Способ получения декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение касается замещенных декагидрохинолинов, в частности получения соединений общей формулы R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>N @ , где R<SB POS="POST">1</SB>=R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил или NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - 5- или 6-членный гетероцикл

A - -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">0-2</SB> или -CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-

Z - нафтил или фенил (он может быть моноили полизамещен галогеном, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB>, алкоксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, дистереиоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, обладающих широким спектром активности веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединения и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты формулы Z-A-C(O)OH. Целевой продукт выделяют в виде энантиомеров, либо дистереизомеров, либо необходимых солей. Для получения транс-изомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н rlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028897/23-04 (22) 12. 01.87 (31) 8600354 (32) 13.01.86 (33) FR (46) 07.10.90. Бюл. К - 37 (71) Руссель-Иклаф (FR) (72) Франсуа Клеменс, Мишель фортэн, Одиль Де Мартрэ и франсуаз Дельвалле (FR) (53) 547.78/785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 445, (54) СПОСОБ ЛОЛУЧЕНИЯ ДЕКАГ1ДРОХИНОЛИНОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ, ДИАСТЕРЕОИЗОЖРОВ ИЛИ ИХ АЛЛИТИВН11Х СОЛЕЙ С КИСЛОТАИИ (57) Изобретение касается эамещенных декагидрохинолинов, в частности получения соединений общей A-лы Р2

N— - С(0)-A- z, где R 1 R 1 — С f-С =алкил ли NR R 2

5- или 6-членный гетероцикл; А—

-(СН ) . — или -СН(011 3)-; Z — нафтил или фенил (он может быть моно- или

Изобретение относится к способу получения новых декагидрохинолинов, которые проявляют сильное сродство к опиатным ре;епторам, в частности к рецепторам К, обладают центральными болеутоляющими свойствами, а также мочегонными свойствами, кроме того, „„SU„„1598874 А 5 (51)5 С 07 D 215/40//А 61 31/47

2 полизамещен огеном СРЗ ° NOг. а коксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, диастереаизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых, обладающих широким спектром активности веществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединения и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты ф-лы Z-А-С(О) AH. Целевой продукт выделяют в виде энантиомеров либо диастереоизомеров, либо необходимьм солей. 1ля получения транс-иэомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью, 1 э.п. ф-лы, 2 табл. некоторые из них обладают противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами.

Цель изобретения — синтез новьм декагидрохинолинов, обладающих целым набором важных фармакологических свойств, а по целому ряду активностей

1598874 превосходящих структурные аналоги, обладающие тем же видом активности, Пример 1. Хлоргидрат $4aRS (4а с, 8o(, 8ао()3 (+-)декагидро-1-,(3,4дихлорфенилацетил)-8-(1-пирролидинил) хинолина.

Стадия А. 8-. Пирролидинил -5,6,7,8тетрагидрохинолин.

При нагревании и перемешинании в течение 7 мин прибавляют 50 мл пирролидина к раствору, содержащему 20 r хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в 50 мл воды. В конце прибаво ления температура достигает 57 С, пе- 15 ремешивают 1 ч 30 мин при этой температуре. Дают температуре опуститься б до 20 С, насыщают прибавкой 17 r хлористого натрия, экстрагируют эфиром, сушат соединенные органические слои, удаляют растнорители под уменьшенным давлением. Получают 20,22 r целевого продукта в виде масла.

Стадия Б. f4aRS(4ao(, Ra, 8ао/)) () Лекагидро-8- (1-пирролидинил) хинолин.

Этот продукт получают н виде смеси с другими диастереоизомерами восстановлением продукта, полученного на стадии А, путем каталитической гидро- 30 гениэации либо смесью натрий:этанол.

Стадия В. Хлоргидрат14аКБ(4М, Ba(, 8а4 7(+)декагидро-1 в ((3,4-дихлорфенил)ацетил 7-8-(1-пирролидинил)хинолина, Перемешивают н течение 1 ч при 2025 С раствор, содержащий 873 мг 3,4дихлорфенилуксусной кислоты, 690 мг карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране, затем прибавляют 645 мг продукта, 40 полученного на стадии Б, в растворе в 3 мл тетрагидрофурана.

Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем 40 С, остаток забирают н 20 мл эфира, .промывают раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, насыщенной хлористым натрием, 1с -т эфирный слой и перегоняют Х- 50 суха под уменьшенным давлением. Получают 1,39 г сырого продукта в виде основания.

Приготовление хлоргидрата.

Растворяют 1,298 r последнего полученного продукта в 5 мл эфира, 55 фильтруют, прополаскивают эфиром, прибавляют 2 мл этанола к фильтрату и прибавляют 1,25 мл этанолоного раствора соляной кислоты (5,75 н.) до рН 1,?.

Затранляют кристаллизацию, оставляют 2 ч при 20-22 С, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (3; 1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 60 С и получают 852 мг хлоргидрата. Перекристаллизуют 825 мг последнего в этаноле и получают

722 мг целевого продукта, т.пл . 233 С.

Найдено, X: С 58 7; Н 7,0; N 6 5;

С1 24,6.

Вычислено, 7: С 58,41; H 6,77;

N 6,48; С1 ?4,63.

Приготовление 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (хлоргидрат).

При комнатной температуре при перемешинании и в инертной атмосфере медленно прибавляют 3 мл хлорида ме- . тансульфонила к 1,49 г 5,6,7,8-тетрагидрохинолина. Затем нагревают 4 ч при 80-82 С, а потом охлаждают до о о

20 С. Выливают на 20 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, а затем медленно прибавляют бикарбонат натрия до получения щелочного рН. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат соединенные органические растворы, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,53 г целеного продукта в виде масла.

Приготовление хлоргидрата.

Полученное масло растворяют в

2 мл этанола, прибавляют 2 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.). Хлоргидрат кристаллизуется. Медленно разбавляют при 20-25 С в 4 мл эфира, отсасывают, прополаскинают смесью этанол:эфир (1:f), а затем эфиром, сушат под уменьшенным о давлением при 20 С. После перекристаллизации н этаноле получают 0,893 г целеного продукта, т.пл. 740 0.

Пример 2, Оксалат f4aRS(4a<, 8р, 8а ) )()декагидро-i — ((3,4-дихлорфенил)ацетил 7-Я-(1-пирролидинил)хинолина. !

Аналогично стадии В примера 1, но исходя иэ 876 мг (4аКБ(4ао(, 8р, ЯаоО (+)декагидро-8-(1-пирролидинил) хинолина получают 1,660 r продукта.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюант — этилоный эфир уксусной кислоты, содержащий 17 триэтиламина) получают 316 мг целевого о продукта, т.пл. 90 .С, в ниде основания.

15988

Приготовление оксалата.

