Вещество, снижающее активность холестеролэстеразы



Вещество, снижающее активность холестеролэстеразы
Вещество, снижающее активность холестеролэстеразы
Вещество, снижающее активность холестеролэстеразы

 


Владельцы патента RU 2540518:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") (RU)

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложен комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом)цинка [цинкатрана или цитримина] формулы: (НОСН2СН2)3N·Zn(ООССН2ОС6Н4СН3-2)2 в качестве средства, снижающего активность холестеролэстеразы. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и касается нового средства, влияющего на активность холестеролэстеразы.

Важную роль в обмене липидов в живых организмах играет холестеролэстераза. Выделенная из поджелудочной железы ряда животных и человека холестеролэстераза является составной частью многих тканей и секретов живых организмов. Она является мономером с молекулярной массой 65000-69000, склонным к олигомеризации до молекулярной массы 300000-800000, причем ее оптимальная каталитическая активность проявляется при кислотности pH - 4,25 (для лизосомальных ферментов). Холестеролэстераза гидролизует эфиры холестерина до свободного холестерина и жирных кислот.

В статье Васильев А.В., Варсанович Е.А., Погожева А.В., Самсонов М.А., Бобкова С.Н.: Липолитические ферменты лизосом тромбоцитов и мононуклеаров в патогенезе ИБС // «Вопр. мед. химии», 1992, №5. С.27-29 показано, что холестеролэстераза является биомаркером активности атеросклеротического процесса и эффективности проводимого лечения как больных атеросклерозом, так и больных с осложнениями атеросклероза, в частности - больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения II ФК) - ИБС.

Известно, что нарушения липидного обмена в виде атерогенных гиперхолестеринемий сопровождаются повышением свертываемости крови, что оправдывает применение в этих условиях препаратов с антикоагулянтным и липолитическим действием, например, гепарина. В свою очередь, коагуляционный гемостаз и липидный профиль в значительной мере определяется состоянием тромбоцитов, их ферментативными реакциями. В этом плане заслуживают внимания исследования и разработки средств, изменяющих активность липаз тромбоцитов, в частности - холестеролэстеразы (ХЭ) тромбоцитов (КФ 3.1.1.13) с оптимальной кислотностью pH - 4,25, участвующих в регуляции катаболизма ЛПНП, гидролизующие эфиры холестерина (ЭХС) полиеновых жирных кислот (ЖК) с длинной цепью (C18, C20). Среди насыщенных эфиров ХЭ гидролизует с большой скоростью холестериновый эфир меристиновой кислоты (C14), катализирует гидролиз эфиров холестерина, а также их синтез из холестерина и свободных жирных кислот в лизосомах различных клеток (А.А. Покровский, В.А. Тутельян. Лизосомы. - Наука, 1976, 380 с.; X. Брокерхоф, Р. Дженсен. Липолитические ферменты, пер. с англ., М., 1978, с.242-356).

В научной литературе имеются сведения о возможностях модуляции холестеролэстеразы химическими соединениями (А.В. Ефремов и др. Роль лизосомальных ферментов в генезе ведущих клинико-патофизиологических синдромов: факты и гипотезы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - N1. - С.18-21; О.В. Цыганкова, Л.А. Руяткина, З.Г. Бондарева. Лизосомальные ферменты. Новый взгляд на фундаментальные материи с позиций кардиолога // Ж. Цитокины и воспаление. 2009, Т.8, №4, с.17-24; Venu Т Tadiboyina, Dora М Liu, Brooke A Miskie, Jian Wang, Robert A Hegele Treatment of dyslipidemia with lovastatin and ezetimibe in an adolescent with cholesterol ester storage disease // Lipids Health Dis. 2005; 4:26).

Известно также, что при введении некоторых препаратов, например липостабила, оказывающего гиполипидемическое действие, происходит модуляция холестеролэстеразы (М.А. Самсонов, А.В. Васильев, А.В. Погожева, С.Н. Бобкова. Сравнительная оценка гиполипидемического действия ПНЖК w-3 и липостабила // Вопр. Питания, 1996, №4, с.12-16).

