Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола



Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола
Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола
Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола
Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола
Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола

 


Владельцы патента RU 2518740:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно относится к средствам, обладающим способностью ингибировать Na+/H+-обмен (NHE-обменники, ингибиторы NHE). Благодаря использованию изобретения осуществляется повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена (ингибитора NHE). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к средствам, обладающим способностью ингибировать Na++-обмен (ингибиторы NHE).

Na+/H+обменники (NHE) составляют группу интегральных мембранных белков, экспрессируемых во всех тканях организма, которые осуществляют трансмембранный обмен ионов Na+ на ионы Н+. В настоящее время девять различных типов Na+/H+ белков-обменников были клонированы из тканей млекопитающих, и эти изоформы обычно обозначают как NHE-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 соответственно. Они различаются по аминокислотному составу, тканевой специфичности, механизмам внутриклеточной регуляции. NHE-обменники вовлечены во множество сложных физиологических и патологических процессов, включающих регуляцию клеточного pH, клеточную миграцию, апоптоз, гипертрофию, повреждений, связанных с ишемией и реперфузией, защиту клетки от закисления цитоплазмы, контроль клеточного объема [Malo ME, Fliegel L Physiological role and regulation of the Na+/H+ exchanger./ Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - №84 (11). - p.1081-1095], эндотелиальную дисфункцию, а также таких заболеваний, как сахарный диабет и его осложнения, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, развитие злокачественных опухолей [Fliegel L. Regulation of the Na(+)/H(+) exchanger in the healthy and diseased myocardium. / Expert. Opin. Ther. Targets. - 2009. - №13 (1). - p.55-68; Karmazyn M.,

Kilic A., Javadov S. The role of NHE-1 in myocardial hypertrophy and remodeling. / J. Mol. Cell Cardiol. - 2008. - №44. - p.647-653; Provost JJ, Wallert MA. Inside Out: Targeting NHE1 as an Intracellular and Extracellular Regulator of Cancer Progression. // Chem Biol Drug Des. - 2013. - №81(1). - p.85-101].

Известны различные группы ингибиторов NHE: амилорид и его производные (DMA, EIPA, MIBA и НМА), бензоилгуанидиновые производные, такие как HOE-642 (карипорид), его производное HOE-694 и энипорид (EMD-85131), сабипорид (BIIB-722), бициклические производные гуанидина, содержащие хинолин (MS 31038), индол (SM 20220, SM 20550, SMP-300), бензоксазинон (KB-R9032), дигидробензофуран (BMS 284640), тетрагидронафтален (Т-162559), циклогептапиридин (TY-12533) и другие [Masereel В., Pochet L., Laeckmann D. An overview of inhibitors of Na+/H+ exchanger // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - №38. - Р.547-554].

Известны производные бензимидазолов, содержащие нециклическую гуанидиновую группу (бензимидазол-2-ил и бензимидазол-2-илтиометил бензоилгуанидин), способные ингибировать Na+/H+ обмен [Zhang R et al. Benzimidazol-2-yl or benzimidazol-2-ylthiomethyl benzoylguanidines as novel Na+/H+ exchanger inhibitors, synthesis and protection against ischemic-reperfiision injury. / Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - №17. - p.2430-2433].

Наиболее близким по достигаемому результату является Зонипорид (CP-597396) - [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил] гуанидина гидрохлорид моногидрат [A. Guzman-Perez et al. Discovery of zoniporide: A potent and selective sodium-hydrogen exchanger type 1 (NHE-1) inhibitor with high aqueous solubility. /Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - №11 (6). - p.803-807]. В исследованиях in vitro на тромбоцитах кролика было показано, что данный препарат подавляет NHE-1 - зависимое набухание тромбоцитов (EC50=56 нМ) [Tracey WR et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc. Drug Rev. - 2003. - №21. - p.17-32].

Однако его свойства как ингибитора NHE остаются недостаточно эффективными.

Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена (ингибитора NHE).

Технический результат достигается применением в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола, общей формулы I:

где Ar=C6H5, C6H4OCH3-4, C6H4OH-4, C6H3(O2CH2)-3,4

NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)2O

в том числе, Ia Ar=C6H5; NR2=N(C2H5)2

Ib Ar=C6H5; NR2=N(CH2CH2)2O

Ic Ar=C6H4OCH3-4; NR2=N(CH2CH2)2O

Id Ar=C6H4OH-4; NR2=N(CH2CH2)2O

Ie Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(CH2CH2)2O.

Соединения могут применяться, в том числе, для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.

