Способ очистки производных 1,4-бензодиазепин-2-она

 

О П ММ -"А--Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (1 1 4564I0

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ НТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 19.02.69 (21) 1305699/23-4 (32) Приоритет 21.02.68 (31) 11300/68 (33) Япония

Опубликовано 05.01.75. Бюллетень № 1

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.8.07(088.8) Дата опубликования описания 10.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сигео Инаба, Тосиюки Хирокаси, Такахиро Ицуми и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ОЧИСТКИ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-Б Е Н 3 ОД И АЗ Е П И H-2-0 НА с„н, 1 1 - (=

СН2

N — С !

R 0

Изобретение относится к способу очистки производных 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы где R — метил, этил, изопро пил, пропил, циклопропилметил, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ очистки метилпроизводного 1,4-бензодиазепин-2-она путем растворения сырца в разбавленной соляной кислоте, фильтрования, обработки фильтрата азотной или серной кислотой. добавления основания, нагревания до 60 — 70 С, последующего охлаждения до комнат.;ой температурьз и выделения очищенного производного 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 130 — 131 C. По этому способу трудно полностью удалить примеси из целевого продукта, а также необходимо проводить стадию обработки фпльтрата азотной чли серной кислотой.

С целью упрощения спосооа и повышения чистоты продукта по предлагаемому способу исходный продукт растворяют в разбавленной соляной кислоте, к полученному раствору

5 добавляют основание, образующийся осадок примесей удаляют фильтрованием, затем повторно добавляют основание к фильтрату и, наконец, отделяют выпавший в осадок очищенный целевой продукт, например, если R—

lO метил, с т. пл. 132 — 134 С (по лит. данным т. пл. 131,5 — 134,5 C).

Для растворения сырого бензодиазепинонового производного используют водный раствор соляной кислоты концентрации 1 н. или

15 более, предпочтительно 2 — 6 н. Бензодиазепиноновое производное трудно растворяется в соляной кислоте концентрации менее 1 н.

Применение соляной кислоты высокой концентрации нежелательно из-за возможного

20 гидролиза производного бензодиазепинона.

Соляную кислоту берут в количестве 2,5 моль илп более хлористого водорода на 1 моль производного бензодигзепицона. Производное бензодиазепинона растворяют при комнатной

25 температуре при перемешивании.

Добавление основания к водному солянокислому раствору осаждает примеси. B качестве основания можно использовать, например, гидроокись натрия или калия, карбонат

456410 натрия или калия, гидроокись бария, аммиак, но предпо-ггительны гидроокиси натрия и калия. Ьти основания применяют в виде водных растворов. Концентрация их в воде не критична, но лучше применять 2 н. или более концентрированные растворы.

Процесс целесообразно проводить при температуре от 0 до 20"С с перемешиванием при добавлении основания. 11оследнее прекращают добавлять в тот момент, когда начинают выпадать кристаллы производного бензодиазепинона. Количество основания для осаждения кристаллов из водного раствора зависит от состава производного бензодиазепипона. Например, 1-метил-5-фенил-7-хлор1,3-дигидро-2г1-1,4-бензодиазепин-2 - он начинает выпадать в осадок, когда количество хлористого водорода достигает приблизительно 1,2-эквимолекулярного количества хлористого водорода по отношению к производному бензодиазепинона. При добавлении осования к раствору в таком количестве, чтосодержание хлористого водорода в рас.воре было 1,2 — 8,0 моль, предпочтительно

1,3 — 2,0 моль ца 1 моль производного бензодиазепинона, примеси в основном полностью отделяются от раствора. В случае очистки 1циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-1,3 — дигидро-2Н -1,4 - бензодиазепин - 2-она основание приливают в таком количестве, чтобы содержание хлористого водорода в растворе стало — 5 моль на 1 моль производного бензодиазепинона.

Выпавшие примеси можно удалить фильтрованием, предпочтительно после обработки таким адсорбентом, как активированный уголь, целит и т. п.

