 2);

6,80 (интенсивность 3); 7,35 и

7,70 (интенсивность 4").

Аналогично при проведении процесса при 15 С в течение 5 ч в этаноле получают целевой продукт с выходом

21Х, Пример 3. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-(N-этоксикарбониламино)-фенил)-(4-хлорфенил)-метанон (код 610) .

В атмосфере азота смесь 0,01 моль (3,3 r) продукта, полученного в соот ветствии с примером 1, 2,4 r К, СО, и

0,1 моль (10,8 г) хлорформиата этила в толуоле перемешивают при окружающей температуре 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой. Водную фазу экстрагируют в этилацетате, затем органические фазы собирают и промывают водой, сушат нац сульфатом магния. После выпаривания растворителя, перекристаллизации в гексане получают 2;9 r (выход 72 ) целевого продукта, т.пл. 132 С.

Пример 4. Г2-(4-Метил-1пиперидинил) вЂ” фенил)-фенилметанон (код 611).

Растворяют 0,01 моль (3 г продукта примера 23, код 592) (2-(4-метил1-пиперидинил)-5-аминофенил) -фенилметанона в этаноле. Охлаждают до

0 С, затем последовательно добавляют

10 мл серной кислоты и 0,02 моль (1,4 г) нитрита натрия. Перемешивают

1 ч при 0 С, реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры (15-20 С). Затем добавляют 0 65 г активированной меди и нагревают реакционную смесь до темо пературы 50 С, которую поддерживают

1 ч. После гидролиза и нейтрализации экстрагируют смесь в метилен хлорида, затем промывают водой и сушат выпариванием растворителя. Под вергают рекристаллизации в этаноле

15 вают 2,5 ч при 70 С. Затем реакцион20

55 и получают 1 г (выход 377) искомого продукта, т.пл. 82 С.

Пример 5. 12-(4-Метил-1 в . пиперидинил)-5-(диметиламинофенил)(4-хлорфенил)-метанон (код 612).

Растворяют 0,02 моль (6,6 г) продукта примера 2 (код 442) в 80 мл диметилформамида, смесь разогревают до 70 С. Затем по каплям добавляют смесь муравьиной кислоты и формалина, причем каждый ингредиент смеси находится в 307-ном водном растворе, используют 0,2 моль каждого из этих двух ингредиентов и смесь встряхиноспособную смесь вливают в раствор бикарбоната натрия и выделяют с помощью этилацетата.

Органическую фазу затем промывают водой до получения нейтрального рН, затем сушат на сульфате магния, обесцвечивают и выпаривают °

Полученный маслянистый продукт очищают на колонке двуокиси кремния (элюант гексан-ацетон в объемном соотношении 10:1 и рекристаллизуют в гексане. Получают 2,2 r (выход 29,57.; искомого продукта, т.пл. = 99,5 С, Пример 6, L2-(4-Метил-1пиперидинил) -5-метиламино-фенил) вЂ” (4хлорфенил) вЂ” метанон < (код 613) .

Подвергают кипячению в течение

5 ч смесь 0,01 моль (4,8 г) продукта, полученного в соответствии с примером 2 (соединение 22), в солянокислом этаноле (5 ЫНС1). Этанол выпаривают, полученный продукт прополаскивают этилацетатом, а затем гидролизуют, После обработки содой осуществляют экстрагирование этилацетатом.

Сушат выпариванием растворителя.

Полученный продукт подвергают очистке на колонне силикагеля (элюант: гексан-ацетон), Получают 2,5 г (выход 707) искомого продукта, т, пл.

77 оС, Пример 7. 12-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил)-(3-хлорфенил)-метанон получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в смеси гексан вЂ” диизопропилэфир

12:1; 13 по объему), выход 35,7Х.

Пример 8, i2-(4- 1етил-1-, пиперидинил)-5-аминофенил)-(2-хлорфенил)-метанон (код 747) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в смеси этанол-гексан 1:1 по объему) и примеру 2 (перекристалли1147251 8 зация в смеси гексан-диизопропилэфир 1:1 по объему, выход 54Х. . Пример 9. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5- .аминофенил) вЂ (3,4диоксометилфенил)-метанон (код 697) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация из гексана), выход 55%.

