Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения

Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения:

Комплексное соединение получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

 

Группа изобретений относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющему мембраностабилизирующую и антирадикальную активность, и способу его получения.

Наиболее близким аналогом изобретения является известный препарат мексидол (2-этил-6-метил-оксипиридин сукцинат) - сукцинат эмоксипина, который относится к классу «мембранопротекторы» [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки, проблемы производства и обеспечения населения. М., 2007. - 15 с.; Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №2. - С. 27-30; Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. - 2000. - №9. - С. 3-12] в чистом виде или в виде смеси: диосмин микронизированный 165 мг, троксерутин/троксевазин 100 мг, экстракт Гинкго билоба 40 мг, диосмин 165 мг + эсцин 20 или 30 мг [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки, проблемы производства и обеспечения населения. М., 2007. - 15 с.]. Препарат усиливает антигипоксический эффект эмоксипина, значительно увеличивая его антиоксидантные свойства [Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №2. - С. 27-30; Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основа рациональной фармакотерапии. Руководство для врачей. СПб: Фолиант, 2013. - 959 с.].

Мексидол является антиоксидантом, антигипоксантом прямого энергезирующего действия, мембранопротектором, ингибирующим свободные радикалы, уменьшающим активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в дозах от 200 до 500 мг в сутки [Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основа рациональной фармакотерапии. Руководство для врачей. СПб: Фолиант, 2013. - 959 с.].

Единая задача, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, заключается в расширении арсенала биологически активных веществ.

Технический результат при использовании группы изобретений - повышение мембраностабилизирующей активности, уменьшение токсичности.

Заявляемое соединение и его свойства в литературе не описаны.

Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой формулы:

получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. Выход целевого продукта составляет 58%.

Острая токсичность соединения (1) определялась на беспородных белых мышах массой 22±2 г при однократном введении его внутрибрюшинно и внутрь. Изучаемое соединение исследовано в диапазоне доз 750-6000 мг/кг. Результаты опытов представлены в табл.1. Среднесмертельная доза (ЛД50), рассчитанная по методу Литчфильда-Уилкоксона, равна 1850 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения в организм мышей. В то же время введение соединения (1) внутрь мышам в дозах 3000-5000 мг/кг не вызывало летальных исходов.

Мембраностабилизирующая и антирадикальная активность соединения (1) изучалась на крысах-самцах, массой 180-230 г. Исследовали влияние изучаемого соединения на интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Использована модель острого отравления крыс карбофосом. Контрольной группе крыс карбофос вводили однократно в дозе ЛД50 (260 мг/кг внутрижелудочно). Животных в опытных группах лечили антидотами атропином (5 мг/кг) и карбоксимом (25 мг/кг) внутрибрюшинно: через 0,5 мин, 3 и 6 ч после отравления, или помимо антидотов на 2, 3 и 4 сутки вводили соединение (1) в дозе 25 мг/кг. Его действие сравнивали с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг.

На 14-е сутки после отравления регистрировали биохимические показатели. Объектом биохимических исследований служили миокард и полушария головного мозга крыс.

Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли в липидных экстрактах миокарда и полушарий головного мозга. Результаты опытов представлены в табл. 2. Они свидетельствуют о значительном увеличении содержания ДК в полушариях мозга (в 2-6 раз выше нормы) и миокарде (в 3,2 раза выше нормы) крыс на 14 сутки после отравления карбофосом. Лечение атропином и карбоксимом снизило уровень ДК в органах крыс по сравнению с контролем (нелечеными крысами), в то же время он был достоверно выше, чем у здоровых крыс. Лечение мексидолом и соединением (1) дополнительно к антидотам было более эффективным по сравнению с лечением только антидотами. Лечебные эффекты соединения (1) и мексидола были равноэффективными, что подтверждается полной нормализацией уровня ДК в мозге и сердце у леченых препаратами крыс. В тоже время, эффективная доза соединения (1) в 4 раза меньше, чем у мексидола (25 мг/кг против 100 мг/кг), что указывает на его преимущество перед референтным препаратом.

Методом хемилюминесценции исследована антирадикальная активность двух препаратов путем вычисления константы К7 скорости реакции взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемых соединений [Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников Л.Н. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов. - М.: Наука, 1966. - 300 с.].

Результаты опытов даны в табл. 3.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (1).

