Способ получения производных скополамина

 

Ч

Ф»

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 46925 0

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13.04.73 (21) 1902748/23-4 (51) М. Кл. С 074 43/06 (32) Приоритет 18.04.72 (31) 17920/72 (33) Великобритания

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень № 16

Государствеиныв комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сильвано Касадио и Артуро Донетти (Италия) Иностранная фирма

«Институто де Ангели С.п.А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СКОПОЛАМИНА

1Н2 — 1Н Сн о Н вЂ” с00 — ьН сН вЂ” л — (CH ) — R 0 3r

3 2 и

Сняон СН2 — П| CH

Изобретение относится к способу получения новых производных алкалоида скополамина, представляющих собой соли четвертичных аммониевых оснований, обладающих ценными свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции образования солей четвертичных аммониевых оснований путем взаимодействия третичного амина с галоидным алкилом. в которой R представляет собой циклоалкильную rpymny, содержащую до шести атомов углерода, алкил-циклоалкильную группу, содержащую до шести атомов углерода, или эпоксиэтильную группу и и означает целое число, равное 1 или 2, заключающийся в том, что скополамин подвергают реакции с бромидом формулы II

R — (СН ) „— Вг, в которой R и и имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют известными приемами.

Реакцию проводят преимущественно в поПрименив известную реакцию к алкалоиду скополамину, авторы получили новые его производные, представляющие собой соли различных четвертичных аммониевых оснований, 5 содержащих у атома азота циклоалкильные, алкил-циклоалкильные или эпоксиэтильную группы и обладающие высокой физиологической активностью.

Предложен способ получения производных

10 скополамина общей формулы I лярном инертном растворителе или, .если необходимо, в избытке бромида формулы II npu температуре реакционной среды, колеблющейся от комнатной до температуры кипения pai5 створителя, предпочтительно между 40 и

100 С. Время реакции может изменяться в зависимости от растворителя и температуры реакции. Так, когда в качестве растворителя ис.пользуют ацетонитрил, температуру поддер20 живают на уровне температуры кипения реакционной смеси.

В соответствии с предпочтительным вариантом способа 1 моль скополамина в виде свободного основания растворяют в ацетонитри469250

15

2о

4 )

65 ле и подвсргаюг !;,2 форм лы I I (от 1,1 до 2 моль) от 10 до 100 час, 11олучснную таким образом четвертичную соль затем выделяют путем охлаждения реакционной смеси и фильтрования, кристаллическое твердое вещество отделяют или, если четвертичная соль так растворпма, что не кристаллизуется из реакционной среды, то испаряют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток затем растворяют в воде, раствор пропускают через угольно-древесный фильтр, промывают этиловым эфиром и раствор упаривают досуха, предпочтительно лиофилизуют, и получают четвертичную соль.

Реакция получения целевых соединений может сопровождаться побочной реакцией, а именно дегидрогалоидироваиисм, что приводит в результате к образованшо бромистоводородного скополампна, присугствис которого вызывает затруднение прн отделении чистой четвертичной соли.

В T 3 1(H x ел а я х 1! I c r ы и 11 p o; I, у 1 м о >к е т быть легко отделен путем обработки смеси окисью этилена, которая реагирует с бромистоводородным скополамипом, давая свободное основание скополамин и этпленбромгидрин, причем оба эти соединения легко отделяются от четвертичной соли.

Отделение побочного продукта осуществляют после полного завершения реакции, полученную смесь охла>кдают при комнатной температуре, обрабатывают избытком окиси этилена и оставляют стоять на 50 — -250 час прп температуре 0 — 10 С. Растворитель и избыток окиси этилена после этого удаляют при пониженных давлении и температуре, а полученный остаток растворяют в воде, тщательно промывают эфиром для отделения образовавшегося скополаминового основания и этиленбромгидрина и, наконец, упаривают досуха (предпочтительно лиофилизуют) .

