Способ стабилизации растворов тиамина хлорида и тиамина бромида


 


Владельцы патента RU 2408374:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам стабилизации лекарственных препаратов, а именно 2,5% и 5% растворов тиамина хлорида, 3% и 6% растворов тиамина бромида, комбинированным антитоксидантом, состоящим из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона, что позволяет в значительной степени повысить стабильность растворов исследуемых лекарственных веществ и их инъекционных лекарственных форм.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, к методам повышения стабильности лекарственных препаратов, а именно растворов легкоокисляющихся лекарственных веществ (ЛВ), под действием антиоксидантов (АО).

Технический результат изобретения заключается в разработке способа стабилизации 2,5% и 5% растворов тиамина хлорида (ТХ), 3% и 6% растворов тиамина бромида (ТБ) с использованием комбинированного АО.

Существующие в настоящее время природные АО обладают недостаточно высокой активностью, но имеют бесспорное преимущество - невысокая токсичность (кислота аскорбиновая, токоферол и др.). Синтетические АО проявляют высокую антиоксидантную активность, но обладают рядом нежелательных побочных явлений и противопоказаний [2, 3, 4].

Целью изобретения является повышение стабильности 2,5% и 5% растворов ТХ, 3% и 6 % растворов ТБ под действием различных АО.

Поставленная цель достигается сравнительным исследованием антиоксидантной активности различных АО и их комбинаций.

Для оценки ингибирования процессов окисления в исследуемых растворах ЛВ были использованы следующие АО: циквалон в концентрации 14 мкМ; унитиол в концентрации 9,5 мкМ; комбинированный антиоксидант, состоящий из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона [1, 5].

Исследование стабильности растворов ЛВ проводили в различных условиях "ускоренного старения": нагревание при 60°С, УФ-облучение, естественное освещение. Для получения значимых различий в содержании ЛВ в исследуемых образцах продолжительность воздействия неблагоприятных факторов составляла 48 часов. В качестве контроля использованы исследуемые растворы ЛВ без добавления АО.

В качестве критерия оценки стабильности исследуемых растворов ЛВ использовали их количественное содержание в испытуемых лекарственных формах методом спектрофотометрии при длине волны λmax=230 нм в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм относительно воды для инъекций.

Результаты исследований иллюстрируются следующими примерами:

Пример 1. Точную навеску 25,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, растворяют и доводят водой для инъекций (далее водой) до метки. Добавляют 2,0 г (9,5 мкМ) унитиола, перемешивают. Из приготовленного раствора отбирают 3 пробы по 10 мл приготовленного раствора. Пробу 1 выдерживают в термостате при 60°С. Пробу 2 подвергают воздействию УФ-облучению. Пробу 3 выдерживают в условиях естественного освещения. Затем отбирают 1 мл из каждой пробы, переносят в мерные колбы вместимостью 100 мл, доводят до метки, перемешивают, затем разведение в указанном соотношении повторяют еще раз. Затем отбирают по 1 мл из последних разведений и доводят водой до 4 мл, перемешивают и определяют количественное содержание ТХ в исследуемых пробах.

По данным спектрофотометрического анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 1,76; контроль - 1,76;

в пробе 2 - 1,78; контроль - 1,85;

в пробе 3 - 1,82; контроль - 1,74.

Исследования показали, что под влиянием унитиола стабильность раствора ТХ существенно не изменялась.

Пример 2. Точную навеску 25,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, растворяют и доводят 0,005 мг % раствором циквалона (14 мкМ) до метки. Далее поступают, как в примере 1, но без добавления унитиола.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 2,04; контроль - 1,73; ΔC=+17,92%;

в пробе 2 - 2,17; контроль - 1,85; ΔC=+17,30%;

в пробе 3 - 2,08; контроль - 1,74; ΔC=+19,54%.

Под действием циквалона стабильность раствора ТХ существенно увеличилась по отношению к контролю и составила от +17,3% до +19,54%.

Пример 3. Точную навеску 25,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, растворяют и доводят 0,005 мг % раствором циквалона (14 мкМ) до метки. Добавляют 2,0 г (9,5 мкМ) унитиола, перемешивают. Далее поступают как в примере 1.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 2,51; контроль - 1,76; ΔC=+42,61%;

в пробе 2 - 2,51; контроль - 1,85; ΔC=+35,68%;

в пробе 3 - 2,48; контроль - 1,74; ΔC=+42,53%.

