Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

 

Й «вг< ю, .,a Pt

/- и ел ", о i гrii |vi D7 à

О П

ИЗОЬРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

СоциалистичеСких

Респубттик (11) 449488

I (61) Зависимый от патента1

1494601/ (22) Заявлено 26.11 .7o(21) /1766771/23 4

28.11.69; " «f7731/69; (32) Приоритет 20.04.70 (31) 5877/70 (33 ) Швейцария

Опубликовано 05.11.74 Бюллетень № 41 (51) М. Кл.

С 07 с1 99/2:!

Государственный иомнтет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 18.07.75

Иностранцы

Ханс Бикель, Рольф Боссхардт и Иоханнес Мюллер (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-AM И НОЦЕФАЛОС ПОРА НОВОЙ КИСЛОТЪ|

Основанный на известной реакции получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты, предлагаемый способ ».— лучения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты обшей формулы

_#_=С вЂ” С- СΠ— 3H б

И1 82

Н вЂ” 8-И

И чтоК иК,;

К,— замещенный на низший алкин»л»

3 низшую алкилтиогруппу r етероциклический остаток ароматического характера, кон ори>й

20 связан с атомом серы через атом углер л и содержит два атома азота и не л e»ee. одного гетероатома, выбранного из rpy»i»,i, включающей азот, кислород или серу, акл чается в том, что соединение об».ей ф > —

25 мулы

Изобретение относится к способу полу- чения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти приме»ение в медицине. где и 1, — водород, низший анкил, »езал1ещенные или эамеше»ные моно- или бициклический арил»sm арил-низший алкил, ноно- или бициклический гетероциклил или

iетероциклил — низший алкил или 1н, и 1, 1 2 вместе означают незамешенный или заме енный двухвалентный остаток углеводов рода обшей формулы = С ! где hë и имеют те we з»аче»ия, (53) УДК 547.869.1.с17 (088.8) 449488

) Радикалы К и 12 предпочтительно

Б ът обозначают водород, С -С6- алкилиден

2 " или бензилиден, замешенный на галоид, Ф Ж I 1.р,П. Ц Я 5 низший алкил, низшую алкокси- или нитро»

Дтт

О П2 группу. R может представлять собой

2

СОО)Ц водород, à R — низший алкил, фенил, низв которой К имеет вышеуказанное зна ший фенилалкил или остаток 5-6-членного гетероцикла, который может быть замечение, обрабатывают ацилируюшим агентом, lo шен, как указано вйше. например галоидангидридом кислоты, содер-- . Иэ замешенных одйовалентных гетерожашим ацил обшей формулы циклических остатков можно назвать

1

Щ= - Ро остатки 5-6-членных гетероциклов, содер- . жаших до трех гетероатомов, преимушеств

15 венно моноциклические 5-6-членные гетероI

1 циклические остатки ароматического харак. тера с одним атомом серы, кислорода или где и Р— как — KaK указано выше, с азота, такие, как тиенил, фурил пиридил последуюшим выделением продукта или об аилиора З боткой его альдегидом или кетоном, например альдегидом или кетоном алифатичео тероц клич

