Способ получения d или l-изомеровy-лактама 6н,7н-1{ис-7- амино-3-аминометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

 

???? 432724

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

h и АГЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента! (51) М. Кл. С 07d 99/24

1 (22) Заявлено 15.09.71 (21) 1694725/23-4 (32) Г1риоритет 18.09.70 (31) 7033898 (33) Франция

Государстэение?й камитет

Саеета Министрое СССР пе делам изе5рете??ий н аткрытий

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень ¹ 22 (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Зймес (Франция) Иностранная фирма

«Русс ел ь-Укл аф С. А, » (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0 ИЛИ L-ИЗОМЕРОВ у-ЛАКТАМА 6H,7Н-?1ис-7-АМ И НО-3-АМ И Н ОМЕТ ИЛ-ЦЕФ-3-ЕМ4-КАРБОНО ВОЙ КИСЛОТЫ

Н Н

НМ г

?н О е)ьснм-à — Г

НООС HN

Изобретение относится к улучшенному способу получения D или 1-изомеров у-лактама

6Н, 7Н-иис-7-амино-3-аминометил — цеф - 3-ем4-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения D или 1-изомеров у-лактама 6Н,7Н-?1ис-7-амино-3-аминометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1 где R — водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, заключающийся в том, что треоизомер у-лактама 2-(а-карбоксиа-тритиламинометил) - 5-аминометил - 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации. Полученный при этом у-лактам 6Н,7Н-?1ис-7-тритиламино-3-аминометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты подвергают кислотному гидролизу. Полученную при этом смесь изомеров у-лактама 6Н,7Н-?1ис-7амино-3-аминометил-цеф-3-ем - 4 - карбоновой кислоты выделяют или при необходимости разделяют на D и 1-изомеры известными приемами.

Согласно изобретению с целью упрощения процесса предлагается проводить разделение смеси D н т -изомеров до стадии циклизации.

Проведение рассматриваемого процесса с одним изомером позволяет уменьшить объем

10 используемых растворителей и реактивов, используемых для проведения реакций, экстракции и перекристаллизации.

Предложенный способ получения D или

1.-изомеров у-лактама 6H,7Н-?1ис-7-амино-315 аминометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1 заключается в том, что смесь DL-изомеров у-лактама 2- (а-карбоксиа-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоновой кислоты об20 щей формулы II

30 где R имеет указанные значения, 432724 (Н С,), Н11

О подвергают ряздслсшпо известными rlprrer амн

Полученный при этом D или L-изомер у-лактяма 2-(ос-карбокси - а - тритиламинометил)5-аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиязин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации и получают соответственно D илп I -пзомср у-лактама 6Н,7Н-quc-7-тритиламинометпл-цеф3-ем-4-карбоновой кислоты общей фор муl1ht III гдс R имеет указанные значения, D или

L-изомср соединения ПI подвергают кислотному гпдролизу. Продукты выделяют изьсстным способо"„.

Особенно предпочтителен рассматриваемый способ в случае, когда получают соединение 1, где R — атом водорода.

Расщепление смеси DI èçîìåðîâ II проводят обычно с помощью 1-спартеиня. Для этого соединение II обрабатывают 1-спартеином в среде смеси воды и метанола. Из полученной при этом соли спартеина D-q -лактама

2- (cc-кярбокси-о.-тритиляминометпл) - 5 - аминометпл-2,3-дпгпдро-1,3-тиазип — 4-карбоновой кислоты подкислснием выделяют D-y-лактам

2- (R-карбокси-а-тритпламинометпл) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоповой кислоты.

Для очистки последнего из пего вновь образуют соль с 1-спартеином, которую перскристаллизовывают, например, из смеси воды и и метанола, а затем подкксляют.

Соль спартеина 1-изомера находится в маточных растворах, полученных после перекристаллизации соли D-пзомера. Подкисление этих маточных растворов приводит к получению 1-у-лактама 2-(o.-карбокси-о.-тритиламипомстил) - 5 - аминомстил-2,3-дигидро-1,3тиазип-4-;<арбоновой кислоты. Этот изомер для очистки обрабатывают эфедрином и полученпyro соль эфедрина перекристаллизовывают из подходящего растворителя или смеси растворителей, например смеси метанола и хлористого метилена, а затем подкислением выделяют чистый 1 -изомср.

1-Спартсин, используемый для разделения смеси, выделяют нз маточных растворов после выделения D и 1-изомеров путем подщелачивания и последующего удаления растворителя перегонкой в вакууме.