Известно, что некоторые соединения не активируют, а ингибируют активность холестеролэстеразы. Так, при исследовании субстратной специфичности установлено, что галактозилцереброзид и фосфатидилсерин активируют активность холестеролэстеразы, а ганглиозид и лизолецитин, наоборот, ингибируют ее (Ф. Хухо. Нейрохимия, основы и принципы, М., Мир, 1990 г., стр.32).

Однако существует потребность в поиске и внедрении в практику новых диагностических и лекарственных средств, обладающих активностью в отношении данного фермента.

Близким по сущности к предложенному нами является средство, снижающее активность холестеролэстеразы, в качестве которого применяется трикрезан (Патент RU №2444357, МПК A61K 31/205, A61P 9/10, 10.03.2012).

Задачей настоящего изобретения является применение известного вещества, обладающего свойством понижения активности холестеролэстеразы (ХЭ).

Для решения поставленной задачи предлагается в качестве средства, понижающего общую активность холестеролэстеразы, использовать биологически активное соединение - комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка [цинкатран или цитримин] формулы:

(HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2

[Воронков М.Г., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Мирскова А.Н. Синтез новых биологически активных O-гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т.79, №1, с.162-163].

Заявляемая биологическая активность цинкатрана, которая понижает общую активность холестеролэстеразы, ранее не была известна.

Впервые показано, что использование цинкатрана снижает активность лизосомального липолитического фермента из класса гидролаз (КФ 3.1.1) - холестеролэстеразы (КФ 3.1.1.13).

Новая, ранее неизвестная физиологическая активность цинкатрана - угнетение активности холестеролэстеразы (ХЭ).

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными данными.

Пример 1 (по прототипу)

Эксперименты проводились на кроликах породы Шиншилла с исходной массой тела 1,8-2,0 кг. Кроликам опытных групп (10 животных) вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор трекрезана в дозе 25 мг/кг, в течение 3 мес. В конце экспериментов у животных в грудном отделе аорты стандартными методами определяют содержание липидов, триацилглицеринов, β-липопротеинов и холестерина. Планиметрически оценили индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками. Для определения активности ХЭ из кусочков грудной аорты диспергированием выделяют клетки интимы. Для этого используют раствор (0,5 мл), содержащий коллагеназу тип 4 и эластазу тип 3 («sigma», США). Время диспергирования 75 мин при 37°C (1 мл/50 мг ткани). Полученную суспензию клеток промывают холодным раствором Хенкса. Осадок при последней промывке гомогенизируют в 2 мл 0,25 М раствора сахарозы pH 7,4 с 0,001 м ЭДТА. Конечное разведение гомогенатов аорты соответствует 1:20, (вес : объем). Супернатант используют для исследования активности ХЭ. Активность ХЭ определяют по методу, описанному в работе Pittman R.C., Khao J.C., Steinberg D. Cholesterol esterase in rat adipose tissue and its activation by cyclic adanosin 3′5′-monophosphate-dependent protein kinase. // J. Biol. Chem. (1975); Vol.250. - P. 4505-4510, в модификации Severson D.J., Fletcher T. Characterisation of cholesterol ester hydrolase activities in rabbit and guinea pig aortas. // Atherosclerosis (1978); Vol.31. - P. 21-32, используя в качестве субстрата 12,7 мкмолей холестерол-(1-14c)-олеата (удельная мКи/ммоль («Amershem», Англия). Субстрат предварительно освобождают от загрязнения жирными кислотами экстракцией, затем добавляют в небольшое количество бензола, содержащего 1,25 ммоль немеченого холестерол олеата и 127 ммоль яичного лецетина. Растворитель упаривают в токе азота. Несколько раз промывают хлороформом при 37°C. Затем в колбу, содержащую субстратную смесь, заливают 10 мл 10 мм тирс-HCl буфера pH 7,0 с 100 мм ЛСД. Суспензию переносят в 15 мл сосуд с охлаждением (или баню со льдом) и озвучивают 12 мин на Brenson W-350 дезинтеграторе со стандартным диаметром наконечника 0,5-дюймовым и мощностью около 100 Вт. Полученную опалесцирующую суспензию центрифугируют в течение 15 мин при 30000 об/мин («Beckmen» L-5). Препарат хранят при 4°C в течение 2 нед.