° остатки могут быть замешены На одну ma

I такого, как ацетат аммония. . несколько одинаковых или разных функцио-

В качестве ацилируюшего areBTa HaahBbix групп, таких, как гидроксильная, 25, применять галоидангидриды кислот, нап и низшая алкокси- или алкилмеркаптогруппа, Мер хлорангидрид кислоты, смешанные свободная или этерифицированная в сложангидриды, например сложный моноэфир ный эфир карбоксильная группа, аминогруппа ; угольной кислоты или кислоты на. имер цианогруппа или карбонильная группа, галопивалиновую, трихлоруксусную, а присут» ид, трифторметил, низший алкил, ствин конденсируюшего агента такого Полученные соединения выделяют в как карбодиимид, например дициклогексил чистом виде или в виде соли, например карбодиимид. . в виде соли шелочных или шелочноземельИз альдегидов и кетонов могут быть ных металлов, таких, как натрий, калий, 35 использованы альдегиды и кетоны алифа» аммоний, кальций, или в виде соли с оргатического ряда, например формальдегид, ническим основаниями, такими как три ацетальдегид, ацетон, л етилэтилкетон, . mrraMèí, И -этюшиперидин, дибенэилэтилен» этилбутплкетон, циклопентанон, циклогек- . иаь инэ прокаинв диизопропидаминэ этаноламин, санон, циклогептанон альдегиды и кетоны ., Когда К имеет основной характер, могут ", аралифатического или ароматического ха ак. р атического хаРак. образовываться внутренние соли. тера максимум с двумя кольцами, которые могут быть замешены, например бенз П Р и м е Р 1. К РаствоРУ 0,94 г дегид и хлорбензальдегид и ннтробензаль сухой цианУксУсной кислоты в 10 мл дегид, коричный, салициловый, анисовый . тетрагидрофурана, охлажденномУ прн хоРо-, альдегид, ванилин, ацетофенон, бензофенон, шем перемешивании до -50 С, в токе

l п-оксиацетофенон. азота прибавляют 1 5 мл триэтиламина и

1,2 мл трихлорацетилхлорида, перемешива-

Из катализаторов реакции обмена с ют 15 мин при -50 С, при этой темпера- карбонильныл и соединениями можно наз-, тУРе пРибавлЯют пРедваРительно охлажден-;

50, вать ацетаты аммония или аминов, напри»,, ный РаствоР 1,5 r 7-амино-3-(2-метилмер ацетаты амиламина, пиперидина, три, 1, 3,4-тиадиазол-5-илтио)-л.етилцеф-З-ем- этила лимония и Qgw ex -3. 4-карбоновой кислоты и 2,5 мл триэтил.- 1 амина в 25 мл абсолютного метиленхлорнда о

Кролле того, в качестве катализатора

55 перемешивают 15 мин при -50 С и ЗО мин могут быть использованы соединения, при - 20 С под азотом и взбалтывают которые одновременно содержат кислые и . Реакционный раствор с 20 мл 10%-ного основные группы, например и-аминофенол. водного раствора дигидрофосфата калия.

Водную фазу экстрагируют 50 мл этилацетата, органическую фазу промывают

2 х 5О мл 1 М фосфатногот буфера с рН

5. Объединеннйе водные фазы наслаивают

150 мл этилацетата, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,5, отде- . ляют нижнюю фазу, насышают ее поварен- ной солью и экстрагируют последовательно

100 и 50 мл этилацетата. Органические фазы промывают 2 х 5 мл насышенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия, фильтруют через колонну (d 20 мм) с 8 г силикагеля и упаривают..:

Остаток растирают с небольшим количест

,. I вом этилацетата, фильтруют на путче, ъ добавляют к осадку Cl -этилгексаноат нат- .

1 рия и выделяют кристаллы натриевой соли,-, 7-цианацетиламино-3- (2-метил-1, 3, 4тиадиазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем 4карбоновой кислоты.

Для синтеза исходной 7-амин<>-3-(2метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в раст-! воре 6,42 r натриевой соли 7-(9-5лминоадипоиламино)-цефалоспорановой кислоты в 112 мл фосфатного буфера с рН 6,4 суспендируют 2,4 г 2-метил-1,3, 4 -тиадиазолин-5-тиона, при интенсивном перемешивании прибавляют 2 н.раствор карбоната натрия до рН 6,6 и и атмосфе- ре азота нагревают 6 час до 60 С. Охлажо дают, фильтруют через стеклянную фритту. (4, при хорошем перемешивании прибавляют к фильтрату 1,25л ацетона и выдерживают несколько часов при -15 С. о

Отфильтровывают осадок на нутче, промы- вают его ацетоном и получают 7- (О -5аминоадипоиламино)-3-(2-метил-1, 3,4тиадиа зол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-кар-

\ боновую кислоту, не имеющую четкой тем-, пературы плавления. При 185оС она становится бурой, при w250оС спекается и при 2 70оС разлагается, l

А налогично получают производные 7° а мин оцефалос лоран овой кислоты, переч исленные в таблице.