К 7,9 г (0,05 моль) 5-гидрокси-3,6-диметилурацила в 100 мл этанола и 350 мл воды присыпают 6,1 г (0,05 моль) янтарной кислоты. Реакционную смесь нагревают на водяной бане до кипения спирта (70°C) и перемешивают 1 час. Выпавшие при охлаждении кристаллы отфильтровывают и получают 8,0 г (58%) соединения (1).

ИК-спектр, (ν см-1): 3228, 3248, 3216, 3192, 3176, 3152, 3064, 3032, 2960, 2880, 2856, 1720, 1704, 1696, 1656, 1632, 1624, 1600, 1592, 1568, 1560, 1530, 1520, 1504, 1464, 1420, 1400, 1392, 1376, 1332, 1290, 1272, 1256, 1224, 1204, 1096, 1048, 836, 760, 728, 644, 544.

Найдено, %: C 44,20; H 5,30; N 10,90; C10H14N2O7. Вычислено, %: C 43,80; H 5,15; N 10,77.

Пример 2. Изучение токсичности соединения (1).

Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах массой 22±2 г.

а) Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 4000, 5000 и 6000 мг/кг. Контрольным мышам вводили адекватное количество дистиллированной воды. Наблюдение за животными вели в течение 2 недель. Отсутствие гибели животных в данных условиях эксперимента свидетельствует о малой токсичности соединения (1) (в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76). Доза, вызывающая 50%-ную гибель мышей для янтарной кислоты составляет 4800 мг/кг, а для мексидола - 1800 мг/кг [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М., 1976].

б) Токсичность соединения (1) и референтных препаратов - мексидола и янтарной кислоты при внутрибрюшинном способе введения препаратов изучали в экспериментах на белых мышах-самцах массой 20±3 г. Статистическая группа состояла из 8 особей. Действие препаратов на организм мышей оценивали по смертельному эффекту, а результаты обрабатывали с использованием пробит-анализа по методу Литчфилда-Уилкоксона. В результате исследования определена доза 1850 мг/кг соединения (1), которая вызывает 50%-ную гибель мышей. У референтных препаратов мексидола и янтарной кислоты соответствующий 50%-ный летальный эффект находится на уровне 430 мг/кг и 870 мг/кг [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М.: Медицина, 1977. - 240 с.].

Пример 3. Изучение мембраностабилизирующей и антирадикальной активности соединения (1).

Мембраностабилизирующая и антирадикальная активности соединения (1) изучали в экспериментах на крысах-самцах массой 180-230 г. Использована модель острого отравления крыс карбофосом [Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Антиоксидантная коррекция отравлений. Уфа, 2009. - 404 с.]. Показателем активности препаратов являлось их влияние на процессы перекисного окисления липидов в органах-мишенях: полушариях головного мозга и миокарде крыс.

Контрольной группе крыс вводили карбофос однократно внутрь в дозе ЛД50 (260 мг/кг). Крыс в опытных группах лечили антидотами - атропином (5 мг/кг) и карбоксимом (25 мг/кг) внутрибрюшинно через 0,5 минут, 3 и 6 часов после отравления или, помимо антидотов, на 2, 3, 4 сутки вводили соединение (1) в дозе 25 мг/кг. Его действие сравнивали с эффектом мексидола, который вводили крысам в дозе 100 мг/кг. На 14 сутки после отравления регистрировали биохимические показатели. Объектом биохимических исследований служили полушария головного мозга и миокард крыс.

Продукты ПОЛ определяли в липидных экстрактах полушарий головного мозга и миокарда крыс. Экстракцию липидов производили по методу Фолча смесью метанол-хлороформ в соотношении 1:2. Пробы гомогенизировали на холоду в продутых аргоном реактивах. Липиды определяли гравиметрически, упаривая растворитель на вакуумном роторном испарителе при 50°C.

Продукты ПОЛ - диеновые конъюгаты (ДК) определяли спектрофотометрически. Липиды в концентрации 1 мг/мл растворяли в системе метанол-гептан в соотношении 3:1, спектр поглощения снимали на спектрофотометре СФ-16 в ультрафиолетовой области (при максимуме поглощения 232 нм).

Различия в сериях «опыт-контроль» считали достоверными при уровне вероятности различий 95% (p<0.05).