Соединение Ia известно как обладающее гипотензивной и противовоспалительной активностями (А.М.Симонов, А.А.Белоус, В.А.Анисимова, С.В.Ивановская. Хим.-фарм. журнал, 1969, №1, с.7-10).

Соединение Ib известно как проявляющее антидиабетическое и антиагрегантное действие (V.A.Anisimova, M.V.Levchenko, T.B.Korochina, A.A.Spasov, S.G.Kovalev, G.P.Dudchenko. Nouveaux derives du benzimidazole, leur precede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent. Fr. Pat. 2691462 (1995); Bull., 95/23. EP 0571253).

Соединение Ic известно как обладающее способностью ингибировать ФДЭ цАМФ и снижать возбудимость предсердий (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, В.А.Косолапов, А.Ф.Кучерявенко, О.В.Островский, Н.П.Ларионов, Р.Е.Либинзон. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2005, т.39, №9, с.26-32), а также как проявляющее свойства антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов и антитромботическую активность [патент РФ №2377990, МПК А61К 31/5377, 2006 г.)

Соединение Id проявляет антиоксидантную и антиагрегантную активность, а также слабое антисеротониновое и антипуринергическое действие (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, В.А.Косолапов, М.В.Черников, А.Ю.Стуковина, Л.В.Ельцова, Н.П.Ларионов, Р.Е.Либинзон, О.Е.Ватолкина. Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)фенилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2006, т.40, №10, с.23-26).

Техническим результатом является также новые соединения в ряду имидазо[1,2-a]бензимидазола, обладающие свойством ингибировать Na+/H+-обмен.

Технический результат достигается дигидрохлоридом 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола формулы Ie:

Синтез дигидрохлорида 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола заключается во взаимодействии 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола с 3,4-метилендиоксифенацил-бромидом и дальнейшей циклизации промежуточно образующегося при этом бромида 1-морфолиноэтил-2-амино-3-(3,4-метилендиоксифенацил)бензимидазолия (без выделения последнего) в трициклическое основание, которое переводят обычными способами в дигидрохлорид Ie.

Пример. Получение дигидрохлорида Ie.

В раствор 2,46 г (10 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола в ацетоне вносят 2,43 г (10 ммоль) 3,4-метилендиоксифенацилбромида. Смесь перемешивают. Растворитель из реакционной массы с выпавшим осадком бромида 1-морфолиноэтил-2-амино-3-(3,4-метилендиокси-фенацил)-бензимидазолия упаривают, к остатку прибавляют 120 мл воды и смесь кипятят до полного протекания реакции. Раствор охлаждают, подщелачивают и выделившееся основание - 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-(2-морфолино-этил)имидазо[1,2-a]бензимидазол экстрагируют хлороформом. Экстракт очищают на хроматографической колонке. Элюат упаривают, остаток растворяют в ацетоне и подкисляют HCl. Выпавший осадок соли отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Выход 92,5-94,3%. Т.пл. 183-184°C (разложение).

Найдено, %: C 57,18; H 5,29; Cl 15,5; N 12,17.

C22H22N4O3·2HCl.

Вычислено, %: C 57,03; H 5,22; Cl 15,30; N 12,09.

ИК-спектр, λmax, см-1: 1660 (C=N), 2360-2650 (широкая полоса N+H).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.37-3.56 м (4H, N(CH2)2); 3.71 т (2H, J 6.5 Гц, CH2); 3.80-4.00 м (4H, O(CH2)2); 5.02 т (2H, J 6.5 Гц, CH2); 6.10 с (2H, OCH2O); 7.06 д (1H, J 9.0 Гц, HAr),7.39-7.58 м (4H, HAr), 7.90-8.00 м (2H, HAr), 8.48 с (1H, H3Ar), 2H+ в обмене.

Ниже приведены результаты испытаний свойств соединений как ингибиторов Na+/H+-обмена.

1. Материалы и методы.

1.1. Схема исследования.

1 этап - изучение влияния соединений на активность Na+/H+-обмена тромбоцитов кролика. Расчет IC50.

2 этап - изучение острой токсичности.

1.2. Материалы.

Соединения Ia-e, зонипорид (SIGMA, США).