280 мг полученного продукта растворяют в 1,5 мл 1007-ного этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом и к фильтрату прибавляют 130 мг щаве5 левой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют с помощью 6 мл эфира, затравляют кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, сушат под уменьшенным давлением при 65 С и получают

319 мг продукта. Перекристаллизуют

286 мг в этаноле и получают 223 мг целевого продукта, т.пл. 140 C.

Найдено, 7.: С 54 5; Н 5 9;

N 5,4; Cl 13,2.

Вычислено, Ж: С 54,34; Н 5,89;

N 5,28; Cl 13,37.

Пример З..Хлоргидрат (4aRS 20 (4ao(, 8o(, Яа/Ь) 1(+)декагидро-1- ((3,4дихлорфенол)ацетил) -8-(1-пирролидинил)хинолина.

В течение 1 ч при 20-22 С перемеиивают раствор, содержащий 1,98 г 3,4- 25 дихлорфенилуксусной кислоты, 1,56 r карбонилдиимидаэола в 17 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 1,679 г !

4аКБ(4а, 8о(, 8 )g(<)декагидро-8(1-пирролидинил)хинолина в растворе 30 в 5 мл тетрагидрофурана.

Раствор перемешивают 4 ч при 20о

22 С, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем о

45 С. Полученный остаток сгущают в

l5 мл эфира и в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 2,320 r целевого продукта 40 в вотще основания, т.пл. 138 С.

Приготовление хлорг щрата.

С обратным холодильником растворяют 2,309 r сырого основания в 2 мл эфира, прибавляют 2 мл этанолового 45 раствора соляной кислоты (5,75 н.), отфильтровывают в горячем виде, продукт кристаллизуется при охлаждении в фильтрате, отсасывают кристаллы, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат 50 под уменьшенным давлением при 65-70 С о и получают 1,816 г целевого продукта, т,пл. 214 С.

Найдено, Х: С 58,6; Н 6,8;

N 6,6; Cl 24,6.

Вычислено, Х: С 58 41; Н 6,77;

N 6,48; Cl 74,63. T р и м е р 4. Фумарат f4aRS(4am, Яр, 8аа))(+)декагидро-1- ((3,4-ди74 6 хлорфенол) ацетил Ц -8- (1-пирролидинил) хин олина.

Аналогично стадии В примера 1, но исходя из 707 мг f4aRS(4am(,8/3,8аф)) (< ) декагидро-8- (1-пирр олидинил ) хинолина получают 1,384 г продукта.

Полученное масло сгущается затем в 10 мл н-гексана. Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают н-гексаном, сушат под уменьшенным давлением при 20 С и получают 746 мл целевого продукта в вотще основания, т.пл. 82-84 С.

Приготовление фумарата.

При 60 С растворяют 817 мг полу" ченного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кипящим этанолом, прибавляют к фильтрату

285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Дают выкристаллизоваться охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат при

70 С под уменьшенным давлением и получают 0,49 мг продукта, т.пл. 220 С.

Найдено, Х: С 58,4; H 6,3;

N 5,4;, С1 13,7.

Вычислено, Е: С 58,71; Н 6,31;

N 5,48; Cl 13,86.

Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4: (4яЕБ(4а», 8d, Haa>3(+) декагидро-.

8- (1-пиррол щинил) хинолин (диастереоизомер цис-А);

j4aRS(4ao(, Вр, 8ao0$(+)декагидро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер цис-В) (4aRS (4ag, 8», ЯаP)J (+ ) декаг щро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер транс-А);

Г4аКБ(4а», Яр, 8аф) ()декагидро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоизомер транс-В).

Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирролидинил-5,6,7,8-тетраг щрохинолина.

Каталитическое восстановление.

Вводят в аппарат гидрогенизации

6,24 r 8-пиррольщинил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 мп соляной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гидрогенизации при 22-25 С под давлением око-, о ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжается около

4 ч 30 мин. Отфильтровывают катализатор, прополаскивают и перегоняют

7 15988 досуха под уменьшенным давлением. Получают 8,67 r продукта восстановления.

Кристаллизация хлоргидрата диастереоизомера цис-А.

Полученную, смолу растворяют при 5

50-60 С в 16 мл изопропанола и затравляют кристаллизацию при 20 С. 3aтем разбавляют 12,5 мп эфира, отсасывают пропаласкивают смесью изопроЭ 0 панол: этиловый эАир (1:1), а затем эАиром, сушат под уменьшенным давлением при 50 0 кристаллизуют получено ный продукт в 42,5 мл изопропанола, содержащего 2Х. воды, отсасывают, про15 поласкивают изопропанолом, а затем эфиром. Получают 2, 156 r целевого продукта в виде хлоргидрятя, т.пл.

210 g.

Возвращение к основанию.

1 г хлоргидрята растворяют в

10 мл воды, прибавляют 2 мл. 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эАиром, декантируют, промывают водой, насыщенной хлористым натрием. Сушат эфир-25 ный раствор и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают

0,680 r целевого продукта в виде основания.

Приготовительная хроматография маточных растворов кристаллизации хлор30 гидрята диястереоизомера цис-А.

Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и производят возврат к основанию в воде и этиловом эАире уксусной кислоты 35 с помощью едкого натрия. Экстрагируют, промывают водой, нясьппенной хлористым натрием, сушат и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Производят хроматогряАию на двуокиси кремния при 40 комнатном давлении (элюант †. этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтилямин, 85:10:5). Собирают последовательно диастереоизомеры цис-В, транс-А и цис-А.

Диястереоизомер цис-В.

Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции элюции и получают 2,059 r целевого продукта.

Диястереоизомер транс-А.

Доводят досуха под уменьшенным давлением следующие Аракции и получают

0,564 г продукта. Приготовляют хлоргидрят и кристаллизуют в смеси этанол:

:эАир (1:1), а затем производят возврат к основанию на 201 мг хлоргидрата B воде, эфире и 2 и. гидроокиси

74 8 натрия. Получают 139 мг целевого продукта.

Диастереоизомер цис-А.

Соответствующие элюанты доводят досуха под уменьшенным давлением и получают 0,686 r коричневой смолы, которая дает хлоргидрат, т.пл. 210 С.

Химическое восстановление.

При 20 С и под давлением 2 5-3 см рт.ст. нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 10,14 г 8пирролидинил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолина в 400 мл этаноля, а затем при реАлюксе маленькими фракциями 7 ч вводят 18 г натрия. Доводят до 20 С под азотом и оставляют на ночь, затем заново нагревают с обратным холодиль|ником и вводят маленькими кусочками в течение 5 ч 14 r натрия. Доводят до 20 С в атмосАере азота и выливают реакционную смесь на 400 мл ледяной воды при перемешивянии, удаляют этанол перегонкой под уменьшенным давлео„ нием при ниже чем 50 С,.насыщают остаточную среду 28 г хлористого натрия, экстрагируют эАиром, промывают эфирные слои водой, нясьпценной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением, получают 6,68 r целевого сырого продукта в ниде смеси.

