Способ получения производных л'-аллил-2- ариламиноимидазолинов-(2)
399I29
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистимеских
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 16.XI.1970 (№ 1492315/1725425/23-4)
Приоритет 19.XI.1969. ¹ Р1958201.5, ФРГ.Ч. Кл. С 07d 49/34
Государственный камитет
Савета Министрав СССР на делам изааретений и открытий
УДК 547.781/.785.07 (088.8) Опубликовано 27.!Х 1973. Бюллетень № 38
Дата опубликования описания 25.Х I I.1973
P Г
Авторы изобретения
Иностранцы
Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Гельмут Викк (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Л -АЛЛИЛ-2АРИЛАМИНОИМИДАЗОЛ И НОВ-(2) 2
Предпочтительная группа соединений соответствует общей формуле где Ri 2. Rg R4 и Е5 IIмсют указанное выше значение. Особенно прсдпочнтаются соединения общей формуль1
20 где R — атом хлора нлн метилгруппа и R4 и
Rq — атомы хлора или водорода или метилгруппы.
Соединения формулы 1 получают путем взаимодействия соелинения общей формулы
Изобретение относится к области получения новых производных имидазолина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Основанный на известном в синтезе имидазолинов способе, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые проявляют большую активность, чем известные соединения подобного действия.
Описывают способ получения новых замещенных N-аллил-2-ариламиноимидазолинов(2) общей формуляры
В! N б
Въ 32 Снт N-u R4
Н С В е и их физиологически переносимых кислотноаддитивных солей, где R>, R, Кз могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или фтора, хлора или брома 25 или яе алкил- или алкоксигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифторметилили циангруппу, à R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или хутора или метилгруппу. 30
RI N и в,сн, м, C=C
Н R, 399129
10
8ъ,х — А // a
R,СН, 1, 1 ч ,,С=с
С1
М вЂ” А
R- CH
rHq
С=С,, Н 5 где К» R2, Кз, R4, Rs имеют указанное выше значение и А означает грунины — С=N или
У вЂ” С, причем Y представляет собой алко ХН кси- или алкилтиогруппу с количеством атомов углерода до 4 или сульфгидрил- или аминогруппу, с этилендиамином или его солью.
Для получения соединений формулы la исходят из соединений общей формулы где R» Кь Ra, R4, Rs и А имеют указанное выше значение. Для получения особенно предпочитаемых соединений, которые соответствуют формуле 1в, применяют соединение общей формулы где К вЂ” атом хлора или метилгруппа и К4 и
Rg — атом хлора, водорода или метилгруппы и А имеет указанное выше значение.
Реакцию взаимодействия целесообразно проводить с нагреванием реагентов от 50 до
150 С в присутствии органического растворителя. Специальные условия реакции зависят в большой мере от реакционной способности веществ, участвующих в реакции взаимодействия.
При взаимодействии целесообразно применять участвующий в реакции этилендиамин или его кислотно-аддитивную соль в избытке.
N-аллил-2-арил аминоимидазолины- (2) общей формулы 1 можно обычным способом превращать в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли; пригодные для образования солей кислоты, например соляная, бромистоводородная и йодистоводородная кислоты и т. д.
Пример 1. 2(N - аллил-N-(2,6-дихлорфенил) -амино) -имидазолин- (2) .
3 а) Йодид N-аллил-N- (2,6-дихлорфенил) -Sмстилизотиурония в количестве 5,8 г (0,016 поль) оксийодида N- (2,6-дихлорфеиил)-S-метилизотиурония нагревают вместе с
1,3 г карбопата натрия и 2,5 мл аллилбромида в 20 ил абсолютного мстансла с обратным холодильником в тсченис 4 час. После этого реакция почти завершена. (Тонкослойная хроматограмма в системе втор-бутанол: муравьиная кисл от а: вода = 75: 15: 10.
