Патент ссср 402215

 

О и и с А н и е 4оеж изоьеетиния

Союз Советск

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента «¹

Заявлено 13.XI,1970 (№ 1494776/1?25405/23-4)

Приоритет 17.XI.1969, М P 1957722,1, ФРГ

М. Кл. С 07d 49/34

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 12.Х 1973. Бюллетень М 41

УДК, 547.781/785.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Ганс-Вольфганг Замтлебен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-АМИНОАЛКИЛАРИЛАМИ НОИМИДАЗОЛ И НОВ-2, Y

1Ч С

R2 NFi (снĄ— л

R х- 1

Къ В

К -4 Ы.

11 — С = — Ы

I (ск1„— А

1

Изобретение касается получения новых замещенных N-аминоалкилариламиноимидазолинов-2, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известном в химии пмидазолинов методе, охватываемый изобретением способ позволяет получить новые соединения, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению со свойствами аналогичных соединений подобного действия.

Описывается способ получения новых замещенных iV-аминоалкилариламиноимидазолинов-2 общей формулы 1 а также их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, где R>, К2, Кз могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, фтора, хлора или брома или алкил-, алкокси-, трифторметил- или циангруппу", R4 — радикал — (СН2) „— А, причем А означает диалкиламиновый радикал с числом ато2 мов углерода до 4 в алкпльных группах или означает морфолиновое, ппрролид|шовое или пипериднновое кольцо и и — числа 2 или 3, путем реакции обменного разложения соединения общей формулы II в которой Кь R, R, a также А и п имеют вышеуказанные значения и Y озпачает аминосульфгидрильную, алкоксн-, нли алкилтиогруппу с числом атомов углерода до 3 в алкильном радикале, или соединения общей формулы 111 где Кь R2, Ra, а также А и и имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции об30 менного разложения с этилендпамином или

4022 его солью с последующим выделением целево10 продукта ii свооодпом впдс или I) виде

СОЛ1 ИЗВСС1П»!с(!11 Пр>;С."»„МИ.

) CJlOI)H» ПРСВРс)ЩЕПИ>! В ОТДСЛШIЫХ С IУс1а>!Х

1> ОС!!ОВПОМ Зс(ВИС!!Т ОТ рСс(Кц11011110ii 0 10(.ООНО- 5

С Ги ПСХОАПЫХ СОС,1illli liilli li МОГ) 1 К0.1СОсlТЬС>1 в шпрОк!!х прс,) с>1сlх. (ОJlcc0001) сlзпо Il polio ди ь процесс В ирису-(севин Оргагн)чсского р(!Створ(!1с)!» при !смпсра!урс от 0" до 1смПС1)а 1) рЫ КППСПИ!1 рею! КЦИОППОН СМССИ. 10

i!0üûñ 1 -аминоа)!к!1ларила1!>!Иоимидазолипы-2 оощсп (рормулы 1 Обы шым ооразом

) 10гу1 Оы ь пер(- !)сдс1!ы В их (1)изио)!ОГически псрепосимыс l(iic 01но-а,!пи(ив»ûc соли. 11ри1 0g I 1 i>l i>l I l Дл !1 с 0 л с 0 0 P ci 3 0 13 3 I l I i » к и сл 0 т а м и» В - 15

Ji»I0 i C»> П «ПРИМСР, СОЛ»П 1», ОРОМ ИС 10ВО )OPOJ, !

Id», иодис(оводородпа», (p)ористоводородпа», ссрllа!1, (poc(I)op!i«l», азо 1 на», уксуснаЯ, IlpOIIH0 HO В сl 11 > M а СЛ Я l I а !! > l! а Л С Р И сl! 1 0 В с! Я, К ñl ll P 011 0 В а Я, щавелевая, малоновая, «нтарна», малеиновая, (1)умаро11а», молочная, виш)а», лимош!ая, ябло шая, Осизош1ая, салициловая, фталевая, кори шая, аскороиновая кислоты, 8-хлортеофиллин и т. п.

Аналогично получают и другие соединения

25 Общей формулы 1, так как да)шып пример лишь иллюстрирует изобретение, не ограничивая его.

1. Способ получения производных N-аминоалкилариламиноимидазолинов-2 общей форM) JiÛ 1

35 - 1 ь

)>1

Кэ Н.