Зятем осуществляют приготовленную хроматографию для разделения диастереоизомеров транс-В, транс-А и цис-А.

ХромятограАируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5).

Диястереоизомер транс-В. Доводят досуха под уменьшенным давлением фракции, содержащие первый изомер, и получают 1, 183 r масла. 1, 163 г этого масла растворяют в 2 мл этанола, Аильтруют, прополаскивают этанолом, а зятем прибавляют к Аильтрату 830 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют 40 мл эфира, осадок образуется. Декантируют верхний слой, промывают эАиром смолу, растворяют ее в 7 мп воды, прибавляют 20 мл эАира и 2 мл натрового щелока.

Перемешивают в колбе, декантируют, промывают водой, насьш енной хлористым натрием, сушат эфирные растворы, проноласкивают и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают

1,010 г целевого продукта.

Диастереоиэомер транс-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции хроматографии, соот9 15988 нетстнующие изомеру транс-А, и получают 2,332 r масла. 7.,322 r этого масла растворяют в 2,5 мл этанола, разбавляют фильтрят в 9,5 мл эфира и прибавляют 5 мл раствора соляной кисло5 ты в этаноле (5,75 н.). Отсасывают полученный хлоргидрат, промывают смесью этанол:эфир (1:1) и эфиром, сушат о под уменьшенным давлением при 60 С и получают 2,569 r диастереоизомера в виде хлоргидрата. Возвращение к основанию ведется обработкой 2,464 r хлоргидрата 10 мл воды и 2 мп 32%-ного натрового щелока. Перемешивают, де- 15 кантируют, заново экстрагируют эфиром. Эфирные слои промывают водой, насыщенной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,679 г целево-, 20 го продукта. (Диастереоизомер цис-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, соот-ветствующей диастереоизомеру цис-А, и получают 0.,579 г целевого продукта.

Растворяют последний в 5 мл изопропанола, прибавляют 2 мл раствора сухой кислоты в изопропяноле (4,4 If) фильт- ЗО руют, разбавляют в 7 мл эфира, прибавляют О, 15 мл воды, затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают смесью изопропанол:эфир и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 35

600С и получают 504 мг диастереоизомера цис-А н ниде хлоргидрата, т.пл.

210 С. Возврат к основанию ведут на

64 мг хлоргидрата, как для хлоргидрата диастереоизомера транс-А. Получают 40

42 мг целевого продукта.

Пример 5. Хлоргидрат(4аКЯ(4аа, 84, 8ao() 3 (+) 1 — ((4-хлорфенил) яцетил 7 декагидро — 8-(1-пирролидинил) хинолина °

Аналогично стадии В примера 1 исхо- 45 дя из 554 Mr 4-хлорфенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и

520 мг продукта, полученного на стадии А примера i и, выдерживая реакционную среду при перемешивании в те- 50 чение 5 ч, после кристаллизации хлоргидрята в смеси изопропанол:эфир (1:1) получают 752 мг целевого продукта, т.пл. 222 С (разложение).

Найдено, : С 63,6;.Н 7,6; 55

N 6,8; Сl 17,8.

С,Н С1И2О, НС1 (397,391) .

Вычислено, I: С 63,47; Н 7,61;

N 7,05; Сl 17,84.

74 10

Пример 6. Хлоргидрат 74аКЯ (4ао(, Яа(, Яя .13 (Т) 1- (4-трифторметилфенил) ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 5 исходя из

663 мг 4-трифторметилфенилуксусной кислоты и, выдерживая при перемешивании и течение 16 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 9? 1 мг целевого продукта, т.пл . о, = 208 С (разложение) .

Найдено, : С 61,4; Н 7, i;

N 64; Cl 8,1; F 129.

С Н.зР N О, НС1 (430,944), Вычислено, : С 61,32; Н 7,02;

М 6ь50 Сl 8э23 Р 13ю22 °

Пример 7. Хпоргидрат 4аКЯ. (4ao(, 8а(, 8аа() J (f) 1 (4-бромфенил) ацетил) де кагидр о-8- (1-пирр олидинил) хинолиня, Аналогично примеру 5, употребляя

699 мг 4-бромфенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение 20 ч, после кристаллизации хлоргидрята в иэопропаноле получают

685 мг целевого продукта, т.пл.

235 С (разложение).

Найдено, .: С 57,4; Н 6,9;

N 6,3; Сl 7,8; Вг 18,0.

С, Н 9BrN О, НС1 (441,847) .

Вычислено, : 57,09; Н 6,849

N 6 34; Cl 8 02; Вг 18 08.

Пример A. Хлоргидрат(4аКЯ (4а, Я (, Яао() 1(+) 1 — P(4-нитрофенил) аце тил дек агидр о-8- (1-пирр олидинил)— хинолина.

Аналогично стадии В примера 1 исходя из 471 мг п-нитрофенилуксусной кислоты, 422 мг карбонилдиимидазола и 417 мг продукта, приготовленного на стадии Б примера 1, и, выдерживая при перемешивании в течение 3 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 606 мг целевого продукта, т.пл. 249 С (разложение).

Найдено, .: С 61,8; Н 7,5;

N 10,1; Cl 8,5.

Г2 Н29 130, НС1 (407,944) °

Вычислено, : С 61, 83; Н 7, 41;

N 10 30 Cl 8,67.

Пример 9. Хлоргидрат 4аКЯ (4aal, 8a, 8a+3(+) 1- 1(3,4-диметоксифенил) ацетилДдекагидро-8- (1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

510 мг 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и выдерживая.при перемешивании н течение 20 ч, получают 571 мг

11 . 159887 целевого хлоргидрата, т.пл. 250 С (разложение), Найдено, 7.: С 65,3; Н 8,4;

N 6,4; Сl 8,4.

С VÄ N О, Нсl. (422,999) .

Вычислено, 7.: С 65,31; П 8,34;

N 6,62; Сl 8,38.

Пример 10, Хпоргидрат 4аКБ (4ао(, Яа(, 8аа ) 3 (t) 1 — ((2,4-дихлорфенил)ацетилЯдекагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 9, употребляя

533 мг 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение 4 ч, получают целевой продукт, т.пл. ) 260 С.

Найдено, 7.: С 58 7; Н 6,8;

N 6,5; Cl 24,6.

С.„,Н Сl И О, Нсl (431,836). 20

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,77;

N 6,48; Cl 24,63, Пример 11. Хлоргидрат(4аКЯ (4ao(, Яо, 8аоО (+ ) t-f (t -нафталенил) ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил) 25 хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

484 мг 4-нафтилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение

20 ч, получают 769 мг целевого про- 30 дукта, т.пл. 262 С.

Найдено, %: С 72,9; Н 8,2;

N 6,8; Cl 8,7.

С Н 11, О, НС1 (413, 007) .