Носитель — силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк); проявление калиевойодистым платинатом; число Ку .. число Ry исходного продукта). Реакционную смесь сгущают в вакуумс досуха и оставшийся оксийодид Х-аллил-N-(2,6-дихлорфенил)-S-метилизотиурония, пс очищая перерабатывают дальше. б) Нитрат 2- (N-аллил-N- (2,6-дихлорфенил)а мино) -имидазолина- (2) . Полученный, согласно а) сырой продукт нагревают вместе с этилсндиамипом при 150 С в течение /4 час. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1 н. соляной кислоте в теплом состоянии и экстрагируют желтый мутный раствор два раза простым эфиром. Удаляют эфирные экстракты. В прозрачном желтом растворе гидрохлорида имидазолина устанавливают разбавленным патровым щелоком значение рН 7
H затем экстрагируют 2 раза простым эфиром, причем другие примеси переходят в эфир. Еще раз удаляют эфирные экстракты. После подщслачивания водяной фазы разбавленным натровым щелоком, осаждается масляный продукт, который дскантируют. Затем после высаливания поваренной солью снова экстрагируют водяную фазу простым эфиром и хлороформом. Послс сушки объединенных экстрактов над сульфатом магния отделяют в вакууме смесь растворителя. Остается 2,55 г (соответственно 59,0 /о от теоретического) сырого
2-(М-аллил - N-(2,6-дихлорфенил) - амино)имидазолина-(2) с т. пл. 123 — 126 С. Его перерабатывают в сыром состоянии в нитрат. С этой целью растворяют основание в небольшом количестве абсолютного метанола и добавляют концентрированную азотную кислоту до конгокислой реакции. Затем метанольный раствор нитрата фил ьтруют над двойным фильтром до чистого состояния, применяя активированный уголь. После добавлечия к фильтрату абсолютного простого эфира (или уксусного эфира) продукт выкристаллизовывают. После выдерживания в течение некоторого времени его отсасывают, промывают простым эфиром и высушивают. Выход 2,3 г нитрата имидазолина, что соответствует 43,2 /о от теоретического, с т. пл. 135 С. В тонкослойной хроматограмме числа R< в приведенных ниже системах растворителеи равны числам Ку подлинного материала.
Система 1 — бензол: диоксан: этанол: концентрированная КН.,ОН=50:40: 5: 5.
Система 2 — уксусный эфир: изопропанол:
: концентрированная NH4OH =70: 50: 20.
399!29
25
Соединения формулы I
Выход, У, от теоретического т. ил., С
R, R3
2-Cl
2-СН, 2-CI
2-CI
2-CI
2-Cl
5-CI
5-Cl
3-CI
3-СНз
6-CI
3-С!
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
58,3
33,0
41,9
48,1
65,3
Н
Н
Н
Н
СН, С!.13
20,8
2-CI
4-СНз
СН
15,7
63,2
33,6
49,3
40,5
38,8
55,4
25,2
20.9
49,8
34,7
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
2-Cl
2-CI
2-СНз
2-CI
2-Cl
2-С Н, 2-Cl
2-CI
2-Cl
2-СНз
6-Cl
4-СН, 4-Cl
6-СН3
4-CI
6-С,Н, 4-СНз
6-Cl
6-СНз
4-CI цис-С! ци с-CI ци с-CI цис-CI ци с-CI транс-С! транс-Ci транс-CI транс-Cl транс-CI
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СН
СН
Н
Н
Н
Н
Н
СН, СНз
Н
Н
Н
Н
Н
23,8
30,0
51,5
42,4
33,2
60,6
23,0
50,1
6-CI
4-СНз
4-Br
Н
6-СзНз
Н
Н
5-ОСНз
Н
Н
6-С!
Н
Н
Н
2-CI
2-CI
2-Cl
4-С
2-С Н>
2-СРЗ
4-F
2-ОСНз
Система 3 — втор-бутанол: муравьиная кислота: вода =75: 15: 10.
Проявление (калиевойодистый платинат).
Носитель — силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк).
П р и ме р 2. 2- (N-Аллил-N-(2,6-дихлорфенил) -амино) -имидазолин- (2) . а) N-Лллил,-N - (2,6-дихлорфенил) - гуанидцн. 4,1 г N- (2,6-дихлорфенил) - гуанидина (0,02 моль) нагревают вместе с 2,5 л л аллилбромида и 1,5 г соды в 30 мл н-бутанола с обратным холодильником в течение 5 час. Г1о истечении этого времени реакция приблизительно закончена.