Циклизацию полученного D или I -изомера обычно ведут в смеси растворителей, состоящей из нптрометана, пиридина и хлористого метилена, в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Стадшо гидролпзя со, зинс ия 111 обычно проводят обработкой гя" юбряз ым х.roðèстым водородом в среде пптрометана.

Пример. 1>-Лактам 1 (пли D) -бН,7Н-иис7-амппо-3-амицометил-цеф-3-eir - 4 - карбоновой кислоты.

Ji. Разделение смеси 1>1 -изомеров у-лактама 2- (c.-êaðáoêcè-а-тритпламипомстил) — 5ам инометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин — 4 - карбоновой кислоты (изомер трсо) .

1. Получение изомера D. К раствору 3,75 r

1-спартеина в 25 см метанола прибавляют

«pп перемешивании 5 г Р1 у-лактама 2-(о.— карбокси-х-тритиламинометил) — 5 — аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты (изомер трео), прибавляют 25 см воды, прекращают перемешивать, прибавляют несколько затравок для кристаллизации соли спартеина D-y-лактама 2- (я-карбокси-а-тритиламинометил) -5-аминометил - 2,3 - дигидро1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты (изомер трсо), оставляют в покое на один час при

20"С, отделяют осадок соли спартсина фильтрацией под разрежением, промывают его и сушат. Маточные растворы кристаллизации сохраняются (маточпые растворы а) . Полу.снные 3,67 г осадка растворяют в 20 обье а: метанола, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристаллизоваться, фильтруют под разрежением, промывают метанолом, а з r reм эфиром, сушат и получают 2,15 г

D-у-ляктама 2- (о.-карбокси-а-тритиламинометпл) -5-аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиязин-4кярбоповой кислоты (изомер трсо) в сыром ьпдс гя гоо = + 50. (c=0 6% метанол со дср>кащпй 1% триэтиламина). Маточные растворы кристаллизации сохраняются (маточные

p:;rcrворы b).

Л щетка. Работают с 15 г сырого изомера

D, полученными в нескольких опытах разделения, вводя их в раствор 11,25 г 1-спартеина в 100 cir метанола, нагревают при 40 С для растворения, охлаждают до 20 С, прибавляют 10 > см дистиллированной воды, дают выкристаллизоваться> осадок выделяют фильтрацией под разре>кением, промывают его смесью; станол — вода (1: 1), а затем эфиром.

Растворяют его в 250 смз метанола, фильтруюг, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристя,.лизоваться, отделяют фильтрацией образовавшийся осадок, промывают его метаноло ., эфиром, сушат и получают 12,1 г

D-q.— лактама 2- (сс-карбокси-о.-тритиламинометил) -5-яминометил - 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4кярбо, .вой кислоты (изомер трео), (я)го

=- + 63,5 (с=0,5%, метанол, содержащий

1,, трпэтиламина).

Э-о соединение в литературе не описано.

То жс относится к соли 1-спартеипа D-улактамя 2- (и-карбокси-а-тритиламинометил)5-аминометил-2,3-дигидро-1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты.

2. Получение изомера L. Маточные растворы после кристаллизации 1-спартеиновой со432724

/

60 ли изомсрл 1) (маточные растворы êåíèåì, промывают его метанолом, эфиром, сушат и получают 1,6 г сырого 1-у-лактама 2-(!х-кapбокси-G. -тритиламинометил) - 5 - ампнометил2.3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты (изомер трео), (n) D = — 48 (с=0,5%, метанол, содержащи)! 1% триэтилл))ппа). Маточные растворы кристаллизации сохраняются (маточные растворы с).

Очистка. Работают с 13,2 г сырого изомера 1, )юлучсннымп в различных опытах разделения, вводя их в раствор 6,6 г 1-эфедрина в 82 см метанола. В полученный раствор медленно вводят 164 смз этилового эфира, дают выкристаллизоваться, отделяют фильтрацией под разрежением образовавшийся осадок, промывают эфиром, сушат. Полученные

12,5 r сырой соли эфедрина растворяют в

400 см смеси метанола и хлористого метилена (1: 1), фильтруют, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристаллизоваться, отделяют фильтрлцией под разрежением образовавшийся осадок, промывают метанолом, эфиром, сушат его и получают 8,43 г о.— у-лактама

2-(а-карбокси-сс-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин - 4 - карбоцовой кислоты (изомер трео), (а) О = — — 63 (с=0,57%, метанол, содержащий % трпэтиламина) .