Вйчислено, %: С 72,70; Н 8,05; 35

N 6,78; Cl 8,58.

Пример 12. Хлоргидрат (4aRS (4аа(, Яь(, Лаа0 3(+) 1- j2-(3, 4-дихлорфенил)-1-оксопропил декагидро-8-(1пирролидинил)хинолина (изомер А).

Аналогично примеру 8, употребляя

482 мг -метил-3,4-дихлорфенил уксусной кислоты, dl и выдерживая при перемешивании в течение 24 ч, получают

334 мг целевого хлоргидрата.

Найдено, %: С 59,2; Н 7,0;

N 6,3 Cl 23,6.

С Н С1Р,О, НС1 (445,863).

Вычислено, %; С 59,?6; Н 7,01;

N 6,28; Cl 23,85. 50

Пример 13. Хлоргидрат f4aRS (4ао(, 8a(, Ra©g (+) 1-(2-(3,4-дихлорфенил)-1 оксопропил декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина (изомер В).

При комнатной температуре перемеши-55 вают 40 ч 570 мг d-метил-3,4-дихлорфенилуксусной кислоты, 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в 5 см хлористого метилена в присут4 t2 ствии 20 мг 4-диметиламинопиридина и

635 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дихлоргексилмочевину и концентрируют досуха фильтрат.под уменьшенным давлением.

Остаток забирают в 50 см эфира, промывают водным раствором, насьпценным бикарбонатом натрия, а затем водой и сушат. Растворители удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в эфир и отсасывают кристаллический продукт. Маточные растворы кристаллизации концентрируют досуха и получают 905 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый эфир уксусной кислоты с 27 триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основания. 287 мг основания (изомер В) растворяют в t смз эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавляют 0,5 см этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавляют 1О смэ эфира. Кристаллический продукт отсао сывают, сушат при 70 С под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целео вого продукта, т.пл. 254 С (разложение). найдено, %: С 59,3; Н 7,0;

N 6,3; Cl 23,7.

С К зрС1 М,,О, НС1 (445,863)

Вычислено, %: С 59,26 Н 7,01;

N 6,28; Cl 23,85.

Пример 14. Хлоргидрат (4аКБ (4а (, М, Яаао3 () 1 — (бензо(б) тиен-4ил) ацетил декагидро-Я-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выперживая при перемешивании в течение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. ) 260 С.

Найдено, %: С 65,8; H 7,6;

N 6 6; S 7,3; Сl 8,7 °

С,.зНзо Я О, НС1 (419, 032) .

Вычислено, %: С 65,93; H 7,46;

N 6,68; S 7,65; Cl 8,46.

Пример 15. Фумарат(4аКЯ (4а С, ЯЮ, Яас ) Д(+) 1- ((1Ч-индол-3-ил) ацетил декагидро-8-(1-пирр олидинил) хинолина.

Продукт приготовляют в виде основания, как в примере 8, употребляя

455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 40 ч. Фу-, 14

1598874

40

13 марат получают, как в примере 4, и после перекристаллизации в метаноле получают 233 мг целевого продукта, т.пл.260 С.

Найдено, %: С 70,8; Н 8; N 9;8.

C„v„ N О, 1/2С Н n (423,560).

Вычислено, %: С 70,89; Н 7,85;

N 9,92.

Пример 16 @умарат(4aRS (4ad, 3o(, 8a<3 (+) 1 — (фенилацетил) дека гидр о-8- (1-пирр олидинил) хин олина.

Аналогично примеру 14, употребляя

422 мг фенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и 521 мг продукта, полученного в примере 1 на стадии Б, и выдерживая при перемешивании 16 ч, после кристаллизации в этаноле получают 64 1 мл целевого фу-. марата, т.пл. 228ОГ, 20

Найдено, %: С 67,8; Н 7,8;

N 6,3.

С, Н дЧ О, С Н+0 (442,560) .

Вычислено, %: С 67,85; Н 7,74;

N 6,33. 25

Пример 17. Фумарат)4aRS(4ao(, 8o(, Яао01 (й) 1 — C(4- ìåòèëôåíèë) ацетилен декагидро-3-(2-пирролидинил) хинолина.

Аналогично примеру 8, но используя

390 мг паратолилуксусной кислоты и 30 перемешивая в течение 6 ч, получают продукт в форме основания, который переводят в фумарат методами, указанными в примере 4. После перекристаллиэации в изопропаноле получают 458 мг целевого продукта, т.пл, 198ОС.

Найдено, %; С 65, 1; Н 7,5;

N 5,3.

С, НВР гО, 1,5C4H О (514,624) .

Вычислено, %.: С 65,35; Н 7,44;

N 5,4. Пример 18. Фумарат 4аКБ(4а g

8,8aa)3 (+) 1- ((4-пиридинил)ацетил J декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

452 мг 4-пиридилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 3 ч, получают продукт в виде основания, который переводят в фумарат по способу, указанному в примере 4. Получают 50

373 мг целевого фумарата, т.пл. 232 С.

Найпено, %: С 62,2; Н 7, I

N 8,4. с н <>N n> 1,5 с н Од (501,585) °

Вычислено, %: С 62,26; H 7,03;

N 8,38.

Пример 19. Фумарат 4аКЯ(4аа(, Зо/, Bao(> j () 1-(2-тиенилацетил)декагид ро-8- (1-пирролидин) хинолина.

Аналогично примеру 13, употребляя

512 мг тиофенуксусной кислоты, 512 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, 816 мг дициклогексилкарбодиимида и 0 мг диметиламинопиридина, после 42 ч перемешивания при комнатной температуре получают продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, укаэанному в примере 4. Собирают 648 мг целевого кислого фумарата, т.пл. 252 Г (разложение).

Найдено, %: С 61,5; Н 7,3;

N 6,2; S 7,02.

c „H гв11 ns, C 11 0 (448,585) .

Вычислено, %: С 61, 58; Н 7, 19;

N 6,24; S 7,15.

Пример 20, ХлоргидратГ4аЕБ (4aot, 8e(, 3aa() 3 (+) 1-(3,4,5-триметоксибенз оил) декагидро-8- (1-пирр олидинил) хинолина °

При комнатной температуре в течение 40 ч подвергают взаимодействию

510 мг хлорида 3,4,5-триметоксибензоила с 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в эфире. Получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в хлоргидрат, как это указано в примере 1. Получают 3 19 мг целевого продукта, т.пл. " 260 С.

Найпено, %: С 62,7; Н 8,1;

6,3; Cl 8,0. N Nzn„>1cl (438,999) .

Вычислено, %: С 62, 93; Н 8, 04;

N 6,38; Cl 8,07.

Пример 21. Фумарат E4aRS (4ao(, 34, Baaed)g (+) 1-(4-бромбензоил) декагидро-8- (1-пирролидинил) хинолина.

