Средства для лечения рассеянного склероза



Средства для лечения рассеянного склероза
Средства для лечения рассеянного склероза
Средства для лечения рассеянного склероза
Средства для лечения рассеянного склероза

 


Владельцы патента RU 2414899:

Страдомский Борис Витальевич (RU)
Аверин Константин Михайлович (RU)
Солодунов Юрий Юрьевич (RU)
Вилков Геннадий Алексеевич (RU)

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для лечения рассеянного склероза, представляющего собой трийодид 1,3-диалкилбензимидазолия формулы 1, где R1, R2 - метил, этил, пропил. Средство обладает высокой активностью при лечении рассеянного склероза. 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известен препарат для лечения рассеянного склероза: Бетаферон - рекомбинантный человеческий интерферон бета-1b (Машковский М.Д. 2003. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, с.324-325). В настоящее время Бетаферон - единственный препарат, эффективность которого показана в длительном (5 лет) плацебо-контролируемом исследовании (Тотолян Н.А. 2005. Бетаферон в лечении рассеянного склероза: стандарт доказательства эффективности // Журнал неврологии и психиатрии. 7: с.68-71).

Недостатком данного препарата является достаточно низкая эффективность его применения - снижение частоты обострений заболевания и их тяжести лишь на 30%, наличие таких побочных эффектов как усиление депрессивной симптоматики (Соколова Е.С., Тотолян Н.А., Клименко В.М. 2003. Психоэмоциональные изменения при лечении бетафероном пациентов с рассеянным склерозом // «Стресс и поведение» VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии, Новосибирск), а также очень высокая стоимость фармакотерапии с применением Бетаферона.

Также в последнее время при лечении рассеянного склероза весьма успешно применяется препарат Копаксон - глатирамер ацетата (Завалишин И.А., Шварц Г.Я. 2007. Копаксон в лечении рассеянного склероза (сборник статей). М.: Миклош, с.5-8). Однако несомненным недостатком является высокая стоимость фармакотерапии с применением Копаксона.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков способа и композиции того же назначения является техническое решение по патенту РФ №2374234 "Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение" (опубл. 27.11.2009), по которому соединения указанной в патенте формулы, их фармацевтически приемлемая соль, их диастереомеры, энантиомеры или их смеси применяются в изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Однако соединения указанной общей формулы не являются производными катиона бензимидазолия, что исключает возможность образования фармакологически высокоактивных полигалогенидов с имидазольным кольцом этих соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, обладающих высокой активностью при лечении рассеянного склероза.

Технический результат достигается обладающими активностью при лечении рассеянного склероза веществами из группы соединений трийодид 1,3-диалкилбензимизадолия общей формулы

где R1, R2 - метил (Met), этил (Et), пропил (Pro).

Способ получения трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия для лечения рассеянного склероза является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные средства получают следующим образом.

Пример 1. Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 142 г (1 М) йодистого метила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С.

Темно-зеленые кристаллы с т.пл. 134-135°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 74%.

Пример 2. Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 156 г (1 М) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С.

Темно-коричневые кристаллы с т.пл. 82-84°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 70%.

Пример 3. Трийодид 1,3-дипропилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 170 г (1 М) йодистого пропила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 48 часа при +30°С.

Черно-коричневые кристаллы с т.пл. 50-52°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 66%.

В качестве патоморфологической экспериментальной модели рассеянного склероза широко применяется экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross A.H., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P.8598).

Для развития аутоиммунного энцефаломиелита у животных готовится энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С.4-10).

Десять животных были использованы в качестве контроля, т.е. им вводилась только энцефалитогенная эмульсия. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня иммунизации ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились трийодиды 1,3-диалкилбензимидазолия.

Опытная группа 1.

Животным перорально вводили по 4 мг 100%-ного трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в виде взвеси в воде для инъекций в объеме 4 мл.

Опытная группа 2.

Животным перорально вводили по 4 г 0,1%-ного трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия (смесь с поливинилпирролидоном в соотношении 1:1000, содержание трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в вводимой смеси составляет 4 мг на животное).

Опытная группа 3.

Животным перорально вводили по 4 мг 100%-ного трийодида 1,3-диметилбензимидазолия в виде взвеси в воде для инъекций в объеме 4 мл.

Опытная группа 4.

Животным перорально вводили по 4 г 0,1%-ного трийодида 1,3-дипропилбензимидазолия (смесь с поливинилпирролидоном в соотношении 1:1000, содержание трийодида 1,3-дипропилбензимидазолия в вводимой смеси составляет 4 мг на животное).