Реактивы: натрия пропионат (MP Biomedicals, Inc., Франция), HEPES (GERBU, Германия), кальций хлористый 2-х-водный (дигидрат) CaCI2·2H2O (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), магний хлористый 6-водный «ч» MgCI2·6H2O (ЗАО «УНИХИМ», Россия), D-глюкоза (безводная) кристаллическая «ч» C6H12O6 (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), натрий хлористый «ХЧ» NaCl (ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия), калий хлористый «ЧДА» KCl (ООО «РЕАХИМ», Россия), калий фосфорнокислый однозамещенный KH2PO4 «ЧДА» (ОАО «Петербургский Красный химик», Россия), магний сернистокислый 7-водный MgSO4·7H2O (ООО «РЕАХИМ», Россия), гидрокарбонат натрия NaHCO3 (ООО «РЕАХИМ», Россия), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) (MP Biomedicals, Inc., Франция).

1.3. Животные.

В экспериментах были использованы кролики-самцы, весом 2,5-3,5 кг, которые содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258-92 [1993]. Исследование проводили в соответствии с применимыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010 p.33-79 (revising Directive 86/609/EEC)].

1.4. Методы.

Изучение изучение влияния соединений на активность Na+/H+-обмена тромбоцитов кролика проведено in vitro на тромбоцитах кролика (по методу Rosskopf D. et. al., Rapid determination of the elevated Na+/H+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // Journal of Hypertension. - 1991. - №9. - p.231-238; Kusumoto K. et al., In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 // British Journal of Pharmacology. - 2002. - №135. - p.1995-2003).

В качестве материала исследования выбраны тромбоциты кролика, на мембране которых активно экспрессируют NHE-1. В основу метода были положены подходы, основанные на изменении светопропускания при изменении формы тромбоцита.

Образцы крови забирали из краевой вены уха кролика в пробирку, содержащие 3,8% цитрата натрия, в соотношении 1:10. Для получения плазмы богатой тромбоцитами (ПБогТ) кровь центрифугировали при 1000 оборотах/минуту в течение 12 минут.

Для проведения калибровки использовали ПБогТ с ЭДТА и раствор Кребса (NaCl - 120 мМ, KCl - 4,8 мМ, KH2PO4 - 1,2 мМ, MgSO4 - 2,5 мМ, NaHCO3 - 25 мМ, CaCl2 - 2,6 мМ, глюкоза - 5,4 мМ, pH - 7,4.).

В контрольной серии экспериментов к 200 мкл ПБогТ для снижения внутриклеточного pH добавляли 600 мкл раствора пропионата натрия (в ммоль/л: Na пропионат 135, HEPES 20, CaCl2 1, MgCl2 1, глюкоза 10; pH 6.7; t=37°C). При этом происходила активация Na+/H+-обменника, увеличение притока натрия, связанное с выделением цитозольного H+, ведущее к отеку (сферуляции) тромбоцита в результате аккумуляции воды в цитоплазме. При этом наблюдалось облегчение светопропускания. Для контроля изменения светопропускания в условиях физиологических pH использовали раствор Кребса.

Изменения формы тромбоцитов регистрировали по изменению уровня светопропускания с помощью лазерного агрегометра «БИОЛА-220 ЛА», Россия.

При изучении новых соединений и препарата сравнения зонипорида (10 мкл) вещества добавляли в кювету с ПБогТ (200 мкл) за 3-5 минут до добавления раствора пропионата натрия, инкубировали при температуре 37°C и постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки (1000 оборотов в минуту).

Исследования проводились в диапазоне концентраций 10-10-10-5 М.

Рассчитывали IC50 - концентрацию соединения, блокирующую Na+/H+-обмен тромбоцитов кролика на 50%.

1.5. Изучение острой токсичности

Для вычисления широты терапевтического действия соединения определяли острую токсичность на 50 мышах-самцах при внутрибрюшинном введении. Рассчет величины ЛД-50 проводили графически по Миллеру и Тейтнеру [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.].

1.6. Методы статистической обработки

Для исследуемого препарата и препарата сравнения экспериментально определены величины IC50 с использованием метода регрессионного анализа зависимости между lg концентрации и процентом ингибирования активности обменника в программе Microsoft Excel (пакет Office XP, Microsoft, США).

2. Результаты исследования

При изучении влияния новых соединений и зонипорида на активность Na+/H+-обмена кролика было показано дозозовисимое увеличение ингибирующего эффекта. Рассчитаны IC50, которые представлены в табл.1.

При изучении острой токсичности при внутрибрюшинном введении мышам рассчитана ЛД50. Для оценки широты терапевтического действия на изолированных органах рассчитан терапевтический индекс (таблица 1).

Таким образом, по NHE-ингибирующему эффекту соединения I a-e оказались активнее зонипорида и превосходят его как по величине IC50 в 19,7; 12,1; 2,1; 3,34 и 2,7 раза, так и по терапевтическому индексу - в 34,7; 9,8; 1,7; 1,3 и 1,1 раза, соответственно.