Аналогично примеру 20, употребляя

483 мг хлорида бромбензола и выдерживая реакцию 22 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в фума-рат по способу, указанному в примере 4. Собирают 457 мг целевого продукта, т.пл. 206 С (разложение).

Наидено, %: С 56,6; Н 6,2;

N 5,5; Вг 15,6.

C1o H 2 RrN 0, С !1 0 (507,434) .

Вычислено, %: С 56,80: Н 6,16;

N 5,52; Br 15,74.

Пример 22. Фумарат/4aRS(4ao(, Яо, 8аоО (+ ) 1-(3,4-дихлорбензоил) де- кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 20, употребляя

461 мг хлорида 3,4-дихлорбензоила и выдерживая реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре, получают

74 16

Возврат к основанию.

1,?37 r полученного продукта растворяют в 5 см воды, насыщают хлористым натрием, прибавляют 2 смз 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменыпенным давлением. Получают

0,962 r целевого продукта в виде основания.

Получение изомера цис-В.

Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-A и концентрируют их досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 10 см воды, насыщают хлористым натрием, подщелачивают с помощью 2 н °, гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант— этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5) собирают

384 г целевого продукта.

Стадия Ъ. Хлоргидрат 4аКБ(4ад(, 8oI, Ваа ) 3(+) 1 — p(3,4-дихлорфенил) ацетил декагидро-й-диметиламинохинолина.

1, 160 r дициклогексилкарбодиимида прибавляют к раствору, содержащему

855 г изомера цис-А в виде основания и 1, 160 r 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты н 15 см хлористого метилена.

Перемешивают 18 ч, удаляют фильтрацией образованную мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и забирают осадок в 50 см эфира, промывают нодным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением.

Собирают ?,5 г продукта в виде основания и растворяют его в 15 см этанола, прибавляют 2 см 5,75 н. этанолозого раствора соляной кислоты, дают выкрис,таллизоваться н течение 1 ч, OTAHJlbT ровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а затем эфиром о и сушат при 50 С под уменьшенным давлением. Получают 1,064 r целевого продукта, т.пл. = 256 С.

Найдено, : С 56,1; Н 6,7;

N 6.3; Сl 25 8.

С, Н сС1 И О, HCl (405,798) .

Вычислено, 7.: С 56,24; Н 6,70;

N 6,90, С1 ?6,21.

Пример.,".4. Оксалат(4аКЯ(4ао(, 8р, 8"oP g(+)1- ((3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-диметиламинохинолина.

15 15988 сырой продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, указанному в примере 4. Собирают

547 мг целевого продукта, т.пл. 202 С.

Найдено, .: С 57,7; Н 6,2;

N 5,6; Сl 14,1. . С Н (Сl N О, С Н 0у (497,423) .

Вычислено, .: С 57,95; Н 6,08;

N 5,63; Сl 14,25.

Пример ?3. Хлоргидрат(4аНБ (4ao(Яа(, Яа о0 ) (+} 1- ((3, 4-дихлорфенил) ацетил)декагидро-8-диметиламинохинолина.

Стадия A. N,N-приметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинамин, Перемешивают в течение 75 мин

4,08 r хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного,как. в примере 1, в 20 см 40 -ного вод- 2Р ного раствора диметиламина. Нагревают

1 ч при 65 2 С,. дают остыть до комнатной температуры, насыщают реакционную среду хлористым натрием и прибавляют 0,3 см 2 н. гидроокиси нат- 25 рия. Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают

3,35 г целевого продукта, употребляемого в данном ниде в следующей ста- 3р дии.

Стадия Б. 1 4аКБ(4ad, >Ы, 8aoQ )(4-) (N,N-Диметилдекагидро-8-хинолинамин (иэомер цис-А) и (4aRS(4ае(, 8ф, >ao() (f)N N -диметилдекагидро-8-хинолинас

35 мин (изомер цис-В).

Каталитическое восстановление.

В аппарат гидрогенизации вводят

3,35 г полученного на стадии А продукта, 33 см метанола, 3,3 см соля- 4р ной кислоты в присутствии 0,37 r

80 -ной окиси платины. Гидрогенизие руют 7 ч при 22-24 С при давлении в

1840 мбар. Отфильтровывают катализатор, прополаскинают, концентрируют до- 45 суха под уменьшенным давлением и получают 4,85 r целевого продукта.

Кристаллизация хлоргидрата изомера цис-А.

Сухой экстракт забирают в 15 см 5р иэопропанола, затранливают кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, фильтруют, прополаскива-. ют кристаллы изопропанолом и эфиром, сушат их под уменьшенным давлением о при 50 С и после перекристаллиэации в этаноле получают 1,27 г целевого продукта в ниде хлоргидрата, т.пл. 260 С.

Аналогично стадии В примера 23, исходя из 844 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 23, получают 2,065 г продукта в виде оснонания. 1,22 г этого основания и 0,7 r

5 двуводной щавелевой кислоты растворяют в 5 см этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, прибавляют к фильтрату 30 смз эфира, отсасынают

10 кристаллы, прополаскинают их смесью этанол:эфир (1:3), а затем эфиром и. сушат их под уменьшенным давлением при 70 С. Получают 1,132 г целевого оксалата, т.пл. 159 С.

Найдено, .: С 54 8; Н 6,0;

N69: :Cl 15 2.

С.,у П г ь С г Nã п (459, 373)

Вычислено, : С 54,90; Н 6,16;

N 6,10; Сl 15,44.

Пример 25. Хлоргидрат(4а11Б (4аа(, Я)(, ЯЫ) ) (+) 1 — ((3, 4-дихлорфенил)ацетил 1декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолина.

Стадия А, 8-(1-Пиперидинил)-5,6,7, 25

8-тетрагидрохинолин.

3,9 см пиперидина вводят в раствор, состоящий из 2 г хлоргидрата 8хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в

5 см воды, перемешивают 15 мин, нагревают 2,5 ч при 57t? С, охлаждают до комнатной температуры, насыщают среду хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением и получают

2,07 r целевого продукта.

Стадия Б, (4aRS(4ag, 8$, Яас()3 (й)

Декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (изомер цис-А); (4aRS(4am(, Я/3, Яао Ц (Й)декагидро-8-(1-пиперидинил)хиколин

40 (еееиер Иис — В) и 4+Б (4ее(, Bat, 8е)е)) ( декагидро-8-(1-пиперидинил)хпколин (изомер транс-A).

В течение 6 ч при давлении

1850 мбар и комнатной температуре гид-45 рогенизируют 1,974 г продукта, полученного на стадии А, в 30 см этанола в присутствии 3 см соляной кислоты и 0,2 г окиси платины; отфильтровывают катализатор, прополаскивают и .концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток заби)рают в 10 см воды, прибавляют 12 см натрового щелока, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным

55 давлением. Получают 2,04 r сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый

15988.74 18 эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и

353 мг изомера транс-А.