Источник фермента - суспензию клеток (аорта) разбавляют в 3 раза буфером pH 7,4 (среда выделения с дигитоником), субстрат разводят в 0,1 М ацетатном буфере pH 3,9 с 5,0 мм таурохолатом натрия в соотношении 1:4 (об./об.). К 0,1 мл материала добавляют 0,1 мл раствора субстрата, инкубируют на водяной бане при 37°C 90 мин и останавливают реакцию органической смесью, состоящей из метанола, хлороформа и гептана (2,5 мл) в соотношении 1,4:1,3:1 (об./об.) соответственно, после чего добавляют 0,1 М боратный буфер pH 10,0 (1,05 мл) и проводят активное смешивание на встряхивателе «Vortex» в течение 5 мин. Далее смесь центрифугируют в течение 10 мин при 2500-3000 об/мин на центрифуге PC-6. После разделения фаз отбирают 0,5 мл верхней светлой фазы и подсчитывают ее в сцинциляционной жидкости (на 1 л толуола - 4 г РРО и 0,2 г РОРОР) на счетчике «Mark-3» (Голландия).

Пример 2

Эксперименты проводят на кроликах породы Шиншилла с исходной массой тела 1,8-2,0 кг. Кроликам опытных групп (10 животных) вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор цинкатрана в дозе 10 мг/кг в течение 2 мес. В конце экспериментов, у животных в грудном отделе аорты стандартными методами определяют содержание липидов, триацилглицеринов, β-липопротеинов и холестерина. Планиметрически оценивают индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками (ИПА). Для определения активности ХЭ из кусочков грудной аорты диспергированием выделяют клетки интимы методом, предложенным в работе Haley N.J., Powler S., De Duve С. Lysosomal and cholesteryl esterase activity in normal and lipid laden aortic cells // J. Lipid Research. - 1980. - N 8. - P. 961-969. Для этого используют раствор (0,5 мл), содержащий коллагеназу тип 4 и эластазу тип 3 («sigma», США). Время диспергирования - 75 мин при 37°C (1 мл/50 мг ткани). Полученную суспензию клеток промывают холодным раствором Хенкса. Осадок при последней промывке гомогенизируют в 2 мл 0,25 М раствора сахарозы pH 7,4 с 0,001 м ЭДТА. Конечное разведение гомогенатов аорты соответствует 1:20 (вес: объем). Супернатант используют для исследования активности ХЭ. Активность ХЭ определяют по методу Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина. (1987), с.106-174, в модификации (Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S Estimation of plasma low density lipoprotein cholesterol concentration with use of the preparative ultracentrifuge. // Clin Chem (1972); V.18, P. -502), используя в качестве субстрата 12,7 мкмолей холестерол-(1-14c)-олеата (удельная мКи/ммоль («Amershem», Англия). Субстрат предварительно освобождают от загрязнения жирными кислотами экстракцией, затем добавляют в небольшое количество бензола, содержащего 1,25 ммоль немеченого холестерол олеата и 127 ммоль яичного лецитина. Растворитель упаривают в токе азота. Несколько раз промывают хлороформом при 37°C. Затем в колбу, содержащую субстратную смесь, заливают 10 мл 10 мм тирс-HCl буфера pH 7,0 с 100 мм ЛСД. Суспензию переносят в 15 мл сосуд с охлаждением (или баню со льдом) и озвучивают 12 мин на Brenson W-350 дезинтеграторе со стандартным диаметром наконечника 0,5-дюймовым и мощностью около 100 Вт. Полученную опалесцирующую суспензию центрифугируют в течение 15 мин при 30000 об/мин («Beckmen» L-5). Препарат хранят при 4°C в течение 2 недель.

