6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека



6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека
6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека
6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека
6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека
6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека

 


Владельцы патента RU 2534995:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I

где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. 5 пр.

 

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к области стероидных гормонов, конкретно к новым 16α,17α-циклогексанопрегненам, а именно к 6-оксимам 16α,17α- циклогексанопрегненов, содержащих оксииминогрупировку в 6-положении стероидного ядра, которые обладают цитотоксической активностью и могут найти применение в медицине для лечения злокачественных опухолей.

Известно, что выделенные в последние годы из морских организмов стероиды, так же как и синтезированные стероиды, содержащие оксиимино-группировки в различных положениях стероидного скелета, проявляют в зависимости от особенностей структуры и типа стероида широкий спектр биологического действия, включающий цитотоксическую активность [J.-G. Cuia, L. Fana, Li-L. Huanga, H.-Li Liub, A.-M. Zhoub . Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents: Structure/activity studies (I). Steroids, 2009, 74, 62-72; J. Cuia, L. Fana, Y. Huanga, Yi Xinb, A. Zhoub. Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents: Structure/activity studies (II). Steroids, 2009, 74, 989-95].

Синтезированные в 1959 г. авторами BABCOCK JOHN C. & ALLAN CAMPBELL J. (Steroidal 11-oximes and a process for their production , US 3064013 (A), 1962-11-13) 11-оксимы не нашли применения в медицине.

Современной терапии гормонозависимых опухолей нужны препараты, останавливающие неконтролируемую пролиферацию (рост) раковых клеток. Наряду с различными цитостатическими препаратами для этой цели широко используются прогестины и антипрогестины - модуляторы рецептора прогестерона (РП). Среди них перспективную группу представляют прегна-D′-пентараны - производные прогестерона с дополнительным карбоциклом D′ в 16α,17α-положениях стероидного скелета, обладающие прогестагенной и антипрогестагенной активностями in vivo и пригодные для перорального применения. В литературе описаны биологически активные прегна-D′6-пентараны [А.В. Камерницкий, И.С. Левина. Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005, Т.31, С.115 и 227]. Но среди этих описанных стероидов неизвестны пентараны, содержащие совместно дополнительный шестичленный карбоцикл D′ в 16α,17α-положениях стероидного скелета и оксииминогруппировку в положении 6 стероидного ядра.

Задачей настоящего изобретения является создание новых стероидов, содержащих оксииминогруппировку в положении 6 стероидного ядра и шестичленное кольцо D′ в 16α,17α-положениях стероидного скелета, обладающих цитотоксической активностью.

Поставленная задача достигается новыми 6-гидроксимино-16α,17α-циклогексанопрегненами общей формулы I

где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3

Предложенные соединения формулы 1 обладают цитотоксической активностью, т.е. способны ингибировать рост раковых клеток.

Предложенные соединения формулы 1 получают путем раскрытия окисного цикла в 3β-ацетокси-16α,17α-циклогексано-5α,6α-эпоксипрегнан-20-оне (2) [А.А. Ахрем, А.В. Камерницкий, И.С. Левина, Л.Е. Куликова. Синтез ∆6-6-замещенных циклогексано[1',2';16α,17α]прогестеронов. Изв. АН. Сер.хим., 444, (1978)] действием 65%-ной хлорной кислоты в тетрагидрофуране и образующийся при этом 3β-ацетокси-5α,6β-дигидрокси-16α,17α-циклогексанопрегнан-20-он (3) окисляют реактивом Джонса (CrO3-H2SO4-H2O) в ацетоне с образованием 3β-ацетокси-5α-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегнан-6,20-диона (4), который подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в пиридине с последующей обработкой и гидролизу полученного при этом 3-ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона(5) водным раствором щелочи в метаноле с образованием 3β-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона (6) и последующим его взаимодействием с солянокислым гидроксиламином с образованием 6(E)-гидроксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3β-ол-20-она 1a либо с солянокислым O-метилгидроксиламином с образованием 6(E)-метоксииимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3β-ол-20-она 1b. После окисления последних с помощью пиридинийдихромата (PDC) в пиридине получены соответствующие 3-кетоны 6(E)-гидроксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона 1c и 6(E)-метоксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона 1d по приведенной ниже схеме:

a) HClO4/THF, 20°C; b) CrO3-H2SO4-H2О/ацетон, 5 -10°C; c) SOCl2/Py, °C; d) KOH/MeOH ; e) NH2OH·HCl или NH2OMe·HCl, Py, EtOH, RT; f) PDC, Py, RT.