Стадия В. Хлоргидрат 4аЕБ(4а )(, Ro(, Яас0 7 (t) 1 — ((3, 4-дихлорфенил) ацетилен декагидро-Я-(1-пиперидил)хинолина.

В течение 6 ч подвергают нэаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис"А, полученного на стадии Б, в 7,2 см хлористого метилена и присутствии 482 Mr дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщен" ным бикарбонатом натрия, а затем во-. дой, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают i 117 г сырого продукта в виде основания, которое переводят в хлоргидрат по спосо« бу, указанному в примере 1. Собирают

600 мг целевого продукта, т.пл.>260 С.

Найдено, : С 59,4; Н 7,2;

N 6,2; Сl 24,0.

С,П С1гИгО, Нсl (445.863).

Вычислено, : C 59,26; Н ?,01;

N 6,28; Cl 23,85.

Пример 26. Фумарат(4аВЯ(4ае е

Я(ь, 8 )3 (+) 1 в ((3,4-дихлорфенил)ацетил)декагидро-Я-(1-пиперидинил)хинолина.

Действуют, как на стадии В примера 25, употребляя 550 мг 3,4-дихлорфенилуксуской кислоты и 537 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 25, и дают реагировать в течение

20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ниде основания, которое переводят в фумарат, как в примере 4. Собирают 202 мг целевого продукта, т. пл. 227 С.

Найдено, %: С 59,3; Н 6,8;

N 5,1; Cl 13,5.

С 2 р Н yp C 1 Ng 0 у С);) Н О . (5 25, 1 7 7) °

Вычислено, : С 59,43; Н 6,52;

N 5,33; Сl 13,49.

ll p и м е р 27. Бромид 4аВ.$(4ае(, Sod, 8а К) 7 (+) 1-. (1- (3, 4-дихлорфекил) аце" тил декагидро-8-хиноленил(1-метил) пирролидиния.

К 6 r бромтща метила прибавляют раствор,. содержащий 401 мг продукта примера 1 в виде оснонания в 6 см тетрагидрофурана. Перемещивают 24 ч

159

19 при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают кристаллизонанный продукт с помощью тетрагидрофурана, а затем эфиром и сушат под уменьшенным данлением при 70-80 С. Получают

455 мг целевого продукта, т.пл.

170 С.

Найдено, : С 53 8; Н 6 5;

N 5 5; С1 13 7; Br 14,9.

С Н, Вгс) И О (490,319)

Вычислено, : С 53 89; Н 6,37;

N 5,71; С1,14,46, Br 16,3.

Л р и м е р -28. Готовят таблетки следующего состава: продукт примера 1 200 мг; эксципиент в достаточном количестве до 800 мг (в качестве эксципиента применялись лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Пример 29. Готовят растворенное вещество для инъекции (внутримы- . шечно, следующего состава: продукт примера 1 50 мг; стерилизованный раст" воритель в. достаточном количестве до

5 мл.

Фармакологическое исследонание °

Связь с опиатными рецепторами К в пробирке.

Употребляют мембранные осадки от центрифугирования, сохраняемые при о, -30 С в течение около 30 дней, которые получены из мозжечков морских свинок.

Эти осадки вводятся в суспензию в буферный раствор Трис РН 7,7. Распределяют фракции по 2 мл н трубки гемолиза и прибанляют 1 нМ 9 Н этилкетоциклаэоцина и продукт изучения. Продукт сначала опробован при 5х10 M (3 раза). Когда исследуемый продукт перемещает более чем на 50 . радиоактивность, специфически связанную с рецептором, то он повторно опробуется по диапазону в 7 доз, чтобы определить дозу, которая ингибирует на 50 радиоактивность, специфически связанную с рецептором.

Таким образом определяют 50 -ную ингибирующую концентрацию.

Неспецифическая связь определяется прибавкой продукта V — 50488 Н при 10 М (3 раза). Инкубируют при

25 С в течение 40 мин, ставят на воо о дяную баню при О С на 5 мин, отфильтровывают в вакууме, прополаскивают буферный раствор Трис рН 7,7 и отсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтиллятора Тритион.

8874 20

Результаты выражают н ингибирующей концентрации 50 (С? ), т,е. н концентрации изучаемого продукта, необходимой для перемещения 50% специфи5 ческой радиоактивности, фиксированной на изучаемом рецепторе .

Пример С1 о, нМ

1 ф 7

1Р

7 9,5

8 17

10 12

11 6

12 5,4

14 4,1

22 7,4

Болеутоляющая активность.

Проба горячей плитки.

20 Мыши-самки, весящие 22 — 24 r, помещаются по одной на медную плитку, о ныдерживаемую при 56 С: реакция боли проявляется в облизывании передних лап животным, время этой реакции от25 мечается и оставляются только мыши, реагирующие менее чем 8 с.

Животные распределяются однородными группами и обрабатываются изучаемым продуктом (вводится подкожно), 3р причем одна группа его не получает.

Время реакции к боли снова измеряется через 30-60 мин после введения продукта. Лктивной дозой (DA, ) является доза, которая увеличивает время реакции на 1ОО, ЗО мин после обработки, принимая во внимание изменения времени реакции контрольных животных. для продукта примера 1 ЛА,О равна

20 мг/кг.

4р Проба потягивания.

Применяемая проба основана на том, что инъекция внутрибрюшинным путем уксусной кислоты возбуждает у мьппи повторные процессы потягивания и торсии, 45 могущие продолжаться более б ч. Болеутоляющие средства предотвращают или уменьшают этот синдром, который может быть рассмотрен как проявление диффузной брюшной боли. Употребляют 1, — íûé

5р раствор уксусной кислоты в воде. 1озой, которая приводит в действие синдром, является в этих условиях

0,01 смз/г, т.е. 100 мг/кг уксусной кислоты.

Изучаемый пРодУкт вводится мышам через рот за полчаса до инъекции уксуной кислоты натощак с кануна опыта.

Потягивания наблюдаются и подсчитываются для каждой мыши в течение 15 мин, 30

21 15988 начиная сразу после инъекции уксусной кислоты, Результаты выражают с помощью РА т.е. дозы, которая позволяет получить уменьшение на 50Х числа потягиваний по отношению к контрольным животным:

Пример ЛА ур, Mr/кг

1 18

6 21

8 20

Противоаритмическое действие у крисы.

Анестезированные с помощью

1,?0 г/кг уретана ннутрибрюшинно крысы-самцы весом 300-350 г подвергаются трахеотомии и искусственному дыханЧЬ (40-50 вдуваний 3 мл/мин). Вводят под кожу иглы так, чтобы записать электрокардиограмму крыс на отнетвленном сигнале D11.

Исследуемые продукты вводятся внутривенным путем, Через 5 мин после введения продукта подвергают перфузии яремную вену крыс с помощью 10 мкг/мл 25 по 0,2 мл раствора аконитрина и отмечают время появления расстройства сердечного ритма.