Источник фермента - суспензию клеток (аорта) разбавляют в 3 раза буфером pH 7,4 (среда выделения с дигитоником), субстрат разводят в 0,1 М ацетатном буфере pH 3,9 с 5,0 мм таурохолатом натрия в соотношении 1:4 (об./об.). К 0,1 мл материала добавляют 0.1 мл раствора субстрата, инкубируют на водяной бане при 37°C 90 мин и останавливают реакцию органической смесью, состоящей из метанола, хлороформа и гептана (2,5 мл) в соотношении 1,4:1,3:1 (об./об.) соответственно, после чего добавляют 0,1 М боратный буфер pH 10,0 (1,05 мл) и проводят активное смешивание на встряхивателе «Vortex» в течение 5 мин. Далее смесь центрифугируют в течение 10 мин при 2500-3000 об/мин на центрифуге PC-6. После разделения фаз отбирают 0,5 мл верхней светлой фазы и подсчитывают ее в сцинциляционной жидкости (на 1 л толуола - 4 г PPO и 0,2 г РОРОР) на счетчике «Mark-З» (Голландия).

Активность холестеролэстеразы (A) рассчитывают по формуле

,

где СРМ - счет в импульсах/мин;

1,27 - количество немеченого холестерол-олата в пробе, мкмоль;

40 - разведение в ходе энзиматической реакции;

4,9 - коэффициент фазового распределения меченого холестерол-олеата;

t - время инкубации, мин.

Активность выражают в количестве образующихся микромолей холестерол-олеата с учетом распределения в фазах под действием холестеролэстеразы в мин на 1 г белка. Результаты обрабатывают статистически.

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы, что при использовании цинкотрана в качестве средства, снижающего активность холестеролэстеразы, происходит ее снижение по сравнению с эталоном в два раза, а в случае применения трикрезана на 8,4 мкмоль/мин на 1 г белка.

Результаты ферментативного анализа иллюстрирует табл.1.

Активацию системы лизосомального липолиза можно рассматривать как компенсаторную реакцию ферментных систем на фоне преобладания неспецифического, нерегулируемого эндоцитоза модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или надмолекулярных ЛПНП-содержащих комплексов. При этом в условиях субстратного насыщения может возникнуть относительная недостаточность отдельных лизосомальных ферментов (в частности, ХЭ), гидролизующей эфиры холестерина (ЭХС), что приводит к аккумуляции ЭХС и триглицеридов в клетках крови и повышению риска развития атеросклероза (Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // din Chem. (2008). Vol.54, №1. P. 24-38). Наряду с этим, изменения в состоянии лизосомального аппарата интимы можно расценивать и как адаптационные перестройки на стадии липоидоза, и как результат функциональной недостаточности на стадии образования фиброзной бляшки.

Таким образом, реакции холестеролэстеразы указывают на структурно-функциональные нарушения в деятельности субклеточных структур при развитии атеросклероза и соответственно полезными могут быть средства, активные в отношении таких реакций.

Установление новых свойств цинкатрана позволит использовать его, например, для повышения устойчивости сосудистой системы к холестерину при развитии атеросклеротического процесса. Также он может быть использован для образования вторичных посредников или предшественников в синтезе биологически активных веществ - эйкозаноидов. Ввиду важности выявленного механизма корреляции активности ферментной системы в зависимости от состояния организма, цинкатран можно использовать не только для профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением нормальной функции холестеролэстеразы, но и при диагностике структурно-функциональных нарушений в деятельности субклеточных структур при развитии атеросклероза, а также при скрининге соединений, обладающихй такой же активностью.

Корреляционный анализ указывает на связь между уровнем активности ХЭ и показателями липидного обмена после введения цинкатрана (табл.2).

Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом)цинка [цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве средства, снижающего активность холестеролэстеразы.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии, и может быть использовано для лечения пациента с гипертрофической кардиомиопатией. Для этого проводят выделение ДНК, определение полиморфизма гена AGTR1, кодирующего рецептор к ангиотензину II первого типа.

Изобретение относится к новому веществу - дихлорацетату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: его стабильной кристаллической форме и способу ее получения.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается профилактики и лечения атеросклероза. Для этого пациентам назначают таблетки или капсулы, в состав активных компонентов каждой из которых входят цветки бузины черной, цветки календулы и трава фиалки в определенных количественных соотношениях.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммунокорректирующему средству для терапии атеросклеротических заболеваний. Иммунокорректирующее средство для терапии атеросклеротических заболеваний, содержащее цветки боярышника, траву зверобоя продырявленного, а также стеарат кальция и окись кремния, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, терапии и кардиологии, и может быть использовано для приготовления лекарственного средства, улучшающего коронарный и мозговой кровоток.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения стенокардии и/или артериальной гипертензии. Для этого на фоне общепринятой медикаментозной терапии на пациента воздействуют электромагнитным излучением миллиметрового диапазона на частотах молекулярного спектра излучения и поглощения кислорода, локализации облучения в области мечевидного отростка грудины.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к клеточным технологиям, и может быть использовано в медицине. Популяцию мононуклеарных клеток или неэмбриональных стволовых клеток, обогащенную клетками моноцитарной линии дифференцировки, содержащей промоноциты, применяют для лечения ишемии у субъекта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор тромбообразования. Действующими веществами указанного ингибитора являются трифлузал и клопидогрел бисульфат с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-650):(30-150), предпочтительно (1-20):1, более предпочтительно (3-6):1, и наиболее предпочтительно 3:1 или 6:1.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и к челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для лечения поражения вегетативных парасимпатических узлов головы герпесвирусной этиологии.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой композицию, обладающую антиоксидантной и антибактериальной активностью, включающую аскорбат лития, отличающуюся тем, что дополнительно содержит бензоат лития при следующем соотношении компонентов, мас.%: аскорбат лития - 50; бензоат лития - 50.

Группа изобретений относится к композитному порошку из органического вещества для применения в медицине, суспензии для применения в медицине, в которой в воде диспергирован композитный порошок, и к способу получения композитного порошка.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению поликарбоксильного производного фуллерена С60 в качестве микробицидного противовирусного средства для ингибирования вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ).

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для доставки биологически активных веществ. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к способу введения биологически активных веществ.

Изобретение относится к новому соединению сальвианоловой кислоты Л с общей формулой (I), к его фармацевтически приемлемым солям и гидролизуемым эфирам, причем соединение сальвианоловой кислоты Л имеет одну пару протонов двойной связи транс-формы и один протон однозамещенной двойной связи; причем соединение сальвианоловой кислоты Л предназначено для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, захвата свободных радикалов и/или предупреждения чрезмерного окисления.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности представляет собой композицию для топического нанесения, включающей, в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и иммунологии, и касается лечения аутоиммунных заболеваний. Для этого вводят 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или ее соль в виде комбинации или фармацевтической композиции с одним или более из ингибиторов TNFα.

Предложена группа изобретений, включающая твердую дозированную композицию и способ её получения. Твердая дозированная композиция содержит по меньшей мере один прессованный слой, содержащий ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) K100LV, HPMC K4M и их комбинации, где НРМС присутствуют в количестве от 10 до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас. раствора K100LV, HPMC K4M и их комбинации составляет от 100 до 1414 сП, и где ибупрофен подвергнут влажному гранулированию. Способ изготовления указанной композиции включает предварительное смешивание ибупрофена с использованием влажного гранулирования с указанными ингредиентами. Техническим результатом изобретения является минимизация немедленного высвобождения ибупрофена благодаря созданию более устойчивой гелевой матрицы. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 24 пр.
Наверх