0,22 (цепорин, 0,28).

1

6,21 r полученной и хорошо высушенной кислоты .суспендируют в 366 мл абсолютного метиленхлорида, прибавляют 4,86 мл абсолютного пиридина и 11,2 м

: триметилхлорсилана, перемешивают 2 час при 30оС в атмосфере азота, прибавляют

12,2 мл пиридина, охлаждают до -20оС р:. и порциями прибавляют 100 мл 8Тного раствора пентахлорида фосфора в метиленхлориде, поддерживая температуру не выше -10 С. Перемешивают мутный расто

;вор 40 мин при -12 С, охлаждают до

15 ) -20 С, прибавляют. 146 мл абсолютного .*. метанола, наблюдая повышение темперао туры до -10 С, выдерживают 30 мин при этой температуре и 30 мин при

"25 С.

20. Для гидролиза прибавляют 10,25 мл ,. 50%ной водной муравьиной кислоты, прибавлением триэтиламина (11 мл) доводят рН до 2,0,перемешивают 45 мин при комнатной температуре, наблюдая образо- .

М, вание осадка, прибавляют триэтиламин до

} рН 4,0 и выдерживают реакционную смесь. 2 час в ледяной бане. Отфильтровывают осадок на нутче, промывают его последовательно небольшим количеством воды

1 метанолом и эфиром и получают 7-амино- i

3-{ 2-метил-1,3,4-тиадиазол 5-нлтио )-Me-, ! тилцеф-3-ем4-карбоновую кислоту, не

Имеюшую четкой температу,. ы плавления.

При 180оС она окрашивае я в бурый ивет и при rv 220оС разлагается

Ц 035; g 018

101А Ъ2А

1 (цепорнн, 0,09), 40

448468

268 11150 " 0,54

+22+1

° (с=0,99) 274 14750 (О 99) 0,62

-3+1 (с=0,99

274 13500 — 0,45 (c=0,95)

268 10500 . 0,38 (с=0,90)

270

0,31

0,21 0 68

267 9900 — 0,45 (с= 1,00) 7-Цианацетиламин ь-3-(1-метилтетразол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота 268

7-(4 -Фемид-Я -циам=.. адетиламино)»3-(1-метил-тетраз ол-5-илтио )-ме-тил цеф-З-ем-4-карбо-. новая кислота

0,44 0,33

7-Цианацетиламино-3— (1»метилтетразол-5-илтио)-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота

7-Бианацетиламино-3— (З-метил-1, 2, 4-тиадиазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота

7-Цианацетиламино-3†(2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-илтио)-метилце о 3-ем-4-карбоновая кислота

7-Цианацетиламино-3— (2-метил-1, 3, 4-окса-циазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем-4-карбо новая кислота

7-Цианацетиламино 3— (1, 3, 4-тиадиазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем -4-карбоновая кислота

7-Цианацетиламино-3— (З-метил-1, 2, 4-триазол-5-илтио)-метилцеф-3-ея-4-карбоновая киолота

13150 . 0,47 (c=1,О4) 1 1150 0,54

: (с=О, 99) 0,28 0,19 0,76

0,.47 О, 37 О, 84

0,40 О, 30 0,78

0,27 О, 18 0,65

0,31 О, 10 0,57

0,28 О, 19 0,76

449488

10 (Продолжение таблицы

7-(С(Фенил "К3—

-цианацечлйа»нино)-3- (2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5цлтио )метилцеф-3-ем-4.».карбоновая кислота ф

0,49 0,25

7- (С(-Тиенил-(2)— Я -цианацетиламинф

- 3- (1-метилтетразол-S-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота

0,42 0,30

7-(д -ф -Хлорфенилg — цианацетиламино)-3-(1-метилтетразол ; -5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоювая кислота

0,47 0,40

7-(Я -Цианпропионил;,амино) -3-(2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-илтио ), -метилцеф-3-ем-4-кар, боновая кислота

0,38 0,15 м для 7-бромацетилцефалоопорановой кислоты R в указанных системах 0,41 и

0,36 соответственно.