Результати выражают в процентах удлинения времени поянления расстройств сердечного ритма по отношению к контролю и н зависимости от дозы изучаемого продукта. Данные приведены в табл. 1.

Проба асфиктической аноксии.

Исследование ведут на крысах-самцах (Charles River CD) весом 250, 300 r, анестезированных эфиром, трахеотомированных, парализованных хлоргидратом d-тубокурарина (0,5 мг/кг

IV) и подвергнутых искусственному дыханию смесью 7ОХ закиси азота и ЗОХ кислорода. Выдерживается температура тела 37 С автоматическим прибором контроля температуры. Имплантируют на черепной коробке и укрепляют зубным

45 цементом два электрода из серебра и хлористого серебра в зоны зрительного кортекса и мозжечка для записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Проводят катетеризацию по одной общей сонной артерии для записи артериального давления и сердечной частоты. Значения раО, раСО и рН измеряются до аноксии, и регулируют частоту дыхательного насоса для получения нормаль.55 ных значений. Аноксию осуществляют, отключая насос дыхания, по технике, описанной И.Роснер, >К.Легрос и Ц.Беэ22 гер. После 3 мин насос дыхания снова пускается в ход и вентиляция выдерживается еще ЗО мин.

До аноксии, в конце аноксии и через 2, 10 и ЗО мин после пуска в ход вентиляции на энцефалографе записывается ЭЭГ, анализ спектров мощности

ЭЭГ проводится на дигитальном компьютере РОР 11/34. Во время записи ЭЭГ приняты мери, чтобы избежать зрительных и слуховых стимуляций. Выбирают

5 периодов по 10 с каждую минуту зрительным контролем, чтобы избежать артефакт, анализ ведется превращением

Фурье. Спектр мощности измеряется между 0 и 25 Гц с разрешением 0,2 Гц.

Исследуемый продукт растворяют н Иетоцел (0,5%) и вводят интравеноз1 ным путем по 1 и 5 мг/кг за 3 мин до остановки насоса. Значения раО, раСО и рН повторно измеряются через

30 мин после аноксии. Среднее артериальное давление (c.à.ä.) и сердечная частота (с.ч.) записаны. Опыты пронодят в группах по 10 животных.

Результаты спектрального анализа электроэнцефалограммы крыс, анестезиронанних 3 мин после удушающей аноксии,приведены в табл. 2. Общая мощ1 ность и энергии разных полос частот выражаются в процентах от тех, которые записаны во время контроля до аноксии. Стандартные отклонения приводятся, чтобы указать рассеяние данHblx, Проба Манн Витией П употребляется, чтобы вычислить степень значения разницы между контролем (физиологический раствор хлористого натрия) и обработанной группой (Р>0„05; Р 0,05;

P(n,01) .

Введение предлагаемого продукта интравенозным путем в дозе в 5 мг/кг обеспечивает хорошую преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности на всех полосах частот. Через

30 мин после аноксии значения разных полос частоты обработанной группы (5 мг/кг) почти равны значениям основания, тогда как н группе контроля продолжается значительная медленная составная часть (полоса дельта), которая указывает на еще присутствующее мозговое страдание. Даже при дозе

1 мг/кг наблюдают преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности, тогда как эффект на нормализацию пути менее очевиден. Действительно, через ЗО мин после конца аноксии зна23 159887

1 чение полосы дельта составляет приблизительно двойное значение основания.

Тест с нагретой пластиной.

Самок-мышей весом по 22-?4 r помещают по одной на медную пластину, выдерживаемую при 56 С: реакция на боль проявляется в облизывании передних лап жинотным, отмечается время этой реакции и оставляются только; мыши, реагирующие менее чем 8 с.

Животных распределяют по однородным группам и обрабатывают исследуемым продуктом вводимым пеpopально одна группа получает только эксципиент. Время реакции на боль снона измеряют спустя 30-60 мин после обработки. Эффективной дозой или ЭД, является доза, которая увеличивает время реакции на 100 . спустя 30 мин после обработки, учитыная отклонения от нремени реакции контрольных животных.

ЗД <оо продукта по примеру 1 состав- 5 ляет 50 мг/кг, Э; <оо парацетамола

300 мг/кг.

Тест на .анальгезию на воспаленных тканях (вариант способа Randall u

Selitto. А method for measurement

of anal8åt1.с on inflammed tissue.

Arch . Int. Pharmacodyn, 1957, III, 409) .

Способ состоит в отыскании анальгетического эффекта у крысы, поРог чувствительности на боль снижен воспалением, возникающим ц результате инъекции каррагенина (О 25 мг) под подошвенный апоненроз задней лапы.

Боль вызывается механическим надавли- 40 ванием, окаэынаемым на дорсальную по-. верхность лапы и регулярно увеличинаемым с помощью анальгезиметра. Порог болевой чувствительности опре- . деляют по давлению, необходимому для начала реакции отдергинания лапы или реакции звукового сигнала животного.

Продукты вводят перорально спустя

4 ч после инъекции раздражителя, измерения порога болевой чувствительности осуществляют непосредственно до инъекции раздражителя, затем спустя

1 ч после обработки.

Определяют дозу, которая увеличивает порог на 50 спустя 60 мин. ЭД продукта по примеру 1 составляет

20 мг/кг, ЭД парацетамола 200 мг/кг.

Сравнительные результаты действия предлагаемых соединений и продукта24 аналога агонигтов, предпочтительно закрепляющихся на наиболее химически близком рецепторе К.

Последним является продукт Upjohn, известный под кодом U-50488, который обладает отличным сродством для рецептора К и слабой фиксацией на рецепторе р.

Рецептор К является опиатным рецептором, не приводящим к явлениям зависимости, в противоположность рецептору р, на котором лучше сказываются морфиновые анальгетические производные, приводящие к привыканию и дыхательной депрессии.

С помощью предлагаемых соединений можно найти анальгетические избирательные, агонисты К, лишенные обычных побочных эффектов опиатных продуктон.

Полученные результаты показывают, что продукт по примеру 14 обладает сродством, сравнимым, для рецептора К, со сродством продукта-аналога Upjohn, но меньше закрепляется на рецепторе р, чем продукт-аналог.

Агонисты К обладают другими свойствами, в частности противоишемическими.

Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по примеру 1 является более активным, чем продукт-аналог в тесте церебральной ишемии, вызванной закупоркой артерий.

Продукт Upjohn U-50488 имеет следующую структурную формулу:

Связь с опиатным рецептором р in

vitro.

Используют мембранные остатки, соо храненные при -30 С в течение около

30 дней и полученные из мозга крыс.