Структуры всех полученных соединений следуют из данных физико-химического анализа. E-Конфигурации 6-оксимам 1a - 1d были приписаны на основании характерного сигнала экваториального протона при С(7) в виде дублета с δ 3,33 м.д. (J= 14,0 и 4,0 Гц).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. A. К раствору 5,0 г (11,7 ммоль) 3β-ацетокси-16α,17α-циклогексано-5α,6α-эпоксипрегнан-20-она (2) в 170 мл ТГФ прибавили при перемешивании 0.25 мл 65%-ной HClO4 и выдержали при 20°C 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали 5%-ным водным раствором NaHCO3, ТГФ удалили в вакууме и остаток растворили в 100 мл CHCl3. После обычной обработки получено 4.98 г (колич.) 3β-ацетокси-5α,6β-дигидрокси-16α,17α-циклогексанопрегнан-20-она (3). Аналитический образец имеет т.пл. 272-274 °C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,70; 1,19; 2,03; 2;14 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(3)OAc, С(21)Ме), 2,98 (м, 1H, С(16)H), 5,16 (м, 1H, С(3)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 446 (4) [M]+; 368 (5) [M-AcOH-H2O]+; 307 (32) [M-- AcOH -H2O- Ac]+.

B. Диол 3 (4,90 г, 11 ммоль) в 150 мл ацетона окисляли 5 мл реактива Джонса (получен из 26,72 г CrO3, 23 мл конц. H2SO4 и H2O до 100 мл) при 10°C. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали CHCl3 (2×50 мл). Остаток, полученный после обычной обработки, хроматографировали. Градиентное элюирование смесью ацетон-петр.эфир (8:92→12:88) дало 3,27 г (67%) 3β-ацетокси-5α-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегнан-6,20-диона (4) с т.пл. 248-250 °C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,66; 0,82; 2,01; 2,14 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(3)OAc, С(21)Ме), 2,80 (т, 1H, С(7)H, J=15 Гц))H 2.98 (м, 1H, С(16)H), 5,05 (м,1H, С(3)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 444 (12) [M]+; 384 (9) [M-AcOH ]+; 366 (12) [M-- AcOH -H2O]+, 323 (73) [M-- AcOH -H2O- Ac]+.

C. К раствору 0,75 г (1,69 ммоль) 3β-ацетокси-5α-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегнан-6,20-диона (4) в 9 мл абс.Py прибавили 0,3 мл (4,1 ммоль) SOCl2 при 0°C и смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Затем реакционную смесь вылили в 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×35 мл). Объединенные органические экстракты промыли 25 мл 10%-ной HCl и насыщенным водным раствором NaCl. Остаток после обычной обработки перекристаллизовали из MeOH. Получено 0.5 г (69%) 3β-ацетокси-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона (5), т.пл. 184-6 °C. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,70; 1,02; 2,07; 2,14 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(3)OAc, С(21)Ме), 2,98 (м, 1H, С(16)H), 5,32 (м,1H, С(3)H), 6,08 (уш.с., 1H, С(4)H).

D. Суспензию 0,48 г полученного соединения и 1 мл 1М водного раствора KOH в 25 мл MeOH перемешивали 45 мин при 20°C, после чего вылили в 100 мл лед.воды, выпавший порошок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе. Получено 0,43 г 3β-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона (6). Аналитический образец имеет т.пл. 199-202 °C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,70; 1,02; 2,14 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(21)Ме), 2.52 (д.д., 1 H, С(7)He, 2J=13 Гц, 3J‹ 2 Гц) 2,98 (м, 1H, С(16)H), 4,23 (м,1H, С(3)H), 6,15 (уш.с., 1H, С(4)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 484 (8) [M]+; 341 (9) [M-- Ac]+.