Пример 10. (2-(1-Пиперидинил)-5-аминофенил) вЂ (4-хлорфенил)-ме- 10 танон (код 635) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в этаноле) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане), выход 68%..

Пример 11. (2-(3-Метил-1- 15 пиперидинил)-5-аминофенил) -(4-хлорфенил)-метанон (код 695) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в смеси толуол-диизопропилэфир

3:7 по объему) и примеру 2 (перекрис- 20 таллизация в смеси гексан-pnpsonpoпилэфир 1:1 по объему), выход 63Х.

Пример 12. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-метилфенил)-метанон (код 655) получают 25 согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 88Х, Пример 13. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил) -2,4-ди- метил(фенил)-метанон (код 659) полу-

30 чают согласно примерам 1 и 2 (очистка на колонке из окиси кремниявЂ” элюирование смесью гексан вЂ” ацетон

7:3 по объему вЂ” с последующей кристаллизацией в гексане), выход 63Х.

Пример 14. 1 2-(4-Метил-1-пи35 перидинил)-5-аминофенил)-(4-фторфенил)-метанон (код 660) получают согласно примеру 2: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование толуолом), и примеру 2: (перекристаллизация в гексане), выход 44%.

Пример 15. (2-(3,5-Диметил1-пиперидинил)-5-аминофенил -(4-хлорфенил)-метанон (код 637) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 56%. .Пример 16. (2-(2-Метил-1пиперидинил) -5-аминофенил)- (4-хлорфенил)-метанон (код 647) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в этаноле) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане), выход 50%.

Пример 17. (2-(4-Метил-1- 55 пиперидинил)-фенил)-(4-хлорфенил)метанон (код 634) получают согласно примеру 4: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в бензоле), выход 38%.

Пример 18. (2 (4-Метил-1вЂ” пиперидинил) вЂ” 5 вЂ” хлорфенил -4-хлорфенил-метанол.(соединение 18, код 633).

Получают тетрафторборат диазония продукта из примера 2, полученного сЪ в результате взаимодействия при О С с нитритом натрия в тетрафторборной кислоте. Затем 0,02 моль(8,6 г) этого диазония добавляют по каплям в раствор 2,75 г хлорида двухвалентной меди в ДМСО. Перемешивают 30 мин, фильтруют, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают растворитель. Одновременно с искомым продуктом образуется продукт из примера 17 (код

634; т.пл. 69 С). После очистки на колонке двуокиси кремния (элюант: бензол) и выпаривания остатка получают 3 г (выход 40%) искомого продукта, т.пл. 109 С.

Пример 19. (2-(4-Метил= !пиперидинил)-5-аминофенил) вЂ (4-оксометилфенил)-метанон (код 746) получают согласно примерам 1 и 2: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в толуоле вЂ” СН,CÎ,С,Н5 4:! по объему), выход 61,3Х.

Пример 20. 12-(4-Метил-1пиперидинил)-фенил -(4-оксометилфенил)-метанон (код 704) получают согласно примеру 4: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в гексане вЂ” СНЗ СО2 С Н; 1: 1 по объему).

Пример 21. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-5-N-(бензилоксикарбониламино)-фенил)-(4-хлорфенил)-метанон получают согласно примеру 3 исходя из 0,02 моль(6,6 г) соединения

2 и 17 г хлорформиата бензила, выход 71,% (6,6 r).

Пример 22. 12-(4-Метил-1пиперидинил)-.5-(N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)-фенил)-хлорфенипметанон.

В атмосфере азота при 0 С перемешивают в течение 30 мин в ТГФ

О, 012 моль (О, 3 r) гидрида натрия и

0,012 моль (5,5 г) продукта из примера 2. Затем по каплям добавляют

О, 18 моль (2,6 г) иодида метила, растворенного в ТГФ. Смеси дают возможность нагреться до окружающей температуры (15-20 С) и продолжают перемешивание в течение 15 ч. После гидролиза реакционной смеси экстра1147251

50 гируют этилацетатом, затем opl ани ческие фазы промывают водой, После сушки и выпаривания растворителя получают 5 г (выход 857) искомого продукта. 5

П р и м ер 23, 12-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил1-фенилметанон (код 592) получают согласно примерам. 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 357..