Для выявления клинической эффективности ежедневно оценивали неврологический статус животных. Регистрировали сроки начала заболевания, тяжесть неврологических нарушений, которую оценивали в баллах по клиническому индексу и летальные случаи.

Клинический индекс (КИ) определяли по выраженности и распространенности неврологических проявлений: мышечная слабость одной конечности - 0,5 балла, парез - 1 балл, паралич - 1,5. При поражении нескольких конечностей баллы суммировали. При наличии дополнительных симптомов (парез сфинктеров) добавляли еще по 1 баллу за каждый симптом. Отсутствие видимых нарушений принимали за 0 баллов, в случае летального исхода - 6 баллов.

Для оценки эффективности нейропротективного действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ для каждой группы животных рассчитывали следующие показатели:

1) общее число заболевших животных (в % от числа морских свинок в группе);

2) средний клинический индекс (КИ) на пике заболевания;

3) количество летальных случаев.

Все показатели сравнивали с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов).

Результаты исследований развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита представлены в таблице и свидетельствуют о высокой потенциальной клинической эффективности трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия в отношении рассеянного склероза.

В контрольной группе из десяти морских свинок признаки заболевания наступили у восьми животных (80%). Пять морских свинок пали в течение трех недель наблюдения (50%).

Таблица
Влияние трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия на клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита
Частота развития энцефаломиелита Средний клинический индекс на пике заболевания Частота летального исхода
Контрольная группа (N=10) 80% 5,2 50%
Опытная группа 1.
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 100%-ный, 4 мг 40% 2,2* 10%
Опытная группа 2.
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 0,1%-ный, 4 мг 30% 2,0* 20%
Опытная группа 3.
Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия 100%-ный, 4 мг 40% 2,5* 20%
Опытная группа 4.
Трийодид 1,3-дипропилбензимидазолия 0,1%-ный, 4 мг 40% 2,6* 10%
* - достоверность различия с контролем при Р<0,05.

В то же время, в опытных группах частота развития энцефаломиелита снизилась в 2,0-2,7 раза по сравнению с контрольной группой при применении трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия. Кроме того, в каждой опытной группе отмечена гибель лишь одной-двух морских свинок (падеж снизился в 2,5-5 раз).

Сравнительный анализ средних клинических индексов у животных контрольной и опытных групп показал, что применение трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия снижает показатель КИ в 2,0-2,6 раза, т.е. значимо купирует развитие клинических симтомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у морских свинок.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.

Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения рассеянного склероза в медицине.

Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза общей формулы:

где R1, R2 - метил, этил, пропил.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области фармации и касается технологии приготовления фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью, на основе фенотропила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R означает дигидроксизамещенную С2-С6алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается использования стволовых клеток пуповинной крови для лечения психических и неврологических расстройств.

Изобретение относится к лечению, облегчению симптоматики или предотвращению заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), связанных с и/или вызванных ГАМК-стероидами, в частности к специфическим стероидным соединениям, предназначенным для данной цели, их применению для производства фармацевтических препаратов для указанного лечения, а также способам лечения, включающим их применение.

Изобретение относится к новым производным ацетиленил-пиразоло-пиримидина общей формулы (I), обладающих свойствами антагонистов mGluR2 (метаботропных глутаматных рецепторов).

Изобретение относится к применению производных тетрагидробензо[4,5]тиофен[2,3-d]пиримидинонов, в том числе и группы ранее неизвестных соединений, соответствующих общей формуле (I), для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования фермента, являющегося 17 -гидроксистероид-дегидрогеназой (17 -HSD), наиболее предпочтительно - требующего ингибирования фермента 17 -HSD типа 1, 17 -HSD типа 2 или 17 -HSD типа 3.

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества.

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R означает дигидроксизамещенную С2-С6алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и касается применения дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло [3,2-а] бензимидазола в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к любому из его стереоизомеров, или к любой смеси их стереоизомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям, где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, формил или алкилкарбонил; R d представляет собой гетероарильную группу; где гетероарильная группа означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или два гетероатома в своей кольцевой структуре, выбранные из азота (N) или серы (S), и где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано в клинической практике, а именно для профилактики и лечения стронгилятозов желудочно-кишечного тракта жвачных животных.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и эндокринологии, и может быть использовано у пациентов при необходимости консервативного лечения острого панкреатита.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, преимущественно к ветеринарии, и может быть использовано для профилактики мастита крупного рогатого скота. .
Наверх