E. К раствору 0,38 г (1 ммоль) 3β-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона (6) в 15 мл EtOH добавили 0,084 г NH2OH.HCl и 0,1 мл Py и реакционную смесь выдержали сутки при 20°C, после чего вылили в 100 мл лед.воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой и сушили на воздухе. Получено 0,36 г (89%) 6(E)-гидроксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3β-ол-20-она 1a с т.пл. 157-160°C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,70; 0,99; 2,12 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(21)Ме), 3,00 (м, 1H, С(16)H), 3,33 м.д. (д.д., 1 H, С(7)H), 4,15 (м, 1H, С(3)H), 5,80 (уш.с., 1H, С(4)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 399 (7) [M]+.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 0,14 г 3β-гидрокси-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-6,20-диона (6) и 0,047 г MeONH2·HCl получено 0,12 г 6(E)-метоксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3β-ол-20-она 1b, т.пл. 223-225 °C(из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,70; 1,01; 2,12 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(21)Ме), 3,00 (м, 1H, С(16)H), 3.38 м.д. (д.д., 1 H, С(7)H), 3,90 (с, 3 H, OMe); 4,18 (м, 1H, С(3)H), 5,85 (уш.с., 1H, С(4)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 413 (11) [M]+.

Пример 3. К раствору 0,36 г (0,9 ммоль) стероида 1a в 5 мл Py добавили 0,37 г PDC и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 20°C. Затем смесь разбавили 30 мл EtOAc и профильтровали. Фильтрат промыли 10%-ной HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором NaCl. Остаток после обычной обработки хроматографировали на колонке, элюирование смесью петр.эфир-ацетон (9:1). Получено 0,18 г 6(E)- гидроксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона 1c с т.пл. 245-247 °C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,74; 1,15; 2,12 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(21)Ме), 3,00 (м, 1H, С(16)H); 3,45 м.д. (д.д., 1 H, С(7)H); 6,45 (с, 1H, С(4)H); 9,68 (с, 1 H, NOH). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 397 (9) [M]+.

Пример 4. Аналогично примеру 3 из 0,11 г 6(E)-метоксииимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3β-ол-20-она 1b получено 0,9 г 6(E)-метоксиимино-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона 1d, т.пл. 209-211°C (из смеси ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0,72; 1,15; 2,12 (все с, по 3H, С(18)Ме, С(19)Ме, С(21)Ме), 3,00 (м, 1H, С(16)H); 3,40 м.д. (д.д., 1 H, С(7)H); 6,20 (с, 1H, С(4)H). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)):411(16) [M]+.

Пример 5. Цитостатическая активность заявляемых соединений 1a - 1d изучена на культуре HeLa (рак шейки матки человека). Для оценки их влияния на жизнеспособность клеток культуры HeLa использовался МТТ-тест [Nogueira D.R., Mitjans M., Infante M.R., Vinardell M.P. Com Int. J. Pharm. 2011. V. 420. № 1. Р.51-58]. Клетки инкубировали в течение 7 дней совместно с эстрадиолом в концентрации 10-8 моль/л и исследуемыми соединениями в концентрации 10-5-10-7 моль/л. В эксперименте использовалось два контроля: первый - клетки, стимулированные эстрадиолом 10-8 (эстрадиол-стимулированный контроль - ЭСК) и второй - клетки, инкубированные без эстрогенной стимуляции (К). Результаты МТТ-теста относительно первого контроля (ЭСК) представлены в таблице 1, второго контроля (К) - в таблице 2.

В качестве препарата сравнения использован синтетический прогестин медроксипрогестерона ацетат (МПА)

Таблица 1. Влияние соединений 1a - 1d на жизнеспособность клеток культуры HeLa, выраженное в процентах по отношению к эстрадиолстимулированному контролю (ЭСК).