Под действием комбинированного АО, состоящего из унитиола и циквалона, стабильность раствора ТХ значительно увеличилась по отношению к контролю и составила от +35,68% до +42,61%.

Таким образом, установлено, что максимальное ингибирование процессов окисления в условиях «ускоренного старения» 2,5% раствора ТХ происходит под действием комбинированного антиоксиданта, состоящего из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.

Пример 4. Точную навеску 50,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, готовят раствор с унитиолом (как в примере 1). Далее определяют количественное содержание ТХ в исследуемых пробах (как в примере 1).

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 3,52; контроль - 3,52;

в пробе 2 - 3,55; контроль - 3,69;

в пробе 3 - 3,64; контроль - 3,48.

Исследования показали, что под влиянием унитиола стабильность раствора ТХ существенно не изменялась.

Пример 5. Точную навеску 50,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 2.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 4,08; контроль - 3,52; ΔС=+15,91%;

в пробе 2 - 4,30; контроль - 3,69; ΔС=+16,53%;

в пробе 3 - 4,14; контроль - 3,48; ΔC=+18,97%.

Под действием циквалона стабильность раствора ТХ существенно увеличилась по отношению к контролю и составила от +15,91% до +18,97%.

Пример 6. Точную навеску 50,0 г ТХ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 3.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТХ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 5,20; контроль - 3,52; ΔС=+47,73%;

в пробе 2 - 5,10; контроль - 3,69; ΔC=+38,21%;

в пробе 3 - 4,95; контроль - 3,48; ΔC=+42,24%.

Под действием комбинированного АО, состоящего из унитиола и циквалона, стабильность раствора ТХ значительно увеличилась по отношению к контролю и составила от +38,21% до 47,73%.

Таким образом, установлено, что максимальное ингибирование процессов окисления в условиях «ускоренного старения» 5% раствора ТХ происходит под действием комбинированного антиоксиданта, состоящего из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.

Пример 7. Точную навеску 30,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, готовят раствор с унитиолом (как в примере 1). Далее определяют количественное содержание ТБ в исследуемых пробах (как в примере 1).

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 2,11; контроль - 2,11;

в пробе 2 - 2,13; контроль - 2,22;

в пробе 3 - 2,18; контроль - 2,09.

Исследования показали, что под влиянием унитиола стабильность раствора ТБ существенно не изменялась.

Пример 8. Точную навеску 30,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 2.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 2,45; контроль - 2,11; ΔС=+16,11%;

в пробе 2 - 2,58; контроль - 2,22; ΔС=+16,22%;

в пробе 3 - 2,48; контроль - 2,09; ΔС=+18,66%.

Под действием циквалона стабильность раствора ТБ существенно увеличилась по отношению к контролю и составила от +16,11% до 18,66%.

Пример 9. Точную навеску 30,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 3.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 3,12; контроль - 2,11; ΔC=+47,87%;

в пробе 2 - 3,06; контроль - 2,22; ΔС=+37,84%;

в пробе 3 - 2,97; контроль - 2,09; ΔС=+42,11%.

Под действием комбинированного АО, состоящего из унитиола и циквалона, стабильность раствора ТБ значительно увеличилась по отношению к контролю и составила от +37,84% до +47,87%.

Таким образом, установлено, что максимальное ингибирование процессов окисления в условиях «ускоренного старения» 3% раствора ТБ происходит под действием комбинированного антиоксиданта, состоящего из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.

Пример 10. Точную навеску 60,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл, готовят раствор с унитиолом (как в примере 1). Далее определяют количественное содержание ТБ в исследуемых пробах (как в примере 1).

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 4,22; контроль - 4,23;

в пробе 2 - 4,26; контроль - 4,43;

в пробе 3 - 4,37; контроль - 4,18.

Исследования показали, что под влиянием унитиола стабильность раствора ТБ существенно не изменялась.

Пример 11. Точную навеску 60,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 2.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 4,90; контроль - 4,23; ΔС=+15,84%;

в пробе 2 - 5,16; контроль - 4,43; ΔС=+16,48%;

в пробе 3 - 4,96; контроль - 4,18; ΔС=+18,66%.

Под действием циквалона стабильность раствора ТБ существенно увеличилась по отношению к контролю и составила от +15,84% до +18,66%.

Пример 12. Точную навеску 60,0 г ТБ помещают в колбу вместимостью 1000 мл. Далее поступают, как в примере 3.