Пример 24. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил) -(3-хлор4 вЂ” хлорфенил)-метанон (код 698) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 41%. 15

II р и м е р 25. (2-(4-Метил-1пипе р идинил) -5-аминофе нил) вЂ” (3, 4, 5триметилфенил)-метанон (код 727) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллнзация в толуоле), выход 657.

Пример 26. (2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-бромфенил)-метанон (код 736) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристал-г5 лизация в гексане и диизопропилэфире), выход 487.

Пример 27. (2- (4-Триметил-1пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанон (код 757) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в толуоле) и примеру 2 (перекристаллизация в смеси гексан вЂ” диизопропилэфир 4;1 по объему), выход

677.

Пример 28. L 2- (4-Этил-1-пи35 перидинил) -5 вЂ” аминофенил1- (4-хлорфенил)-метанон получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в

СН СО, С, Н ) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане), выход 84%.

Пример 29. j 2-(4 н.-бутил1-пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанон получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в СН СОгСг

Н ) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане). выход 88%.

Пример 30. (2-(4-Бензил-1пиперидинил)-5-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанон получают согласно при- 50 мерам 1 и 2 (перекристаллизация в диизопропилэфире), выход 777..

Пример 31. (2-(4-Фенил-1вЂ” пиперидинил)-5-аминофенил) вЂ (4-хлорфенил) -метанон получают согласно примерам I и 2 (перекристаллизация в смеси толуол вЂ” диизопропилэфир 1:1 по объему).

П fy ll м ci j> 32 . (2 вЂ” (4 вЂ” 1 пдрокси1-пипе ридппил) вЂ” 5-ал п н< фенил вЂ” (4-хлорфенил)-л етанон получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в

CHç СОг Сг Н,-) и примеру 2: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в смеси толуол вЂ” СН,СО С,Н; 1:1 з г г по объему), выход 707.

If р и м е р 33. (2-(4 вЂ” Метил-!в пиперидинл) -5-аминофенил) вЂ” (2, 4 вЂ” дихлорфенил)-метанон получают согласно примеру 1(перекристаллизация в смеси толуол -диизопропилэфир 3:7 по объему) и примеру 2 (перекристаллизация в диизопропилэфире), выход 607.

Температуры плавления приведены в табл. 1, . Продукты формулы (I) используются в терапии в качестве иммуностимулирующих и иммунопрофилактических агентов. Их назначают при иммунотерапии рака, в качестве стимулятора противовирусной и антиинфекционной стойкости и при лечении аутоимунных заболеваний (в частности, ревматических полиартритов).

В результате испытаний, проведенных с продуктами, являющимися предметом изобретения, были изучены эффекты стимулирования лимфоцитов у мышей и токсичность.

Стимулирование лимфоцитов у мышей.

Лимфоциты (5х10 клеток), которые быпи выделены из селезенки единокровных мышей (DBA/2), инкубируются

36 ч при 37 С в атмосфере кислорода с 57 СО, в культурной среде (РРМ1 1640), содержащей 10 вес.% сыворотки зародыша теленка (100 <л)

10 мл раствора лектинов из расчета

5 г/мл фитогемаглютинина и 40у г/мл

Мито1.ена Поуквида (М1В) и испытываемый материал.

Активность определяется при помощи измерения радиоактивности полуУ ченной в результате облучения в течение 24 ч 2уч 11 (т.е. 7,4х10 беккерелей) тимидином, обработанным три-. тием относительно контрольной культуры. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Токсичность (ПЬ вЂ” 50 и DL вЂ” - О) определяется внутрибрюшинным способом на мышах в соответствии с методикой

С.Т. Литчфельда. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Кроме того, продукт из примера 2 (шифр 442) был исследован в соответ11 1147251 12 ствии с испытанием остаточной гипер- дней перед сенсибилизацией, продукт чувствительности. При дозе 5 мг/кг, из примера 2 приводит к снижению на полопримененной к мыши в течение трех вину остаточной гиперчувствительности.

Таблица. 1

Rg со « 5 6

R Т.пл., С

Код.2

R) Пример.

136

4-С1 Н

4-сн

4-сн, 4-сн

4-сн

No2

4-С1