Где; К)1 Rg u R мОГут Оыть ОдинакОВымп пли различными и означают атом водорода, 45 фтора, хлора или брома или алкил-, алкокси-, трифтормстил- или циангруппу;

К4 — радикал — (СН2) „— А, причем А означает диалкиламиногруппу с числом атомов углерода до 4 в алкильной группе или морфо50 линовос, пирроли;1иновое, или пиперидиновое кольцо и и — числа 2 и 3, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

i

С

RJ в (сн )„-A

60 где Ri, R2, Ra, а также А и п имеют вышеуказанные значения и 1 означает аминосульфгидрильну о, алкокси- или алкилтиогруппу с числом атомов углерода до 3 в алкильном

65 радикале, или соединение общей формулы III

11 р и м е р. 2- (11- (4-бромфснил) -N- (p-морфоЛИ) -с)МИПО)-ИМИдаЗОЛИН-2. а) Л-(n-Ьромфснил) - N - (2 - морфоли юэтил) -амин.

51,5 г (0,3 моль) и-броманилина вместе с

55,8 г (0,3 моль) iU-(2-хлорэтил)-морфолингидрохлорида и 48 г карбоната натрия II

200 мл н-бутанола 5 час нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и твердыи остаток обрабатывают разбавлс)шой соляной кислотои. После отсасывания осадка к фильтрату добавляют разбавленный натровый шслок и освобождают основание, которые поглощают простым эфиром. Раствор сушат над Мд501, оорабатывают углем и дихлорид освобождают эфирной соляной кислотой. 11ослс перекристаллизации из метанола получгпот N-(n-бромфснил) -N - 2 - морфолипоэтил) - амипдигидрохлорид с выходом 35,5 г, т. пл. 183 — 185 С. б) N- (n-Ьромфснпл) -N-(2-морфолиноэтил)— тиомочевипа.

10 г (0,04 моль) получсш)ого выше аминодигидрохлорида В смеси из 6 мл копцентрировашюй соляной кислоты и 30 мл 11 0 вместе с 5,95 г роданистого аммония в течение 6 час при размсшивании поддср>кивают при температуре 95 — 98 С (водяная баня). После охлаждения получают IU- (и-бромфснил) -N- (2морфолнпоэтил) -тиомочевину в виде вязкой массы с выходом 8,8 r. Гще слабозагрязненную тиомочсвину в сыром виде подвергают дальнейшей обработке. в) N- (n-Ьромфснил) -N- (2-морфолиноэтил)S-метилизотиоуропийгидройодпд.

8,8 г (Х- (n-бромфенил) -N- (2-морфолиноэтил) -тиомочсвину (0,025 моль) вместе с

3,6 мл метил йодида в 25 мл абсол)отного метанола 2 час нагревают с обратным холодилыгиком, Затем отсасывают в вакууме из15

4 быточный метилйодид, а также растворитель.

1!Олучают изо(иуронипгидройодид с выходом

12,5 г (колич.). г) 2- (N- (4-Бромфенил) -iU- (р-морфолиноэтил) -а чино) -имидазолин-2.

10,1 г (0,04 моль) полученного выше изотиуронийгидройодида с 3,9 мл этилендиамина в 30 мл н-бутанола 2 час при размешивании кипятят с обратным холодильником. 11осле стояния в течение ночи при комнатной температуре сгущают в вакууме досуха. Масл>1пистып остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Для отделения непрореагировавшего исходного материала, а также побочных продуктов при различных значениях рН (буферное действие посредством разбавленного натрового щелока) фракционирова)шо экстрагируют смесь простым эфиром и хлороформом. Из полученных 22 эфирных фракций последние две содер>кат 2-(N-(n-бромфенил)N- (2-морфолиноэтил) -амино) -2-имидазолин - 2 с выходом 1,0 г, т. пл. 84 — 86 C.

Предмет изобретен ия

402215

Составитель Л. Пеняева

Техред 3. Тараненко

Редактор Л, Ушакова

Корректор T. Хворова

Заказ 303)14 Изд, № 112 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R>, Кз, Кз, а также А и п имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции обменного разложения с этилендиамином или с его солью с последующим выделением целевого продукта в свооодном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обменного разложения проводят в присутствии органического растворителя при

1емпературе от 0 C до температуры кипения

10 реакционной смеси.