По данным анализа (средние значения из 6 опытов) рассчитывают содержание ТБ в исследуемых образцах (в %):

в пробе 1 - 6,23; контроль - 4,23; ΔC=+47,28%;

в пробе 2 - 6,12; контроль - 4,43; ΔC=+38,15%;

в пробе 3 - 5,95; контроль - 4,18; ΔC=+42,34%.

Под действием комбинированного АО, состоящего из унитиола и циквалона, стабильность раствора ТБ значительно увеличилась по отношению к контролю и составила от +3 8,15% до +47,28%.

Таким образом, на основе проведенных исследований установлено, что максимальное ингибирование процессов окисления в условиях «ускоренного старения» 6% раствора ТБ происходит под действием комбинированного антиоксиданта, состоящего из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что в условиях «ускоренного старения» исследуемых растворов тиамина хлорида и тиамина бромида максимальное ингибирование процессов окисления происходит под действием комбинированного антиоксиданта, состоящего из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.

Источники информации

1. Диб Х.Х. Инверсия действия антиоксидантных веществ в модельных системах с металлозависимой индукцией свободно-радикального окисления липидов: дисс. канд. биол. наук: 14.00.25; 03.00.04: защищена 2006. - Волгоград, 2006.

2. Макарова М.Н. Антирадикальная активность флавоноидов и их комбинаций с другими антиоксидантами. / М.Н.Макарова, В.Г.Макаров, И.Г.Зенкевич // Фармакология: эксперимент и клиника, 2004, №2.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: "Новая волна", 2006. - 1206 с.: ил.

4. Сейфулла Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов. / Р.Д.Сейфулла, И.Г.Борисова // Фармакология и токсикология, 1990, т.53, №6.

5. Симонян А.В. Природные и синтетические производные коричной кислоты: Монография. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. - 164 с.

Способ стабилизации растворов тиамина хлорида и тиамина бромида с использованием унитиола, отличающийся тем, что стабилизацию растворов проводят комбинированным антиоксидантом, состоящим из 9,5 мкМ унитиола и 14 мкМ циквалона.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой водную композицию человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), содержащую терапевтически эффективное количество чФСГ и глицин, метионин, неионное поверхностно-активное вещество и фосфатный буфер в качестве стабилизаторов, причем глицин содержится в количестве от 0,1 до 10% (вес./об.), метионин содержится в количестве от 0,01 до 2,0% (вес./об.), неионное поверхностно-активное вещество содержится в количество от 0,001 до 0,02% (вес./об.) и выбрано из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества на основе полисорбата, неионного поверхностно-активного вещества на основе полоксамера или комбинации таковых, и фосфатный буфер имеет концентрацию соли от 1 мМ до 50 мМ и рН от 6,5 до 7,5.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции холин альфосцерата в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к психотропным средствам. .

Изобретение относится к медицине, к области офтальмологии. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики заболеваний глаз.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологическому продукту, содержащему ребамипид, который имеет достаточную прозрачность для приемлемых ощущений при его применении, и имеет нейтральный до слабокислого рН.
Изобретение относится к области органической химии и касается способа N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2, известного в медицине под названием Ксимедон, заключающегося в том, что гидрохлорид N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 перекристаллизовывают из этанола, затем обрабатывают раствором гидроксида натрия в этаноле, удаляют образующийся хлорид натрия фильтрацией, N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 - сырец выделяют упариванием этанола и очищают двойной перекристаллизацией из изопропилового спирта марки «хч» в присутствии окиси алюминия и активированного угля.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения соединений общей формулы (1) для лечения заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией клеток в организме человека или млекопитающего, не являющегося человеком, путем ингибирования polo-подобных киназ, как регуляторов митоза.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза.

Изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для лечения HCV инфекции, где соединение имеет формулу (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 представляют собой H или необязательно замещенный алкил, где заместители выбирают из -N(CH3)2 , -OH, -OCH3; В представляет собой H; Z представляет собой N; каждый из W, X и Y независимо представляет собой C-H, C-J; Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, где заместители выбирают из галогена, -NH-CH3 ; каждый J независимо представляет собой NR1R 2; и n равно 0; при условии, что соединение не является 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)птеридин-4-иламино]никотинамидом.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах, в том числе и по поводу удаления злокачественных опухолей различных локализаций.

Изобретение относится к способу получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С1-С4)-спирт при температуре от 40°С до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30°С до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.

Изобретение относится к медицине, а именно к гидрофильным фармацевтическим композициям для лечения ожоговых ран. .
Изобретение относится к биологии и ветеринарии, а именно к гематологии. .
Наверх