Концентрация М К1044
1a
К1045
1b
К1046
1c
К1047
1d
10-5 67,0 ± 10,7* 64,8 ± 8,9* 66,5 ± 9,3* 50,6 ± 10,5*
10-6 81,3 ± 4,6* 81,3 ± 5,3* 67,9 ± 4,5* 68,2 ± 8,0*
10-7 69,4 ± 7,5* 57,1 ± 8,1* 84,0 ± 6,0* 70,7 ± 9,0*

Примечание : * - Достоверные отличия от ЭСК при р<0,05.

Жизнеспособность в ЭСК составила 100±10,5%

Цифры в колонках означают процент выживаемости раковых клеток в процентах к контролю.

Таблица 2. Влияние соединений 1a - 1d на жизнеспособность клеток культуры HeLa, выраженное в процентах по отношению к контролю (К).

Концентрация, М К1044
1a
К1045
1b
К1046
1c
К1047
1d
МПА
10-5 82,1 ± 7,9 * 79,4 ± 10,6 * 81,6 ± 8,4 * 62,0 ± 12,6 * 63,2±12,5*
10-6 99,6 ± 5,5 99,6 ± 6,9 83,2 ± 6,09 * 83,6 ± 6,4 * 75,1±16,9
10-7 85,0 ± 5,0 * 69,9 ± 9,7 * 102,9 ± 7,2 86,7 ± 10,8 84,3±19,8

Примечание : * - Достоверные отличия от Контроля при р<0,05.

Жизнеспособность в Контроле составила 100±9,5%

Из таблицы 1 следует, что все соединения в исследуемых концентрациях подавляли эстрадиолстимулированную пролиферацию раковых клеток, при этом наибольшую ингибирующую активность проявил оксим 1d.

Из таблицы 2 следует, что все соединения в исследуемых концентрациях подавляли нестимулированную (базальную) пролиферацию раковых клеток, превосходя препарат сравнения МПА в концентрациях 10-6-10-7М , однако в меньшей степени, чем эстрогенстимулированную пролиферацию. Наибольшую ингибирующую активность в концентрации 10-5М проявил оксим 1d.

Пример 6. Заявляемые соединения показали высокое сродство к рецепторам прогестерона (Р4). Методом радиолигандного анализа [Schneider М. [1982] была изучена способность исследуемых соединений вытеснять меченый тритием прогестерон (3Н-Р4*) и связываться с рецепторами прогестерона. Результаты исследования выражены в процентах по отношению к контролю- связыванию 3Н-Р4* в отсутствие исследуемых соединений. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Связывание 3Н-Р4 с рецепторами прогестерона в цитозоле матки крыс в присутствии избытка заявляемых соединений, МПА и прогестерона.

Соединения К1044 К1045 К1046 К1047 МПА Р4
% связывания
Р4*
33,8
± 4,2*
21,5
± 3,6*
25,6
± 3,8*
22,9
± 3,5*
53,9 ±
13,6*
19,6 ± 3,1*

* - Достоверные отличия от контроля (3Н-Р4) при р<0,05

Из представленных данных видно, что все исследуемые прегна-D'-пентараны способны связываться с рецепторами прогестерона. Процент связывания 3Н-Р4* варьирует от 19,6 до 53,9% . Наименьшее связывание 3Н-Р4* наблюдалось в присутствии чистого прогестрона-19,6%, наибольшее для МПА - 53,9±13,6*%. Исследуемые прегна-D'-пентараны более эффективно вытесняют 3Н-Р4* (на 78,5-77,1%), чем препарат сравнения МПА (на 46,1%).

Заявляемое изобретение не очевидно для специалистов, работающих в области химиотерапии опухолей.

В связи с большой социально-экономической значимостью проблемы лечения злокачественного роста создание новых соединений представляет собой актуальную проблему как экспериментальной, так и клинической медицины.

Заявляемые соединения - 6-Оксимы 16α,17α-циклогексанопрегненов - пригодны для перорального применения, обладают высоким сродством к рецепторам прогестерона и показали высокую цитостатическую активность в отношении клеток рака шейки матки человека, что очень ценно и в клиническом, и в социальном, и в экономическом отношениях.