Затем .реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и вязкий остаток выкристаллизовывают простым эфиром. После отсасывания и промывания простым эфиром получают 5,3 г (соответствует 81,5% от теоретического) белый кристаллический гидробромид с т. пл.
200 — 202 С. Он является чистым по данным тонкослойной хроматографии.
Система — бензол: диоксан: этанол: концентрированная NH40H=50:40: 5: 5.
Силикагель Г (определение — калиевойодистый платинат). б) Нитрат 2- (N-аллил-N- (2,6-дихлорфенил)амино)-имидазолина-(2). 5,0 г гидробромида
N-аллил — N - (2,6 — дихлорфенил) - гуанидина (0,0154 моль) и 0,93 г этилендиамина, размешивая, нагревают в 7 мл амtiлового спирта с обратным холодильником в тс !синс 20 час.
Затем отфильтровывают и прозрачный раствор оставляют остывать в течение ночи. Осажденную кристаллическую кашицу отсасывают, промывают простым эфиром и сушат.
С целью выдс IcHHH пмидазолпнового основания растворяют белую кристаллическую соль в воде и в раствор добавляют 2 н. натроиый щелок.
Выделснпос основание отсасывают, промывают водой и сушат при 60 С.
Выход 1,1 г, что соответствует 26,5% от теоретического; т. пл. 130 С. Полученный обычным образом нитрат плавится при 137 — 138 С.
И здесь точка плавления смеси с подлинным нитратом 2- (Х-аллил-N (2,6-ëèêëорфенил)— а мино)-2-имидазолина (т. пл, 136 — 138 С) не понижена. В тонкослойной хроматограмме полученные по предлагаемому и другим способам, прооы являются идентичными и сове.шенно однородными.
Система — бензол: диоксгн: концен трнрованная NH Носитсль — силпкагель Г (готовые пластины фирмы Мерк). Опредслсние (калисвойоднстый платннат). В таблице приведены значения радикалов соединений, описанных в примерах 1 и 2, а также ttx физические свойства. 142 — 144 (нитрат) 111 — 113 (нитрат) 173,5 — 174 (нитрат) 95 — 96 (нитрат) 141 — 143 (нитрат) 144 — 145 (соль щавелевой кислоты) 199 — 120 (соль щавелевой кислоты) 116 — 117 114 — 105 102 †1 100 †1 116 †1 131 †1 110 †1 175 †1 (гидрохлорид) 79 — 80 81 171 †1 118 †1 91 — 92 73 — 75 399129 П р е д iver e T rt 3 о б р е T c II и 11 где Ri, R2, А Яз, Ri имеют указанныс выше знаозначаст группы — С=— М или 1. Способ получегвия производных Х-аллил2-ариламиноимидазолипов-(2) общей форму- С-б лы 5 Хн причем Y представляет собой ал10 Составитель Л, Пеняева Редактор Л. Новожилова Техред Л. Богданова Корректор В. 3(олудева Заказ 3314j13 Изд. № 1930 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Rr M б 1,1 Г Rü 8 CHR -Вч - C=Ñ, Н В где Ri, К., Ез могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода ил;1 фтора, хлора или брома или алкил-, или алкоксигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифторметил- или циангруппу, а R4 и К5 так>ке могут быть одинаковыми или — различными и означают атом водорода или хлора или метилгруппу; пли их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы Rr N — А 3 p gH y .В., с=с 5 кокси- или алкилтпогруппу с количеством атомо в углерода .до 4 илп сульфгидрил- или аминогруп пу, подвергают взаимодействию с этилендпамином илп его солью, с последующим выдслсвнем целевого продукта в свободном ви де плп в виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, птличагоигийся тем, что процесс,проводят в присутствии органического растворителя при температуре 50 — 150 С. 3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что этилендиамин пли сго соль применяют избытке.