Это соединение в литературе не описано.

То же самое относится к 1-эфедриповой соли 1 -у-лактамл 2-(cc-клрбокси-и-трптпл vr»ffoметил) - 5 -;-Df ffflo . тил - 2,3-gf fff ff Epo- 1,3- г))азин-4-карбоновой кислоты.

Регенерация 1-спар)сина. Маточные растворы b и с сосдпня)от, подщелачпвают 2 и. едким патром, экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор промывают водой, сушат, растворитель удаляют перегонкой под уменьшенным давлением и 1-спартеин регенерируют практически с количественным выходом.

Б. 1 -у-лактам 6Н,7Н-цис-7-тритиламино-3аминометил-цеф-3-см-4-карбоновой кислоты.

В 20 см пиридина вводят 2 г 1-у-лактама

2- (а-карбокси-o. -тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин — 4 - карбоновой кислоты (изомср трео), прибавляют 1,5 г дициклогсксплклрбодиимида, 40 смз хлористого метилсна, 40 с.Р нитрометана, оставляют стоять при 20 C в атмосфере азота и в темноте в течение 18 час. Удаляют фильтрацией дициклогексилмочсвину, концентрируют фильтрат досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют эфир, отделяют фильтрацией под разрежением образовавшийся осадок, поглощают его хлористым метилепом.

Прибавляют активный уголь к полученному раствору, псрсмсшивают, удаляют фильтрацией активный уголь, выпаривают досуха фильтрат перегонкой под разреженным давлением, очищают остаток хроматографически на силпкагеле, элоируя смесью хлороформа, этило5

50! Ого 3())EIP!f УксУсной кисл!) Гь! !! - f

Это соединение в литературе нс !писано.

Лналогпчным способом. но исходя из D-улактама 2- (o. -карбокси-R-трптпл ам ином етпл)5-аминометпл-2,3-днгидро-!,3-тпазин - 4 - карбоновой кислоты, получают D- -ллктам 6Н,7Нцис-7-тритпламино-3-ампно. стпл-цсф - 3-см-4карбоновой кислоты, (а) =121 (c =0.5%, хлороформ) .

Это соединение в литературе не описано.

В. L-у-Лактам 6Н,7Н-цис-7-ампно-З-ампнометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

В 8 см нптрометана растгоряют 1 г а-;— лактама 6Н,7Н-!1ис-7-трптилампно-3-ампномстил-цеф-3-см-4-карбоновой к))слоты. полученный раствор охлаждают до —,,10 С, барботпруют в нем газообразную хлорпстоводородную кислоту в течение 20 м:ш, мдлля)от 1 см нитрометана перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют 30 см эфира. Фильтрацией под разрежением отделяют образовавшийся осадок, промывают сго эфиром. поглощают его этанолом, прпб iD ÿloò легкий избыток триэтилампна, дают выкристаллизоваться. фильтрацией под р",çðåæåíèåì отделяют образовавшийся осадок, промывают этанолом, эфиром, сушат и подуя" loT 400 мг 1.-улактама 6Н,7Н-пис-7-ам)ьно-3-лмпномсетил-цсф

3-см-4-карбоновой кислоты, (а)- „" = +19- (с = 0,5 О„), вода) .

Пробу этого продукта о ппцают растворением в нормальном водно растворе соляной кислоты, обрлооткой активным углем и прибавкой трпэтпл"-, пн; (выход после очистки

80%), () ;. = +205 (с=0.5%. вода.

Таким же образом, но исходя пз D-y-лактлма 61-1.7Н-ппс-7-трптилам))по-З-ампнометилцеф-3-ем-4-клрбоновой кислоты, получают

D-у-ллктам 6Н,7Н-пис-7-ампно-З-аминометилцсф-3-см-4-клрбоновой кислоты.

H p e . I i! o ò и з о б р с т е н и я

Способ получения 0 плп 1 -пзомсров у-лактамл 6Н.7Н-!!ис-7-ампно-3-лминометпл-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты общей формулы где R — атом водорода, незамсщснный плп замещенный алкил или арил, 432724

Сосгавитель С. Полякова

Техрсд Л. Акимова

Редактор Е. Хорина

Корректор Н. Учакина

Заказ 2923, !3 Изд. № !779 Гараж 506 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2! l l . Л !О