Очищенное производное бензодиазепинона выделяют при почти полной нейтрализации фильтрата основанием, предпочтительно аммиаком, экстракцией смеси подходящим растворителем и удалением последнего. Основание лучше добавлять при перемешивании и температуре от 0 до 20 С. Подходящими растворителями являются метилендихлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, толуол и т. п. Очищенное и обесцвеченное производное бензодиазепинон а можно выделить в виде кристаллов фильтрованием, Пример 1. 5,0 г (0,01765 моль) желтого сырого l-метил-5-фенил-7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин - 2- она (т. пл..130—

132 С), полученного обработкой 1-метил-2аминометил-3 - фенил - 5 - хлориндолсульфата хромовым ангидридом в уксусной кислоте, растворяют в 50,0 мл 2 н. соляной кислоты (f: 0,935) при комнатной температуре. К охлажденному льдом раствору прикапывают

33,5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия (1 : 1,000) с температурой ниже 20 С, непрерывно охлаждают льдом и перемешивают.

При этом выпадает красновато-оранжевый осадок. После дополнительного перемешивания смеси в течение 10 мин к ней добавляют

0,25 г активированного древесного угля, сно5

55 бз

65 ва перемешивают и фильтруют. Фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака при охлаждении льдом и перемешивании. Iloсле перемешивания в течение !0 мин образовавшиися белый осадок экстрагируют четыреххлористым углеродом. Экстракт сушат сульфатом натрия, обрабатывают 0,25 г активированного угля, фильтруют и остаток промывают 5 мл четыреххлористого углерода. Фильтрат и промывные воды объединяют, растворитель удаляют в вакууме и выпавший кристаллический осадок обрабатывают 10 мл изопропилового спирта. После охлаждения льдом выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из 20 мл изопропилового спирта. При этом получают

4,30 г очищенного l-метил-5-фенил-7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в виде бесцветных призм, т. пл. 132 — 134 С.

Анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагель Kieselgel gF 254; этилацетат — хлороформ (10: 7), ультрафиолетовое детектирование) показал одно пятно К1 0,52 и

Rf 0,73 (желтое, 2-метиламино-5-хлорбензофенон); другие пятна, наблюдаемые для сырого продукта, исчезли.

Пример 2. К раствору 2 г (0,00702 моль) желтого сырца l-метил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (т. пл. 130—

133 С) в 6 мл 3 н. соляной кислоты при охлаждении льдом прикапывают 7,25 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия (f

: 1,033) . При этом выпадает тонкий желтовато-оранжевый осадок. После перемешивания смеси в течение 10 мин в нее вносят 0,1 г активированного угля, перемешивают, фильтруют и остаток промывают небольшим количеством воды. Фильтрат и промывные воды объединяют. Смесь при охлаждении подщелачивают водным раствором аммиака до рН

9 — 10. Выпавший осадок дважды (по 10 мл) экстрагируют четыреххлористым углеродом и экстракт дважды (по 10 мл) промывают водой, сушат сульфатом натрия, обрабатывают

0,1 г активированного угля и фильтруют.

Фильтрат и промывные воды объединяют, растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 5 мл изопропилового спирта. После охлаждения выпавшие кристаллы собирают на фильтре, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат. Получают 1,7 г очищенного 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в виде бесцветных призм, т. пл. 132,5 — 134 С.

П р имер 3. 30 г светло-желтого сырца 1метил-5-фенил-7-хлор-1,3- дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-она (т. пл. 128 — 132 С), полученного обработкой 1-метил-2-аминометил3-фенил-5-хлориндолсульфата в уксусной кислоте хромовым ангидридом, растворяют в

300 г соляной кислоты концентрации

7,06 вес. / при комнатной температуре. К образовавшемуся раствору при охлаждении и перемешивании прикапывают при температу456410

5 ре ниже 20 С 228 г водного раствора гидроокиси натрия концентрации l,41 вес. %. .11рп этом выпадает красновато-оранжевыи осадок.