Соединения формулы 1 имеют вид бесцветного кристаллического вещества, если их получают путем кристаллизации, н белого аморфного твердого вещества, если их получают путем лиофилизации. Эти соединения растворимы в воде, метиловом н этиловом спиртах, ацетонитриле, дпметплформамиде и практически нерастворимы в ацетоне, эфире, диоксане и углеводородах.

Пример 1. 19,67 г (0,065 моль) скополаминового основания и 17,6 г (0,13 моль) циклопропил-метил-бромида растворяют в ацетонптриле и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 27 час. После охлаждения реакционной смеси кристаллизуется ско. поламин-N-(циклопропил-метил) -бромид и, после фильтрования, его перекристаллизовывают из ацетонитрила (точка плавления 174 С, (а) = — 18,3 (с 3% в Н О).

Найдено, %: С 57,46; Н 6,45; Х 3,2; Вг 18,28.

С,HqqBrN04

Вычислено, %: С 57,54: Н 6,44; N 3,19;

Br 18,23.

Пример 2. 11,65 г (0,028 моль) скополаминового основания и 10,9 г (0,078 моль) циклопропил-этил-бромида растворяют в 10 мл ацетонитрила и раствор нагревают с ооратным холодильником в течение 99 час. После охлаждения добавляют 4,82 г (0,11 моль) окиси этилена, и после этого реагирующую смесь помещают в холодильник на 67 час. После упаривания при пониженном давлении полученный остаток растворяют в 150 мл воды и раствор тщательно промывают эфиром. Водный раствор лиофилизуют и получают скополамин-N- (циклопропил-этил) -бромид (точка плавления 72 — 75=C, (а)д = — 1,9 (с 3% в Н О).

Найдено, / . С 57,73; Н 6,73; iN 3,05;

Вг 17,32.

C HooBrNO4.

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,68; N 3,09;

Вг 1766.

Следующие чствертичные соли получены аналогичным способом.

Скополамин-N-(2 - метил - циклопропил-мстил) -бромид, продол>ките IbHocTb реакции с окисью этилена 236 час, точка плавления

76 — 78 С; (к) = — 12,8 (с 3% Н О), Найдено, %: С 57,70; Н 6,64; N 3,08;

Br 17,76.

СлНзаВгКО4.

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,68; N 3,09;

Вг 17,66.

Скополамин-Х- (циклобутил-метил) - бромид, время реакции с окисью этилена 225 час, точка плавления 76 — 78 С; (я)> „= — 29,7 (с 3% в Н>О).

Найдено, %: С 57,85; Н 6,81; N 3,02;

Вг 17 41, СлHÇQBriN 04.

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,68; N 3,09;

Вг 17,66.

Пример 3. 6,25 г (0,02 моль) скополаминового основания и 3,39 г (0,024 моль) эппбромгидрина растворяют в 55 мл ацетопитрила, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 час.

После упаривания ацетонитрила при пониженном давлении остаток растворяют в воде.

Раствор промывают несколько раз эфиром и обрабатывают древесным углем. Водный раствор лиофилизуют и получают скополамин-N(2,3-эпокси-пропил) -бромид, точка плавления

73 — 75 С; ((х) = — 7,4 (с 3% в Н О).

Найдено, %: С 54,32; Н 6,03; N 3,13;

Вг 17,85.

C oH oB r NOo.

Вычислено, %: С 54,55; Н 5,95; N 3,18;

Br 18,15, 469250

Предмет изобретения

1. Слособ получения производных скопола мина, имеющих общую формулу

R — (СН ) „— Вг, Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Спиридонова Техред Л. Казачкова Корректор А. Дзесова

Заказ 2933у16 Изд. М 1410 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которой R представляет собой циклоалкильпую группу, содержащую до шести атомов углерода, алкил-циклоалкильную группу, содержащую до шссти атомов углерода, или эпокспэтильную группу и и означает целое число, равное 1 или 2, отличающийся тем, что скополамин подвергают реакции с бромидом формулы в которой R и и имеют указанные выше зна5 чения, и целевой продукт выделяют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном полярном растворителе, например, ацетонитриле.