СН -5-8

С00Н

Пример 2. 1,0 г 7-цианацетиламино-3-(1-метилтетразол-5«илтио)-метил1 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 220 мг безводного ацетата аммония растворяют в смеси 20 мл ацетона и 14 мл диметилформамида, выдерживают 20 час при 22 С в темноте, упаривают в высоком вакууме до густоты сиропа, растворяют остаток в

30 мл 10", ного фосфатного буфера (рН

6,3) и экстрагируют последовательно 100

1 и 50 мл уксусного эфира. Затем экстракты экстрагируют 2 х 20 мл буфера, объединенные водные фазы наслаивают 150 мл уксусного эфира, подкисляют 2 н.соляной кислотой до рН 2,4, насышают водную фазу поваренной солью и экстрагируют

2 х 60 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают 2 х 10 мл поварен- . ной соли, сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме досуха. Хроматографиколичестве силикагеля, элюируя смесями хлороформ — ацетон (9ф: 2 и 95: 5)

L.

З5 и выделяют 7-»4 -циано- g диметилакриламино )-3- (1-метилтетразол-5-илтио)метилце@-3- ьФ-4-,» арфоновую кислоту, которую кристаллизуют из смеси метанолэфир. Т.пл,170 С (разл.); g<, 0,34; ) g 0,55, A g 0,23 (этилацетат-ледяная уксусная кислота, 9:1 ). Водорастворимую натриевую соль можно получить в кристаллическом чистом виде с помошью

45.

4 -атнлгексаноата натрия после перекристаллизации из смеси метанол-ацетон, Предмет изобретения

1. Способ получения производных 750 аминоцефалоспорановой кислоты обшей формулы и 449488 где R и Ц вЂ” водород, низший алкил, незамешенные или замешенные моно- или бициклический арил или арил-низший алкил, моно- или бициклический гетероциклил или етероциклил- низший алкил или R и Ц вместе означают незамешенный или замешенный двухвалентный остаток углеводорода обшей формулы ! ,б 1 2

I l где К и 1 имеют те же значения, что К и

К, — зал ешенный на низший алкил или низшую алкилтиог руппу гетероциклический остаток арол1атического характера, который связан с атомом серы через атом углерода и содержит два атома азота и не менее одного гетероатома, выбранног о из группы, включагошей азот, кислород или серу, о т л и ч а ю ш и и с я тел1, что соединение обшей формулы

С00Н т де К,. ил еет значение, указагнюе выше, обрабатывают ацилируюшим агентом, например галоидангидридом кислоты, который содержит ацил обшей формульг

N=C — С вЂ” СО— б 2 где Я и Ц вЂ” как указано выше, и полученный продукт или выделяют, или, если К и - водород, обрабатывают гц альдегидом или кетоном, например альдегидом или кетоном алифатического или ароматического характера, преимущественно в присутствии катализатора, например ацетата амлгония.

15 Приоритет по признакам:

28.11.69 при и К вЂ” водород„ низший алкил, незавешенные или замешенные моно или бициклический арил

1 или арил- низший алкил, монь- или бициклический гетероциклил или гетероциклил — низший алкил или и вместе означают незамешенный или замешенный двухвалентпый остаток углеводорода;, — зал ешенный на низший алкил

i åòåðîöéêëè÷åñêèé остаток ароматического характера, который связан с атол ом серы через атом углерода и содержит два атома азота и не менее одного гетероатома, вы—

ЗО бранного из группы, включаюшей азоч, кислород или серу, 20.04.70 при К вЂ” замешенный на низ3 шую алкилтиогруппу гетероциклический остаток ароматического характера, который связан с атомом серы через атол углерода и содержит два атома азота и пе л1ене одного гетероатолta, выбранного из группы, включаюшей азот, кислород или серу.