Результаты представлены в таблице 2. Они свидетельствуют о значительном увеличении содержания ДК в полушариях мозга (в 2-6 раз выше нормы) и миокарде (в 3,2 раза выше нормы) крыс на 14 сутки после отравления карбофосом. Лечение атропином и карбоксимом снизило уровень ДК в органах крыс по сравнению с контролем (нелечеными крысами), в то же время он был достоверно выше, чем у здоровых крыс. Лечение мексидолом и соединением (1) дополнительно к антидотам было более эффективным по сравнению с лечением только антидотами. Лечебные эффекты соединения (1) и мексидола были равноэффективными, что подтверждается полной нормализацией уровня ДК в мозге и сердце у леченых препаратами крыс. В то же время, эффективная доза соединения (1) в 4 раза меньше, чем у мексидола (25 мг/кг против 100 мг/кг), что указывает на его преимущество перед референтным препаратом.

Пример 4. Изучение антирадикальной активности соединения (1).

Антирадикальная активность соединения (1) и мексидола исследована методом хемилюминесценции в модельной системе этилбензол : ледяная уксусная кислота путем вычисления константы К7 - скорости взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемых соединений. Результаты опытов представлены в таблице 3.

Они свидетельствуют о выраженной антирадикальной активности соединения (1), превосходящей антирадикальную активность мексидола и сопоставимой с активностью ионола.

Таким образом, соединение (1) обладает выраженной мембраностабилизирующей активностью in vivo. Действующая доза препарата в 4 раза меньше, чем у мексидола.

1. Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой формулы:

2. Способ получения комплексного соединения 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой по п. 1, заключающийся том, что 5-гидрокси-3,6-диметилурацил подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 70°C, охлаждением и выделением продукта.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции с антиоксидантной активностью. Композиция с антиоксидантной активностью, содержащая гель из листьев алоэ вера; сок винограда; экстракт зеленого чая; витаминную смесь, содержащую витамин В1, витамин В9, витамин В12 и витамин Е; хлорофилл; кофермент Q10; холин; селен и экстракт из узла пшеницы, содержащий 10% ресвератрола, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения антиоксидантного лекарственного препарата в форме таблеток на основе биологически активных соединений (БАС) послеспиртовой зерновой барды.

Группа изобретений относится к полибактериальному пробиотическому препарату, включающему новые штаммы молочнокислых бактерий Lactobacillus gasseri 7/12 NBIMCC No. 8720, Lactobacillus plantarum F12 NBIMCC No 8722 и Lactobacillus helveticus A1, NBIMCC No 8721, обладающему противовоспалительной иммуномодулирующей, гипохолестеринемической, антиоксидантной и антигипертензивной активностью.

Изобретение относится к новому соединению - (5-бром-2-гидроксифенил)метилиденгидразиду 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты формулы I. Соединение обладает антиоксидантной активностью и обладает стимулирующей защитной активностью фагоцитов.

Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине. Предложены: способ лечения эндотоксикоза путём парентерального введения пациенту композиции крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; применение указанной композиции по тому же назначению; способ нейтрализации токсичности чрезмерных доз высоколипофильных лекарств или уменьшения вредных эффектов лекарств, включающий парентеральное введение пациенту указанной композиции; применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в качестве эмульгатора в эмульсии типа масло-в-воде в композиции для инъекций, и его применение в лечении эндотоксикоза при сепсисе.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и может быть использовано при создании и применении инъекционных лекарственных форм, обладающих антиоксидантной, гемореологической активностью.

Изобретение относится к области создания наводороженных водных растворов с антиоксидантными свойствами и отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для коррекции окислительного стресса в условиях ультрафиолетового облучения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения средства, обладающего стресспротективной и антиоксидантной активностью. Способ заключается в том, что траву серпухи васильковой, измельченную до размера 1,0-2,0 мм, экстрагируют трехкратно при температуре 60°C при соотношении сырья в мас.ч.

Изобретение относится к ветеринарной фармации, а именно к препарату для профилактики и лечения свободнорадикальной патологии у животных, содержащему 3,0-5,0 мас.% фенил-трет-бутилнитрона, 1,0-2,0 мас.% β-каротина, 7,5-10,5 мас.% 2,6-дитретбутил-4-нонилфенола, 10,0-15,0 мас.% 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло-(3,3,0)-октадиселенона-3,7, 5,0-9,0 мас.% солютола HS15, 0,2-0,4 мас.% поливинилпирролидона и воды для инъекций (остальное).

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта.

Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения: Комплексное соединение получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

Наверх