Таблица 1
Расчет терапевтического индекса наиболее активных ингибиторов Na+/H+-обмена среди производных ИМБИ
Вещество Ингибирование NHE ЛД50, мг/кг Терапевтический индекс
IC50, M ED50, мг/л (кг)
1. Id 1,37×10-9 0,001 598,0 1002748,34
2. Ic 2,23×10-9 0,001 282,8 282252,71
3. Ie 8,08×10-9 0,004 182,3 48698,21
4. Ib 1,28×10-8 0,005 197,5 36798,68
5. Ia 1,00×10-8 0,003 95,0 31127,13
6. Зонипорид 2,7×10-8 0,009 250,0 28903,57

1. Применение в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена трициклических производных имидазо[1,2-a]бензимидазола, общей формулы I:

где Ar=C6H5, C6H4OCH3-4, C6H4OH-4, C6H3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)2O
в том числе, Ia Ar=C6H5; NR2=N(C2H5)2
Ib Ar=C6H5; NR2=N(CH2CH2)2O
Ic Ar=C6H4OCH3-4; NR2=N(CH2CH2)2O
Id Ar=C6H4OH-4; NR2=N(CH2CH2)2O
Ie Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(CH2CH2)2O.

2. Применение по п.l для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.

3. Дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтил имидазо[1,2-a]бензимидазола формулы Ie:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к средству для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, которое представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила: в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7; b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к медицине, а именно - к физиотерапии. Способ включает сочетание аппликаций пелоида с ультразвуковым воздействием.

Настоящее изобретение относится к вариантам соединения формулы (I): R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой низшую алкильную группу; P представляет собой H; где P1, P2 и P3 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14-C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой; где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и Y является C14-C22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей Z-конфигурацию и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (ω)-конца углеродной цепи, обладающего способностью снижать уровень триглицеридов и холестерина, к фармацевтической и липидной композициям на основе заявленных соединений, а также к применению (варианты) предложенных соединений.
Изобретение относится к области фармацевтики и предназначено для профилактики и лечения гипоавитаминозов и нормализации обмена веществ. Лекарственное средство содержит витамин А, витамин D3, витамин Е, витамин С, а в качестве соединения селена содержит ДАФС-25 при следующем соотношении ингредиентов в 1 л раствора: витамин А - 25,0-35,0 мл, витамин D3 - 0,03-0,05 мл, витамин Е - 55,0-65,0 г, витамин С - 90,0-110,0 г, ДАФС-25 - 0,2-0,4 г, полисорбат-80 - 190,0-210,0 мл, 2-пирролидон 39,0-41,0 мл, вода дистиллированная - до литра.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения и профилактики артериальной гипертонии с метаболическим синдромом.
Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное.

Изобретение относится к новым соединениям, которые взаимодействуют с Н3-гистаминовым рецептором и содержат в своей структуре пиридиновое кольцо. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции Н3-гистаминовых рецепторов, содержащей соединения, описанные выше.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фениламинопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами JAK-киназ. В частности, эти соединения избирательно действуют на JАК2-киназы.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах. Способ включает использование инкапсулированного фенбендазола.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта, включающее комплекс метронидазола и хлоргексидина в сочетании с фузидином натрия, подсластители и фармацевтически приемлемую гелевую основу, при следующем соотношении компонентов, г: фузидин натрия 1,8-2,2; метронидазол 0,9-1,1; хлоргексидина биглюконат (в виде 20% раствора хлоргексидина биглюконата) 0,42-0,58, в количестве, эквивалентном хлоргексидину 0,08-0,12; натрия сахаринат 0,1-0,3; глициризинат моноаммония (ММ 100) 0,006-0,008; аэросил 200 (кремния диоксид коллоидный) 5,5-6,0; парафин жидкий (масло вазелиновое) остальное до 100 г.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фенилимидазола общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами аспартильных протеаз, пригодным для лечения сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний и грибковых инфекций, формулы где W представляет собой -C(=O)-; X представляет собой -NH-; U представляет собой -C(R6)(R7)-; R1 представляет собой метил; R2, R3 и R6 представляют собой H; R4 и R7 представляют собой необязательно замещенный фенил, а также их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к области медицины и может применяться при лечении гнойных ран и ожогов. .

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I: где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.

Изобретение относится к новому средству для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии. .
Изобретение относится к новому средству для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия. Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Наверх