1. 6-Оксимы 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I

где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3.

2. Соединения по п.1, обладающие цитотоксической активностью.

3. Соединения по п.1, способные связываться с рецепторами прогестерона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы: путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к cпособу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе из высокопористого прочного материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм.

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Группа изобретений относится к медицине, противораковой терапии, и касается способа лечения лимфомы, выбранной из диффузной B-крупноклеточной лимфомы, лимфомы краевой зоны и нодулярного склероза Ходжкина с помощью органического производного мышьяка, такого как даринапарсин (S-диметиларсиноглутатион, SGLU-1): или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым макроциклическим соединениям формулы I, I' или их таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру, в которой: X представляет собой O или NR; Y представляет собой -O-(СН2)mCOOR или -O-(СН2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(СН2)mC(O)(СН2)pN(R)2, -O(СН2)mN(R)C(O)(СН2)pOR, -(СН2)mN3 или -O(СН2)mN3; и каждый R представляет собой независимо R11, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным, где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила(ТВS), фенилметилсилила, триметилсилила(ТМS), 2-триметилсилилэтоксиметила(SEM), 2-триметилсилилэтила, бензила и замещенного бензила; R11 представляет собой группу, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата; n представляет собой 0, 1 или 2; m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.

Настоящее изобретение относится к гликозидным производным 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она формулы 1, где R1=S или O; R2 является остатком пер-O-ацетил D-глюкозы, пер-O-ацетил D-галактозы, пер-O-ацетил D-маннозы, пер-O-ацетил D-ксилозы, пер-O-ацетил L-арабинозы, пер-O-ацетил D-мальтозы или D-глюкозы, которые могут быть использованы против онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли и к его энантиомеру, в которой D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38; M обозначает , где * обозначает положение присоединения к D; и † обозначает положение присоединения к Z; Z обозначает -O-; Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и G обозначает ; в которой каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами); R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена; каждый R13 обозначает -H; Q обозначает циклопропил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где, если валентность позволяет, i представляет собой 1 или 2, R1 представляет собой H; линейную (C1-C4) алкильную группу, R2 представляет собой H, Cl или F, X представляет собой либо N, либо CR3, R3 представляет собой H; галоген; линейную (C1-C4) алкильную или (C1-C4) алкоксильную группу, Y представляет собой ; Z представляет собой O или NRx, Rx представляет собой H или линейный или разветвленный (C1-С4) алкил, k равно 2, 3 или 4, n и p независимо представляют собой 2, и сумма n+p не может превышать 4, Т представляет собой Н или линейную (С1-С4) алкильную группу; Т′ представляет собой линейную C1-C3 алкильную цепь, замещенную либо (C1-C6)-диалкиламиногруппой, либо 5-6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один атом азота и необязательно содержащим второй гетероатом, выбранный из O, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; или 5-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; r представляет собой ноль, 1; R′ представляет собой ди(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси; за исключением указанных в пункте соединений.

Изобретение относится к новому производному ферроцена 1-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-ферроценилпроп-2-ил)-имидазолу формулы , проявляющему противоопухолевую активность. Также предложен способ его получения (варианты).

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к молекулярной биологии, в частности к коротким интерферирующим РНК (siRNA), и может быть использовано в противоопухолевой терапии. На основе геномного анализа сконструированы последовательности siRNA против гена HIF1A человека с SEQ ID NO:1-2, siRNA против гена HSP8A человека с SEQ ID NO:3-4, siRNA против гена APEX1 человека с SEQ ID NO:5-6 и siRNA против гена CCND3 человека с SEQ ID NO:7-8, ассоциированных с пролиферацией клеток аденокарциномы поджелудочной железы человека.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен слитый белок - антагонист Notch1, который состоит из Fc-области человека, слитой с EGF-подобным повтором 1-13 Notch1 или EGF-подобным повтором 1-24 Notch1.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Для этого в брыжейку кишки устанавливают полиэтиленовую трубку.
Наверх