11осле дополнительного перемешивания смеси в течение 10 мин к ней добавляют 1,5 г активированного угля, смесь 1рильтруют и осадок промывают приблизительно 20 мл воды. Затем фильтрат и промывные воды ооъединяют и к ним добавляют 300 г четыреххлористого углерода. 11ри охлаждении и перемешивании смесь по каплям под;целачивают водным раствором аммиака, затем перемешивают примерно при 20"С в течение — 10 мин, отделяют жидкий слои четыреххлористого углерода, а водныи — экстрагируют 210 г четыреххлористого углерода. Экстракты четыреххлористого углерода объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 1,5 r активированного угля, фильтруют и промывают 50 r четыреххлористого углерода. Фильтрат и промывные воды объединяют и четыреххлористый углерод удаляют в вакууме. Твердый остаток растворяют в 70 г изопропилового спирта и выкристаллизовывают из него при охлаждении и перемешивании. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 8 г изопропилового спирта и перекристаллизовывают из 100 г этого спирта. IlOJI)÷àþò 24,5 г очищенного 1-метил-5-фенил-7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в виде бесцветных призм, т. пл. 132 — 134 С.

П р и м ер 4. 2-(Х-метилтолуолсульфонилацетамидо) -5-хлорбензофенон смешивают в растворе этанола с аммиаком и образовавшийся сырец l-метил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она перекристаллизовывают из этилового спирта для получения желтого кристаллического продукта с т. пл. 131 †1 С. Раствор 6 г полученного продукта в 150 мл четыреххлористого углерода трижды (по 50 мл) экстрагируют 3,33 н. соляной кислотой. Солянокислые экстракты объединяют и частично нейтрализуют добавлением по каплям 65 мл 5,14 н. водного раствора гидроокиси натрия. При этом выпадает тонкий желтый осадок. Смесь обрабатывают

0,3 г активированного угля, перемешивают, фильтруют и ItpOMbIBBIoT водой.

Фильтрат и промывные воды объединяют, подщелачивают при охлаждении водным раствором аммиака и экстрагируют четыреххлористым углеродом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют после обработки 0 3 г активированного угля и промывают четыреххлористым углеродом.

Затем фильтрат и промывные воды объединяют и четыреххлористый углерод удаляют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропилозого спирта. После охлаждения льдом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат. Получают 5,4 г очищенного 1-метил-5-фенил-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она

55 бз б5 в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 132,5—

134 C.

Пример 5. Солянокислый 1-циклопропилметил-2-аминометил-3-фенил-5-хлорнндол обрабатывают в среде уксусной кислоты хромовым ангидридом, получая при этом желтые кристаллы сырца 1-циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н вЂ” 1,4 — бензодиазепин-2-она, т. пл. 139,5 †1,5"С. 1,00 г полученного соединения растворяют в 12 мл соляной кислоты концентрации 12 вес. % при комнатной температуре и к этому раствору при температуре ниже 20 С прикапывают

14 мл 7%-ного водного раствора гндроокиси натрия для осаждения красновато-оранжевых кристаллов. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин в смесь вносят

0,05 г активированного угля и фильтруют. 3атем к фильтрату при перемешиванпи и охлаждении льдом добавляют по каплям водный раствор аммиака и образовавшийся осадок экстрагируют четыреххлористым углеродом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и оорабатывают

0,05 r активированного угля. Растворитель удаляют в вакууме и твердьш кристаллический остаток обрабатывают 1,5 мл изопропилового спирта. После охлаждення льдом выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллпзовывают нз 2 мл изопропплового спирта. Получают 083 г очищенного

1-циклопропилметил-5-фенпл-7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-она в виде бесцветных призм, т. пл. 144,5 — 145 C.

Предмет изобретения

1. Способ очистки производных 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы

С,Н; ! сн, С =1

Х вЂ” С !!

0 где R — метил, этил, изопропил, пропил, циклопропилметил, путем растворения исходного продукта — сырца в разбавленной соляной кислоте, добавления к полученному раствору основания, отделения выпавшего осадка примесей фильтрованием и выделения чистого целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения способа и повышения чистоты целевого продукта, основание добавляют при охлаждении двумя частями — одну после растворения сырца в разбавленной соляной кислоте, другую после отделения примесей фильтрованием.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве основания применяют аммиак, гпдроокись натрия или калия.

3. Спосоо по пп. 1 и 2. отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 20 С.