Эти остатки переводят в суспензию н буферном растворе РН 7,7. Распреде" ляют фракции по 2 мл в гемолизных трубках и добавляют 0,7 нМ 1,3Н-дигидроморфина и исследуемый продукт, Продукты сначала тестируют при 5х10 - И (трижды). Когда тестированные продукты перемещают более 50 . Радиоактивности, специфически связанной с рецептором, они снова тестируются в диапазоне 7 доэ для определения дозы, которая ингибирует 50 радиоактивности, 25

1598874

Продукт по примеру 14 4,1

Противоишемическая активность.

Церебральная ишемия вызывается у крыс семейства Fischer весом 130160 r путем необратимой закупорки лену вой каротидной артерии и закупорки правой каротидной артерии в течение ч. В этих условиях выжившие состав4 ляют 18 (3/17) . (Предварительная обработка (60 мин) . продуктом U-50488 при дозе 30 MI /кг Т.Р. доводит этот процент до 722 (13/ 18). При применении в таких же условиях продукта по примеру 1 выживают все животные (18/18) . ю

Разница между двумя обработками очень близка к показательности (х

=3, 71): о((0,05, . если х )3,84.

Измерение мочегонной активности.

Самцам крыс семейства Sprague Dawley весом 180-300 r не дают пищи в те25 чение 17 ч перед опытом, но дают воду

ad libitum.

В опытной группе 8 животных. Крь,сы получают тестируемый продукт или его носитель оральным путем.

100 специфически связанной с рецептором

Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50 .

Неспецифическая связь определяет ся путем добавки морфина при 10 - М (трижды). Инкубируют при 25 С в теч ние 40 мин, помещают на 5 мин в ван о при 0 С, фильтруют в вакууме, промы вают буферным раствором Трис рН 7,7 и подсчитывают. радиоактивность в при сутствии мерцания Trition.

Результаты выражают в ингибирующей концентрации 50 (С1 ), т.е. в концентрации исследованного продукта необходимой для перемещения 50 . специфической радиоактивности, закреплен ной на исследованном рецепторе. CI нМ:

go

Продукт U-50488 1541

Про 1укт по примеру 14. 2100

Связь с опиатным рецептором g in

vitro

Используют мембранные остатки, сохраненные при -30 С в течение окол о

30 дней н подученные из мозжечков ,морских свинок.

Эти остатки переводят в сусненэию в буферном растворе Трис рН 7,7. Распределяют фракции по 2 мл в гемолиз30 ных трубках и добавляют 1 нМ 9 Н этилкетоциклазоцина и исследуемый продукт.

Продукты сначала тестируют при 5 к к10 Й (трины) . Когда тестированные продукты перемещают более 50 . радиоактивности, специфически связанной с рецептором, они снова тестируются в диапазоне 7 доэ для определения дозы, которая ингибирует 50 радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибиторную концентрацию 50 .

Неспецифическая связь определяется путем добавки продукта U-50488 при

10 М (трижды). Инкубируют при 25 С о 45 в течение 40 мин, помещают на 5 мин в ванну при 0 С, фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Трис рП 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии мерцания Trition.

Результаты выражают в ингибиторной концентрации So (Cl„ e. в концентрации исследованного продукта, необходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности, закрепленной на исследованном рецепторе.

CI р НМе

Продукт U-50488 4,4

Мочевой объем измеряют каждый час в течение 2 ч после введения продукта.

В конце этого периода собирают мочу, а активность продукта выражают в процентах изменения мочевого объема„ соответствующего периоду . -t q . При введении продукта по примеру 1 в дозе

1 мг/кг увеличение мочевого объема составляет 74%.

Исследование острой токсичности.

Оценивают летальные дозы 0Ь различных тестированных соединений после введения per os мышам. Под W. понимают максимальную дозу, не вызывающую смертности эа 8 дней. Для предлагаемых продуктов DT, мг/кг, следующие:

Пример

3

Формула изобретения

1. Способ получения производных декагидрохинолина общей формулы

27

1598874

С=О

Ц1 В2! г

N

Г

R1 (ТЧ) где R u одинаковые и означают 10

С -С -алкил или R и Р образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5- или 6членный гетероцикл; цепь (СН )„,.где п-0-3, СН радикал фенил, который может быть замещен одним или несколькими за- 2О

Н б3

В В2 (v) COQUE

А (z где А и Z имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в виде энантиомеров, диастереоизомеров

35 .или солей с неорганическими или органическими.кислотами.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что для получения транс-изомеров восстановление соеди4о нений формулы (IV) осуществляют химическим путем под давлением 250300 мм рт.ст. в присутствии металлического натрия, а для получения цисизомеров осуществляют каталитическое восстановление.

Таблица 1 (ПТ) Доза, мг/кг

Продукт по примеру

Удлинение времени, %

+113,5

+56,5

+31,5

+17,5

+182

+93 °

10 5

2,5

2, 5

1 местителями, такими,как галоген, трифторметил, нитрогруппа, алкоксигруппа или алкил, радикал нафтил, пиридинил, индолил, тиенил или бензотиенил,, или их энантиомеров,; диастереоиэомеров, или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин общей формулы (II) подвергают взаимодействию с амином формулы г 1 1

HN 2 где Ri u R „ имеют указанные значения, с получением соединения формулы которое восстанавливают для получения соединения формулы где К, и R< имеют указанные значения, и которое подвергают конденсации с соединением формулы (VI) или с функциональным производным этого соединения:

1598874

11Р од олже ни е та бл. 1

) г ю

Таблица2

Время после аноксии, мин

Конец аноксии

Доза, До анокмг/кг сии

Лечение

10 30

278 й44

1 23+14**

225 32

3+1

243+68**

214+60**

100+0

100f 0

100+ 0

902f250

127 125**

404 1 23*

Контроль

Продукт 5 по примеру 1 !

4047

63+11

57 8*

71f5

94+14*.

7 2+6

Контроль

Продукт . 5 по примеру 1 1

1fO

6+2**

6+2**

100 0

10020

83>1Ф

80+8

79 6

1+0

25 5**

19+6**

55 4

73f5

100f 0

100+0

Контроль

Продукт по примеру 1

100+0

100 0

100f O

102 9

87+5

1+0

33т5**

2 117** мощность

1+О

68 114**

70222**

90211

103114

96411

Контроль

Продукт по примеру 1

100 0

100 0

1174 9

10018

120t9

252%76

7916**

173141

Контроль

Продукт по примеру 1

"1 <0,05. .*"P<0,O01 (проба Манн Витией U) .

Составитель Г.Жукова

Редактор 0.10рковецкая Техред Л.Олийнык Корректор Н.Король

Заказ 3076 Тираж 324 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина,1 1

1I fl

Г 101

0,25

2,5

2,5

0,5

0,5

О,?5

Дельта

1tO

Тета

0+0

Of0

Альфа

0+0

О+О

Бета

О+О

Ot0

Общая

0 0

0tO

+46

+26

+35,5

+36

+17

+112

+38, 5

+10,5

+141

+85

+45